Obosnovanie primeneniya zashchishchennykh penitsillinov dlya lecheniya ostrogo i obostreniya khronicheskogo sinusita v LOR-praktike

Full Text

Острые и обострения хронических гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух занимают лидирующее положение в мире по распространенности среди заболеваний ЛОР-органов. Среди больных, находящихся на лечении в оториноларингологических стационарах, от 15 до 36% составляют пациенты, страдающие гнойно-воспалительными заболеваниями околоносовых пазух [1]. Эпидемиологические исследования как отечественных, так и зарубежных ученых свидетельствуют о повышении роста числа заболеваний верхних дыхательных путей, в частности полости носа и околоносовых пазух. Среди всех больных, обращающихся за врачебной помощью в амбулаторные учреждения, воспалительные заболевания околоносовых пазух отмечаются у 10–15%, а среди пациентов ЛОР-стационаров синуситами страдают 25–30% больных. По данным Национального центра по статистике болезней США, синуситы в этой стране стали самыми распространенными хроническими заболеваниями, опережая по частоте выявляемости артриты и артериальную гипертензию [2]. Одним из важных условий, приводящим к синуситам, является нарушение нормального функционирования естественных соустий с околоносовыми, а также различные анатомо-физиологические дисфункции внутриносовых структур, к которым в первую очередь относятся искривление носовой перегородки, вазомоторный и гипертрофический риниты. Синуситы развиваются, как правило, при нарушении нормального оттока секрета пазухи, снижении ее аэрации вследствие сужения или полного блока выводного соустья пазухи. В ходе многочисленных исследований установлено, что состояние соустий пазух – ключевой момент в возникновении и развитии синуситов. При закрытии соустья снижается содержание кислорода и повышается содержание углекислоты в околоносовых пазухах, что является одной из причин прекращения транспортной функции мерцательного эпителия внутри пазухи, дальнейшей инвазии микроорганизма, снижения барьерной функции слизистой оболочки пазухи, развития инфекции. Нарушение иммунного статуса, к которому приводят длительные хронические заболевания, аллергические состояния и др., также является предрасполагающим фактором в развитии синуситов [2]. Однако основной причиной возникновения и развития как острых, так и хронических синуситов являются инфекционные агенты. При этом анатомо-физиологические предпосылки также обусловливают неуклонный рост больных с острой гнойной патологией ЛОР-органов. Важным фактором является и то, что нестерильные отделы дыхательных путей относительно хорошо адаптированы к микроорганизмам, тогда как попадание вирулентных бактерий в стерильные полости, к которым традиционно относят околоносовые пазухи, нарушает их физиологические функции и приводит к развитию активного гнойно-воспалительного процесса. Оценке роли микробного фактора в развитии гнойно-септических инфекций всегда уделяется большое внимание, так как от вида микроорганизма, вызывающего инфекционный процесс, как известно, зависит специфика течения последнего и особенность морфологических изменений в органах. В свою очередь немаловажное значение для развития воспалительного процесса в пазухах имеют также и предрасполагающие факторы. Среди них на первом месте стоит неправильное назначения медикаментозных средств. Нерациональное назначение антибиотиков приводит к формированию лекарственной устойчивости микроорганизмов, селекции особо вирулентных штаммов, борьба с которыми особенно сложна в условиях стационара. При этом происходит не только снижение эффективности лечения, но и изменение нормальной микрофлоры организма, ее естественной антагонистической активности, что облегчает проникновение патогенного возбудителя в организм больного. К сожалению, традиционные схемы терапии, десятилетиями применяющиеся врачами в оториноларингологической практике, часто не отвечают современным требованиям клинической микробиологии, не учитывают данных о природной чувствительности микроорганизмов к антибиотикам, приводят к инициации процессов вторичной резистентности к антибактериальным препаратам [3] Все это в свою очередь приводит к формированию и персистенции полирезистентных штаммов микроорганизмов, получивших селективные преимущества перед другими штаммами бактерий. Следствием этой персистенции является формирование затяжных острых и хронических форм инфекций ЛОР-органов, лечение которых крайне затруднено. Актуальной задачей оториноларингологии является выбор оптимальных лекарственных средств для лечения этих заболеваний. Часто неправильно подобранная, неэффективная терапия острой гнойно-воспалительной патологии ЛОР-органов ведет к увеличению сроков лечения, хронизации процесса и тяжелым осложнениям [3–5]. Выявление этиологического фактора, вызывающего то или иное инфекционное заболевание, имеет решающее значение в их лечении. Возбудителями острой воспалительной патологии ЛОР-органов чаще всего являются бактерии, поэтому антибактериальные препараты относятся к основным средствам терапии этих заболеваний [4, 6]. Проблема выбора оптимального антибиотика при лечении больных с острой гнойно-воспалительной патологией ЛОР-органов представляет определенные трудности из-за динамичной смены спектра возбудителей на фоне их резистентности к ранее применяемым препаратам, что затрудняет выработку рекомендаций по назначению лекарственного средства. В каждом конкретном случае необходимо учитывать сведения о больном и характеристику назначаемого препарата: спектр действия, биодоступность, оптимальную терапевтическую дозу и кратность введения [5, 6]. Особое значение имеет выбор антибиотика на догоспитальном этапе при первичном обращении пациента к врачу-оториноларингологу. Проведение антибиотикотерапии в амбулаторных условиях является чрезвычайно ответственной задачей, поскольку нерациональный выбор «стартового» антибиотика затягивает течение инфекционного процесса, может способствовать развитию суперинфекции, осложнений, потребности в дополнительном курсе лечения и госпитализации. Именно поэтому амбулаторная антибиотикотерапия требует своевременности назначения антибактериального препарата, эмпирического выбора антибиотика с учетом предполагаемой микрофлоры, определения оптимально эффективного пути введения антибиотика в организм, а также своевременной оценки клинической эффективности назначенного антибактериального препарата через 48 ч с решением вопроса о продолжении лечения выбранным препаратом при его эффективности или замены на альтернативный антибиотик при отсутствии эффекта. Результаты многочисленных клинических испытаний, выполненных за рубежом и в нашей стране, доказали высокую эффективность лечения нетяжелых и среднетяжелых гнойно-воспалительных ЛОР-заболеваний пероральными формами современных антибиотиков. Именно с появлением таких антибактериальных препаратов, по фармакокинетическим параметрам не уступающим инъекционным формам, с биодоступностью, достигающей 80–95%, стала возможной замена травмирующего парентерального пути введения препарата на щадящие формы лечения. Использование пероральных антибиотиков снимает актуальность вопросов постинъекционных инфильтратов и абсцессов, опасности заражения гепатитом, СПИДом и другими инфекциями, позволяет получить серьезный экономический эффект в лечении. В оториноларингологической практике основными препаратами для коррекции острых гнойно-воспалительных заболеваний в амбулаторных условиях являются таблетированные β-лактамные антибиотики (β-лактамы). К таким препаратам относятся природные и полусинтетические пенициллины и цефалоспорины. Мишенью β-лактамам служат так называемые пенициллинсвязывающие белки (ПСБ) – транспептидазы прокариотических клеток, обусловливающие процесс поперечного сшивания гетерополимерных цепей пептидогликана, важнейшего структурного компонента клеточной стенки прокариот. Вследствие инактивации транспептидаз становится невозможной сборка полноценной клеточной стенки, и клетка лизируется под избыточным осмотическим давлением цитоплазмы [8, 9]. Чувствительностью к β-лактамам обладает подавляющее большинство бактериальных видов. Исключения могут составлять L-формы микроорганизмов и облигатные внутриклеточные паразиты. В то же время нельзя не отметить, что приобретенная резистентность к β-лактамам распространяется на значительную долю штаммов микроорганизмов того или иного вида, оставляя клиницисту существенно ограниченную свободу терапевтического маневра. Приобретенная резистентность к β-лактамам обеспечивается двумя механизмами – модификацией структуры мишени и инактивацией антибактериального препарата. В рамках первого механизма в состав клеточной стенки бактерии интегрируются атипичные дополнительные ПСБ с низкой аффинностью к β-лактамам, не утратившие при этом транспептидазной активности. Второй механизм приобретенной резистентности предполагает наличие β-лактамаз различного типа ферментов, обеспечивающих гидролиз β-лактамного кольца с последующей потерей им функциональной активности [8]. Родовой характеристикой интересующих нас S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, Streptococcus spp. – типичных грампозитивных бактерий, обладающих выраженным слоем пептидогликана, – является чувствительность к β-лактамам. Фактически же, лишь S. pyogenes (БГСА) не демонстрирует способности к приобретению резистентности к пенициллинам и цефалоспоринам, тогда как S. aureus и S. pneumoniae отличаются этим свойством в заметной степени. В настоящее время приобретенной резистентностью к природным пенициллинам обладает (в зависимости от региона) до 90% штаммов S. aureus, причем у части из них (PRSA) резистентность обусловлена детерминированной плазмидными генами способностью к продукции β-лактамаз, а у метициллинорезистентных стафилококков (MRSA) – наличием атипичного ПСБ. Активность β-лактамаз различного типа эффективно подавляется их ингибиторами – клавулановой кислотой, сульбактамом, тазобактамом, с успехом использующимися при конструировании так называемых ингибиторзащищенных β-лактамных антибактериальных препаратов [9]. Наиболее распространенными препаратами для лечения острой гнойно-воспалительной оториноларингологической патологии являются аминопенициллины, которые были искусственно созданы путем модификации молекулы природных пенициллинов. Аминопенициллины занимают одно из первых мест среди всех антибактериальных препаратов по частоте применения как в оториноларингологической практике, так и в других областях медицины; активны в отношении стрептококков, пневмококков, грамотрицательных кокков (гонококк, менингококк), а также некоторых анаэробов; малоактивны в отношении энтерококков. Большинство штаммов стафилококков (85–95%) в настоящее время вырабатывают β-лактамазы и устойчивы к действию природных пенициллинов. Аминопенициллины характеризуются широким спектром противомикробного действия. Аминопенициллины также высокоактивны в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, главным образом кишечной группы: кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл, а также гемофильной палочки. Важным недостатком классических аминопенициллинов является отсутствие активности в отношении штаммов, продуцирующих β-лактамазы. Выраженной способностью к продукции β-лактамаз, в частности, обладают грам-отрицательные H. influenzae, M. catarrhalis, P. aeruginosa, причем последняя зачастую ассоциируется с заболеваниями уха, горла, носа нозокомиального происхождения. Отдельным аспектом проблемы приобретенной резистентности к β-лактамным препаратам является способность штаммов семейства Enterobacteriaceae (E. coli, К. pneumoniae и др.) госпитального происхождения к продукции β-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL) [2, 8]. Неуклонный рост приобретенной резистентности S. pneumoniae к β-лактамам представляет собой серьезную проблему для многих стран мира, в том числе и России, но при этом отмечается абсолютная чувствительность S. pneumoniae к ингибиторзащищенным аминопенициллинам и цефалоспоринам. Спектр и сила противомикробного действия ампициллина и амоксициллина примерно одинаковы. Однако в клинической практике амоксициллин имеет существенные преимущества перед ампициллином: более высокие концентрации в крови, моче, мокроте. Пища не влияет на всасывание амоксициллина, который лучше переносится и реже вызывает диарею. Комбинация ампициллина с оксациллином (Ампиокс, Оксамп) в настоящее время не должна применяться в клинической практике, так как является нерациональной. При этом амоксициллин является наиболее активным препаратом против пневмококков и в 4 раза превосходит по этому параметру ампициллин. Вследствие этого данные о резистентности к пенициллину и ампициллину нельзя распространять на амоксициллин. Дополнительным его преимуществом является высокая усвояемость организмом и в 2 раза более высокая, чем у ампициллина, концентрация в крови, а также значительно меньшая частота нежелательных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Преодолеть β-лактамазную активность бактерий перечисленных видов способны ингибиторзащищенные β-лактамы. В связи с широким распространением резистентных к антибактериальным препаратам микробов, вызванных продукцией ими β-лактамаз, были созданы вещества, получившие название «ингибиторы β-лактамаз». Они так же, как другие β-лактамные антибиотики, содержат в своей структуре β-лактамное кольцо, но обладают слабыми антибактериальными свойствами. Однако они имеют свойство необратимо инактивировать широкий спектр β-лактамаз, продуцируемых различными микроорганизмами (стафилококками, энтерококками, кишечной палочкой, протеем, клебсиеллой, гемофильной палочкой и др.), – это клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. В связи с этим данные вещества применяются в комбинации с пенициллинами широкого спектра действия, которые связывают эти ферменты и защищают содержащиеся в составе этих препаратов пенициллины от действия β-лактамаз. В результате резистентные к ампициллину и амоксициллину штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации этих препаратов с ингибиторами β-лактамаз. Эти комбинированные препараты применяются для лечения инфекций ЛОР-органов, включая осложненные и внутрибольничные, особенно при высоком риске наличия возбудителей, продуцирующих β-лактамазы, а также при выраженной иммуносупрессии организма. Клавулановая кислота обеспечивает стойкий инактивированный комплекс с этими ферментами и устойчивость амоксициллина к воздействию β-лактамаз, продуцируемых микроорганизмами. При этом клавулановая кислота, подобная по структуре β-лактамным антибиотикам, обладает слабой собственной антибактериальной активностью. Основные фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты сходны. Амоксициллин и клавулановая кислота в комбинации не влияют друг на друга. После приема препарата внутрь оба компонента хорошо всасываются из ЖКТ, прием пищи не влияет на степень всасывания. Биодоступность амоксициллина и клавулановой кислоты составляет 90 и 70% соответственно. Cmax в плазме крови достигается через 1 ч после приема препарата и составляет (в зависимости от дозы) для амоксициллина 3–12 мкг/мл, для клавулановой кислоты около 2 мкг/мл. Оба компонента характеризуются хорошим объемом распределения в жидкостях и тканях организма, в том числе в секрете околоносовых пазух, а также небных миндалинах, среднем ухе, плевральной жидкости, слюне, бронхиальном секрете, сурфактантном слое легочной ткани, что делает особенно привлекательным прием указанного препарата при сочетанной патологии как ЛОР-органов, так и сочетанной патологии верхних и нижних дыхательных путей. В настоящее время благодаря новым инновационным технологиям в фармакологической индустрии удалось получить принципиально новые формы пероральных лекарственных препаратов, названных диспергируемыми формами. Указанные формы созданы в настоящее время и для аминопенициллинов. А между тем проблема использования традиционных таблетированных форм достаточно актуальна. Первое место в списке причин, вызывающих «нелюбовь» к таблеткам, занимает физическая неспособность проглотить таблетку, которая может быть вызвана механической обструкцией проксимальных отделов пищеварительного тракта или нарушением функционирования нервно-мышечного аппарата, принимающего участие в акте глотания. Физическая неспособность может быть вызвана неврологическими нарушениями (последствия перенесенного инсульта, прогрессирующее неврологическое заболевание), онкологическими заболеваниями, заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной системы и др. Не следует забывать также о психической неспособности сознательно принять лекарственный препарат, обусловленной умственной отсталостью пациента, деменцией, которые также ограничивают область применения таблеток. В таких ситуациях необходим постоянный контроль приема препарата или поиск альтернативных лекарственных форм. В других случаях имеет место персональное негативное отношение к таблетированным формам лекарственных препаратов, которое часто наблюдается у детей и пожилых людей, боязнь проглатывать слишком большие или слишком маленькие таблетки, неудовлетворенность их формой, цветом, оболочкой и т.д. Встречаются также различные невротические состояния, вызванные боязнью проглатывания таблеток. В тяжело запущенных ситуациях пациентов не пугает тяжесть основного заболевания, которое необходимо лечить таблетированными лекарственными формами. Их основное внимание сосредоточено на неприятных ощущениях, испытываемых при проглатывании таблетки. К определенным достоинствам следует отнести наличие амоксициллина в диспергируемой лекарственной форме, обладающей благоприятными фармакокинетическими свойствами (высокой биодоступностью, равномерным нарастанием концентраций действующего вещества в крови), минимальным воздействием на микрофлору кишечника и, следовательно, более редкими диспептическими расстройствами. Наряду с этим для обеспечения потребностей организма взрослому человеку необходимо 1,5–2 л жидкости в сутки. Потребность в жидкости возрастает при интоксикации, повышении температуры организма. Для профилактики нарушения кислотно-основного равновесия организма необходима коррекция питьевого режима, включающая обильное питье. Назначение растворимых антибиотиков помогает увеличить потребление жидкости и таким образом предотвратить развитие ацидоза. Диспергированная форма препарата Амоксиклав® Квиктаб создана с учетом эквивалентной дозы действующего вещества и не требует коррекции. Для получения суспензии достаточно растворить таблетку в 1/2 стакана воды (не меньше 100 мл), тщательно перемешать перед приемом. Препарат принимают внутрь. При этом диспергируемые таблетки необходимо растворить в половине стакана воды (не менее 30 мл) и, тщательно перемешав, выпить. Можно подержать таблетки во рту до полного растворения, после чего проглотить. Важным моментом является факт необходимости приема препарата строго в начале приема пищи с целью снижения риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ. Следует особо подчеркнуть наличие наиболее оптимальных дозировок препарата в диспергируемой форме для лечения острого и обострения хронического синусита, содержащих 875 мг амоксициллина ±125 мг клавулановой кислоты и 500 мг амоксициллина ±125 мг клавулановой кислоты. Таким образом, применение препарата Амоксиклав® Квиктаб в терапии острого и обострения хронического гнойного синусита полностью отвечает спектру возбудителей данных нозологических форм, а инновационная диспергируемая форма препарата характеризуется максимально благоприятными фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами, что обеспечивает максимальную комплаентность пациента к проводимой терапии.

About the authors

A. V Gurov

A. V Muzhichkova

References

Supplementary files