Клиническое применение Сермиона (ницерголина)

Аннотация

Сермион (ницерголин), производное вещество алкалоида спорыньи, проявляет α1-адреноблокирующее действие. Кроме эрголинового ядра, содержит бромзамещенный остаток никотиновой кислоты, чем обеспечено периферическое вазодилатирующее действие ницерголина. Сермион обладает широким спектром действия: 1) в качестве антагониста α-адренорецептора он индуцирует расширение кровеносных сосудов и ускоряет артериальный кровоток; 2) улучшает функции холинергических и катехоламиновых нейротрансмиттеров; 3) ингибирует агрегацию тромбоцитов; 4) повышает метаболическую активность, что в свою очередь увеличивает утилизацию кислорода и глюкозы; 5) улучшает трофику нервной ткани, проявляет антиоксидантные свойства [1]. Благодаря воздействию на основные патофизиологические механизмы Сермион обладает высоким терапевтическим потенциалом в лечении цереброваскулярной патологии. В данной статье приводится обзор результатов клинических исследований эффективности и безопасности применения Сермиона (30 мг 2 раза в день) при лечении острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, сосудистой деменции, периферических сосудистых и метаболических нарушений.

Полный текст

Сермион (ницерголин), производное вещество алкалоида спорыньи, проявляет α1-адреноблокирующее действие. Кроме эрголинового ядра, содержит бромзамещенный остаток никотиновой кислоты, чем обеспечено периферическое вазодилатирующее действие ницерголина. Сермион обладает широким спектром действия: 1) в качестве антагониста α-адренорецептора он индуцирует расширение кровеносных сосудов и ускоряет артериальный кровоток; 2) улучшает функции холинергических и катехоламиновых нейротрансмиттеров; 3) ингибирует агрегацию тромбоцитов; 4) повышает метаболическую активность, что в свою очередь увеличивает утилизацию кислорода и глюкозы; 5) улучшает трофику нервной ткани, проявляет антиоксидантные свойства [1]. Благодаря воздействию на основные патофизиологические механизмы Сермион обладает высоким терапевтическим потенциалом в лечении цереброваскулярной патологии. В данной статье приводится обзор результатов клинических исследований эффективности и безопасности применения Сермиона (30 мг 2 раза в день) при лечении острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, сосудистой деменции, периферических сосудистых и метаболических нарушений. В серии клинических исследований была установлена высокая терапевтическая эффективность Сермиона при лечении нарушений мозгового кровообращения, на фоне терапии Сермионом у 89% пациентов произошло восстановление неврологических функций, улучшение познавательной деятельности, поведения и функциональной активности. После 2 мес терапии Сермионом у большинства пациентов достигнутые улучшения сохранялись в течение 12 мес. Эффективность терапии Сермионом была подтверждена нейрофизиологическими изменениями головного мозга, свидетельствующими об улучшении активного внимания и обработки информации (после курса терапии длительностью 4–8 нед). Нежелательные явления (НЯ), возникающие на фоне приема Сермиона, являются типичными для всего класса производных спорыньи. Сермион хорошо переносится. НЯ носят преходящий характер, легко или умеренно выражены, проходят самостоятельно без дополнительного лечения и не требуют отмены Сермиона. Высокая эффективность Сермиона в сочетании с благоприятным профилем безопасности и переносимости при тех дозах, которые обычно назначаются (60 мг/день), обусловливает целесообразность применения Сермиона для лечения пациентов с нарушениями мозгового кровообращения, сосудистой деменцией, что способствует восстановлению неврологических и когнитивных функций, повышению качества жизни пациентов и поддержанию их социальной независимости. Фармакокинетика Ницерголин обладает линейной фармакокинетикой после перорального приема у здоровых добровольцев [2]. Небольшое исследование, проведенное с участием здоровых добровольцев, продемонстрировало, что 4–5 мг Сермиона, меченного радиоактивными изотопами, быстро и практически полностью всасывается после перорального приема [3]. После перорального приема 30 мг дозы меченого препарата максимальная концентрация в плазме достигается через 3 ч, а период полураспада составляет 15 ч [4]. После приема внутрь Сермион быстро и практически полностью абсорбируется. Исследования подтверждают отсутствие накопления метаболитов Сермиона в крови. Сермион выводится в форме метаболитов, в основном с мочой (80% от общей дозы), и в небольшрм количестве (10–20%) – с калом. Прием пищи не оказывает существенного влияния на степень и скорость всасывания Сермиона. Исследования доз позволили определить, что наиболее эффективной дозой является 60 мг/день, принимаемые по 30 мг 2 раза в день [2]. Данная схема дозирования препарата применяется в клинических исследованиях Сермиона. Механизм действия Фармакотерапевтические эффекты Сермиона представлены на рис. 1. Уникальное сочетание нескольких фармакологических действий объясняет патогенетически обоснованное применение Сермиона у пациентов с нарушениями мозгового и периферического кровообращения. Клиническая эффективность Сермиона Применение при сосудистой деменции В Междунаpодной классификации болезней 10-го пеpесмотpа деменция – это снижение памяти и других когнитивных функций (по сравнению с исходными показателями), определяемых на фоне ясного сознания и сочетающихся с другими эмоциональными и поведенческими нарушениями, возникающими в результате органических поражений головного мозга и изменяющими социальную адаптацию больного, т.е. делающими его неспособным к профессиональной деятельности и/или ограничивающими возможности его самообслуживания и нарушающими его бытовую независимость. Деменция выявляется у 5–8% пожилых лиц, причем с увеличением возраста на каждые 10 лет распространенность деменции удваивается (Н.Н.Яхно, 1995; С.И.Гаврилова, 2003; G.Waldemar, B.Dubois, M.Emre, 2006). В связи с увеличением доли пожилых в обществе проблема деменции приобретает все более актуальное звучание, становясь одной из основных проблем текущего столетия – «болезнью века» или даже «эпидемией века», так как сопровождается резким усилением бремени для лиц, ухаживающих за пациентом, и общества в целом (G.Waldemar, B.Dubois, M.Emre, 2006). По оценкам широкомасштабного репрезентативного исследования всего в мире насчитывается 24,3 млн больных деменцией и ежегодно регистрируется 4,6 млн новых случаев заболевания. В дальнейшем прогнозируется неуклонный рост заболеваемости, число больных будет удваиваться и достигнет 42 млн к 2020 г. и 81,8 млн к 2040 г. (C.Ferri и соавт., 2005). В связи с увеличением доли пожилых людей проблема деменции приобретает все более актуальное звучание, становясь одной из основных проблем общества в целом. Известно, что частота деменции в популяции увеличивается с возрастом: от 2% в популяции до 65 лет и до 20% у лиц в возрасте 80 лет (И.В.Дамулин, 2002). Наиболее частыми причинами развития деменции являются болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция (D.Galasko, L.Thal, 1992; G.Roman, 1993; Hebert, Brayne, 1995; Rocca, 2001). По данным разных авторов и эпидемиологических исследований, выполненных в мире, частота сосудистой деменции составляет от 10 до 30% среди заболеваний, сопровождающихся развитием деменции. В России сосудистая деменция встречается чаще, чем болезнь Альцгеймера. В нашей стране частота сосудистой деменции среди лиц старше 60 лет достигает 5,4% (А.С.Тиганов, 1999; С.И.Гаврилова, 2002). Таким образом, сосудистая деменция занимает 2-е место среди всех видов деменций после болезни Альцгеймера и является основной причиной прогредиентности когнитивных нарушений у пожилых пациентов и ведущим фактором их социальной дезадаптации (А.С.Тиганов, 1999; D.Desmond, 2004). Под деменцией сосудистого генеза понимают снижение когнитивных функций в результате ишемического или геморрагического повреждения мозга вследствие первичной патологии церебральных сосудов или болезней сердечно-сосудистой системы (G.Roman, 2003). Основными причинами развития сосудистой деменции могут быть как острые, так и хронические формы нарушений мозгового кровообращения, что приводит к формированию разных клинических форм сосудистой деменции. Хроническая прогрессирующая форма цереброваскулярной патологии, характеризующаяся развитием многоочагового или диффузного ишемического поражения головного мозга и проявляющаяся комплексом неврологических и нейропсихологических нарушений, традиционно в отечественной литературе обозначается «дисциркуляторная энцефалопатия» (ДЭ). Распространенность хронической цереброваскулярной патологии составляет около 1/3 среди пожилых лиц, по данным разных авторов, когнитивные нарушения сосудистого генеза выявляются у 5–22% пожилых лиц. Доля трансформации сосудистых когнитивных нарушений в деменцию составляет 20–15% в год. Сосудистая деменция, возникающая в рамках ДЭ, и преддементные когнитивные нарушения встречаются чаще, чем амнестический вариант умеренного когнитивного расстройства, рассматриваемый как продромальная фаза болезни Альцгеймера. Особенности клинических проявлений ДЭ определяются мультифокальным характером поражения мозга и преимущественным поражением его глубинных отделов, приводящим к разобщению корковых и подкорковых структур. Это предопределяет доминирующую роль когнитивных нарушений в клинической картине ДЭ. Итогом прогрессирования нейропсихологических нарушений при ДЭ является развитие сосудистой деменции. Таким образом, сосудистая деменция – это не единое состояние, а несколько клинико-патоморфологических и клинико-патогенетических форм, общим для которых является взаимосвязь цереброваскулярных расстройств с когнитивными нарушениями (И.В.Дамулин, 2009). Точный механизм действия Сермиона при лечении деменции пока неизвестен, однако уникальное сочетание нескольких фармакологических свойств препарата объясняет патогенетически обоснованное применение Сермиона у пациентов с сосудистой деменцией. Одним из них является усиление церебрального кровотока – возможно благодаря активизации расширения кровеносных сосудов и последующее уменьшение сопротивления сосудов. Результаты рандомизированного клинического исследования с участием 60 пациентов с церебральным инфарктом, получавшим лечение Сермионом (10 мг 3 раза в день) в течение 3 мес, продемонстрировали улучшение когнитивных функций и увеличение скорости кровотока в средней и передней артериях головного мозга. Увеличение скорости мозгового кровотока в сосудах мозга также наблюдалось после внутривенного введения 2 мг Сермиона, при этом у пациентов не было отмечено эпизодов повышения артериального давления (АД) или парциального давления углекислого газа в артериальной крови [5]. Результаты другого исследования продемонстрировали повышение скорости мозгового кровотока в правой затылочной доле у пациентов с сосудистой деменцией, которые получали терапию Сермионом (5 мг 3 раза в день) [6]. Все клинические исследования Сермиона были тщательно спланированы, рандомизированы, проводились двойным слепым методом под контролем плацебо. Во время скрининга пациентов с деменцией применялись строгие критерии, исключающие из исследования пациентов с нейродегенеративной деменцией и псевдодеменцией. Основным методом исследования был клинико-нейропсихологический метод, на основании которого проводилась объективизация когнитивных нарушений у пациентов с сосудистой деменцией. Для объективизации когнитивных нарушений у пациентов с сосудистой деменцией проводилось детальное нейропсихологическое обследование с использованием психометрических шкал. Для оценки степени тяжести деменции, а также степени выраженности нарушений разных когнитивных функций, а именно: памяти (непосредственно воспроизведение информации и воспроизведение после интерференции), речи (ее номинативной функции), ориентировки во времени и пространстве, счета и внимания, конструктивно-пространственной деятельности, усвоения устной и письменной инструкций, а также перцептивно-моторных навыков – использовали набор психометрических тестов в шкале оценки психического состояния Mini-Mental State Examination – MMSE – (Folstein и соавт., 1975). Для изучения эффективности влияния Сермиона на поведение пациентов использовалась гериатрическая шкала клинической оценки Sandoz Clinical Assessment Geriatric – SCAG [7]. Для выявления у пациентов с сосудистой деменцией сравнительно легких когнитивных нарушений использовали модифицированную шкалу оценки болезни Альцгеймера, ее когнитивную часть – Alzheimer\'s Disease Assessment Scale-cognitive subscale, ADAS-cog+ (W.Rosen, R.Mohs, K.Davis, 1984). Данная шкала представляет собой психометрическую шкалу для оценки памяти, внимания, способности рассуждать, речи, ориентировки и праксиса. Шкала ADAS-cog+ состоит из 11 основных пунктов и для пациентов с сосудистой деменцией дополнена тремя короткими субтестами, которые расширяют набор определяемых когнитивных показателей и лучше выявляют изменения у пациентов со сравнительно легкими расстройствами. Эти субтесты оценивают зрительное внимание (вычеркивание цифр), исполнительные функции (прохождение лабиринта) и отсроченное воспроизведение слов (Mohs и соавт., 1997). При выполнении шкала ADAS не хронометрируется, оцениваются только неправильные ответы. Оценка функций по данной шкале производится в баллах. Чем выше оценка, тем выраженнее нарушения. Для изучения эффективности влияния Сермиона на общее улучшение состояния пациента применялась шкала Общего клинического впечатления (CGI). Результаты метаанализа Метаанализ 11 двойных, слепых, контролированных по плацебо рандомизированных клинических исследований, проведенный Cochrane Collaboration в 2001 г., оценил эффективность влияния терапии Сермионом у пациентов с деменцией легкой и умеренной степеньи тяжести. Длительность терапии Сермионом в исследованиях была от 1 мес до 2 лет [8]. Результаты исследований демонстрируют положительное влияние препарата Сермион на когнитивные функции и поведение, что подтверждалось улучшением показателей по шкале CGI (см. таблицу). Терапевтическая эффективность Сермиона была отмечена в течение первых 2 мес терапии и сохранялась при последующем наблюдении пациентов через 6 и 12 мес в соответствии с изменениями по шкале SCAG (см. таблицу). Эффективность влияния препарата Сермион на когнитивные функции у пациентов с сосудистой деменцией определялась с помощью шкалы MMSE. На фоне терапии Сермионом было отмечено улучшение когнитивных функций у пациентов с сосудистой деменцией и достигнутые улучшения сохранялись при последующем наблюдении пациентов через 6 и 12 мес (см. таблицу). Эффективность влияния терапии Сермионом на когнитивные функции была оценена и при помощи шкалы SCAG-cog (когнитивная часть шкалы SCAG). На фоне терапии Сермионом (60 мг/день) в течение 6 мес было отмечено улучшение когнитивных функций у пациентов с деменцией разной этиологии, в том числе и с нейродегенеративным компонентом в структуре деменции (рис. 2). Открытое крупномасштабное исследование с участием 10 488 пациентов с сосудистой болезнью подтвердило высокую терапевтическую эффективность Сермиона в режиме терапии 30 мг 3 раза в день в отношении влияния на когнитивные функции пациентов (память, внимание, межличностные отношения) [9]. В данном исследовании положительная динамика когнитивных симптомов на фоне терапии Сермионом была отмечена через 4 нед лечения. Долгосрочная эффективность терапии препаратом Сермион Долгосрочная эффективность препарата Сермион была оценена в двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании с участием пациентов с сосудистой деменцией легкой и умеренной степени тяжести [10]. Анализ эффективности терапии Сермионом у пациентов с сосудистой деменцией показал ее положительное влияние на когнитивные, функциональные и двигательные функции пациентов при деменции разной степени тяжести на раннем и отдаленном этапах терапии. На фоне терапии Сермионом было отмечено улучшение когнитивных функций и восстановление неврологических функций уже на раннем этапе терапии (через 4 нед), и достигнутые улучшения сохранялись на отдаленном этапе наблюдения. На момент окончания курса терапии Сермионом у 53% пациентов состояние было оценено как значительно улучшившееся, у 35% – стабильное (рис. 3). Применение при нарушении мозгового кровообращения Антиоксидантная эффективность применения препарата Сермион при острой и хронической ишемии мозга была изучена в рандомизированном исследовании с участием 16 здоровых добровольцев. В условиях экспериментального гипоксического гипоксидоза (достигнутого путем ингаляции газа, содержащего 9,8% О2 и 91,2% N2, с последующей индукцией низкого насыщения крови кислородом) оценивалась антиоксидантная эффективность Сермиона (10, 30 и 60 мг) [11]. Сермион может выступать в качестве превентивного препарата при тромбоэмболических расстройствах благодаря его действию на агрегацию тромбоцитов [11, 12]. Описаны ноотропные свойства Сермиона, которые были изучены в ходе двойного слепого рандомизированного клинического исследования эффективности препарата Сермион в дозе 60 мг/день у пациентов с острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения в течение 6 мес терапии [13]. Анализ эффективности терапии Сермионом у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения показал ее положительное влияние на восстановление когнитивных, функциональных и двигательных функций пациентов на раннем и отдаленном этапах терапии. [14]. Сермион может быть рекомендован в качестве препарата сопутствующей терапии в течение реабилитационного периода, для ускорения физического и психического восстановления пациентов с перенесенными острой недостаточностью мозгового кровообращения и двигательными нарушениями [15, 16]. Терапия препаратом Сермион может использоваться в качестве дополнительного лечения пациентов с цереброваскулярными заболеваниями [17, 18]. Применение при нарушениях периферического кровообращения Сосудорасширяющий эффект Сермиона в отношении периферических сосудов был изучен в открытом исследовании с участием пациентов с периферической артериопатией в виде артериальной окклюзионной болезни нижних конечностей, основным симптомом которой является перемежающаяся хромота [19]. В исследовании были изучены эффективность влияния Сермиона на периферическое кровообращение и интенсивность болевого синдрома. Всем пациентам был назначен Сермион в дозе 2 мг в виде внутривенной инъекции. На основании показателей регресса болевого синдрома у пациентов с периферической артериопатией можно судить о высокой эффективности лечения Сермионом, приводящего к существенным улучшениям способностей выполнения действий (ходьбы) и переносимости. Безопасность Оценка безопасности Сермиона в ходе клинических исследований включала мониторинг нежелательных явлений (НЯ), жизненно важных показателей, гематологии и биохимии крови. НЯ, возникающие на фоне приема Сермиона, являются типичными для всего класса производных спорыньи. Сермион хорошо переносится. НЯ носят преходящий характер, легко или умеренно выражены, проходят самостоятельно без дополнительного лечения и не требуют отмены Сермиона. Учитывая сосудорасширяющее действие Сермиона, на фоне терапии не было отмечено выраженных изменений показателей АД [12, 20–22] или же отклонения были незначительными. Выраженное снижение АД отмечалось редко и в основном после парентерального введения препарата. Лекарственные взаимодействия Сермиона и меры предосторожности Применение препарата Сермион может усиливать действие антигипертензивных препаратов, вазодилататоров, антагонистов β-адренорецепторов, антиагрегантов и антикоагулянтов, в то время как может наблюдаться снижение эффективности агонистов α- и β-адренорецепторов [23]. Следует проявлять осторожность при применении Сермиона пациентами с артериальной гипертензией, гиперурикемией, с подагрой в анамнезе и/или принимающими какие-либо препараты, действие которых затрагивает метаболизм или выведение мочевой кислоты. Для пациентов с нарушениями функции почек может потребоваться снижение дозы препарата. Противопоказаниями к применению Сермиона являются недавно перенесенный инфаркт миокарда, острые кровотечения, выраженная брадикардия, ортостатическая гипотензия и гиперчувствительность к алкалоидам спорыньи или какому-либо из вспомогательных веществ препарата [23]. Заключение Клиническая эффективность Сермиона в дозе 60 мг/день оценивалась у пациентов с сосудистой деменцией легкой и умеренной степени тяжести, острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения и нарушениями периферического кровообращения. Клинический потенциал Сермиона может быть связан с его многосторонним фармакологическим профилем в качестве модулятора обмена нейротрансмиттера (дофамина, норадреналина и ацетилхолина), антагониста α-адренорецептора, ингибитора агрегации тромбоцитов и стимулятора энергетического обмена, с помощью которого препарат воздействует на разных, но, возможно, взаимодействующих уровнях. Благодаря тому, что Сермион используется в клинической практике более 30 лет, имеющиеся клинические результаты его применения позволяют сделать выводы о доказанной долгосрочной эффективности и высокой безопасности препарата. Терапия Сермионом в дозе 60 мг в день позволяет достичь клинической эффективности в течение 4 нед и достигнутые улучшения на фоне терапии сохраняются в течение длительного времени через 6 и 12 мес последующего наблюдения пациентов. Анализ эффективности терапии Сермионом у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения и сосудистой деменцией показал ее положительное влияние на восстановление когнитивных, функциональных и двигательных функций пациентов на раннем и отдаленном этапах терапии. Кроме того, Сермион эффективен в лечении периферических артериопатий. Сермион хорошо переносится, НЯ, возникающие на фоне приема Сермиона, являются типичными для всего класса производных спорыньи и носят преходящий характер, легко или умеренно выражены, проходят самостоятельно без дополнительного лечения и не требуют отмены Сермиона. Высокая эффективность Сермиона в сочетании с благоприятным профилем безопасности и переносимости обусловливает целесообразность его применения для лечения пациентов с нарушениями мозгового кровообращения, сосудистой деменцией, что способствует восстановлению неврологических и когнитивных функций, повышению качества жизни пациентов и поддержанию их социальной независимости. По мнению ведущих экспертов, у пациентов с артериальной гипертензией, атеросклерозом магистральных артерий головы, при наличии сосудистых факторов риска и когнитивных нарушений проведение повторных курсов терапии Сермионом может препятствовать прогредиентности когнитивных нарушений и развитию деменции, а препарат Сермион может рассматриваться в качестве препарата первого выбора, замедляющего прогрессирование церебрального сосудистого процесса.