Vozmozhnost' primeneniya miokardial'nogo tsitoprotektora v kombinirovannoy terapii bol'nykh s khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost'yu i metabolicheskim sindromom

Full Text

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – одно из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы. Наиболее часто встречается ХСН ишемической этиологии: по данным исследований «Эпоха-ХСН» и «Эпоха-О-ХСН», в России 66% случаев ХСН имеют ишемическую природу. Трудоспособность из-за ХСН после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) в течение 6 лет теряют 22% мужчин и 46% женщин [1]. В последние годы установлено, что наличие метаболического синдрома (МС) может не только отягощать течение ХСН, но и быть предиктором развития сердечной недостаточности [24]. По данным популяционных исследований NHANES I и III, риск развития ХСН в 2,5–4 раза выше у лиц, страдающих МС, вне зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности [17, 23]. Сочетание ХСН с МС снижает качество жизни и драматически ухудшает прогноз выживаемости пациентов [14]. Отягощающее воздействие МС на развитие и прогноз ХСН обусловлено рядом взаимосвязанных механизмов, прежде всего группой факторов сердечно-сосудистого риска, входящих в синдром инсулинорезистентности (ИР): дислипидемией, артериальной гипертензией, ожирением и воспалением. Все эти факторы способствуют формированию ИР-кардиомиопатии [29], которая характеризуется склонностью к высокой сердечно-сосудистой летальности [19], аритмогенностью и связью с дисбалансом симпатической и парасимпатической нервной системы [26]. Столь агрессивное течение ИР-кардиомиопатиии может быть опосредовано накоплением в миокарде свободных жирных кислот (СЖК) и триглицеридов (ТГ), избыточно присутствующих при МС [15]. Это приводит к формированию эффекта липотоксичности, предопределяющего нарушения морфофункциональной структуры левого желудочка (нарастание фиброза, деградацию контрактильности миокарда, снижение аритмогенного порога кардиомиоцитов) [27]. Результат – прогрессирование ХСН, как правило, диастолического типа [18, 25], возможности специфического медикаментозного воздействия на которую в известной степени ограничены [33]. Повышенный уровень СЖК также приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде за счет активации процессов β-окисления, накопления недоокисленных продуктов (ацилкарнитина и ацил-СоА, свободных радикалов, арахидоната и простагландина Е2) и резкого подавления окисления глюкозы, блокирует транспорт и использование аденозинтрифосфата [32]. Таким образом, если повышенный уровень СЖК вызывает такие тяжелые и потенциально фатальные осложнения у пациентов с ХСН и МС, то применение препаратов, блокирующих патологическое действие СЖК, может воздействовать на основное патогенетическое звено ИР-кардиомиопатии. Парциальные ингибиторы β-окисления жирных кислот (мельдоний, ранолазин, триметазидин) давно привлекают внимание специалистов [20]. Они способны обеспечить замедление скорости β-окисления жирных кислот в митохондриях и ограничить транспорт жирных кислот через клеточные мембраны. Данные препараты улучшают процессы окислительного фосфорилирования, что обусловливает снижение продукции митохондриями свободных радикалов, нивелирует патогенные эффекты, свойственные ишемии и реперфузионному повреждению миокарда [22]. Это сопровождается эффективным повышением потребления кислорода кардиомиоцитами и улучшением переносимости физической нагрузки больными с ХСН [30]. Проведенные клинические исследования, посвященные оценке применения мельдония, ингибирующего β-окисление жирных кислот и активирующего окисление глюкозы в ишемизированном миокарде [11], способствующего снижению ИР и уровня триглицеридов крови [9], предполагают возможность патогенетического лечения пациентов с ХСН и МС. Однако данных о применении мельдония у пациентов с ХСН и МС с точки зрения воздействия как на углеводный и липидный обмен, так и на морфофункциональные параметры сердца, вариабельность сердечного ритма, качество жизни в доступной литературе мы не встретили. Целью данного исследования является оценка влияния мельдония (Кардионат) в составе комбинированной терапии на ИР, морфофункциональные параметры сердца, показатели вариабельности сердечного ритма и качество жизни пациентов с ХСН и МС. Материалы и методы Исследование носило рандомизированный проспективный сравнительный характер. Протокол исследования был одобрен региональным этическим комитетом. Обследованы 60 пациентов 45–65 лет с ХСН II–III функционального класса (ФК) по классификации ОССН (2002 г.) в раннем постинфарктном периоде (3–4-я неделя от развития ИМ). Все пациенты имели клинико-лабораторные проявления МС [8]. Исследование проводили в стационарных и амбулаторных условиях. Всем больным назначали базисную терапию ХСН (эналаприл, бисопролол, аспирин, симвастатин), при необходимости – диуретики и нитраты. Больные были рандомизированы на две группы: пациентам основной группы (30 человек) дополнительно к базисной терапии ХСН назначали мельдоний (Кардионат, ЗАО «Макиз-Фарма», Россия) в дозе 1,0 г/сут перорально, контрольной (30 человек) – только базисную терапию ХСН. Продолжительность исследования составила 12 нед. Группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания, характеру проводимой терапии. Средние дозировки препаратов базисной терапии в обеих группах достоверно не различались. Исходная характеристика групп больных представлена в табл. 1. Тяжесть и выраженность основных симптомов ХСН определяли с помощью шкалы оценки клинического состояния больного с ХСН – ШОКС в модификации В.Ю.Мареева (2000 г.). В динамике проводили тест 6-минутной ходьбы (ТШХ). Морфофункциональное состояние сердца изучали методом эхокардиографии на аппарате «SONOLINE G 50» (Германия) в стандартных эхокардиографических позициях. Оценивали следующие показатели: толщину межжелудочковой перегородки в диастолу, толщину задней стенки левого желудочка (ЛЖ) в диастолу, переднезадний размер левого предсердия, конечный диастолический и конечный систолический размеры ЛЖ, фракцию выброса ЛЖ. Рассчитывали массу миокарда ЛЖ по формуле Devereux [34], индекс массы миокарда (ИММ) ЛЖ – отношение массы миокарда ЛЖ к площади поверхности тела. Диастолическую функцию определяли по соотношению максимальной скорости раннего пика Е и систолы предсердия А, а также времени изоволюмического расслабления и времени замедления трансмитрального потока. Выраженность диастолической дисфункции по стадиям оценивали с учетом Национальных рекомендаций ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН [13]. Гипертрофию миокарда ЛЖ диагностировали при значениях ИММ ЛЖ более или равных 125 г/м2 для мужчин и 110 г/м2 для женщин [10]. Выделяли следующие виды ремоделирования ЛЖ: концентрическое ремоделирование (нормальный ИММ ЛЖ и относительная толщина стенки – ОТС более 0,45), концентрическую (увеличение ИММ ЛЖ и ОТС более 0,45) и эксцентрическую гипертрофию (увеличение ИММ ЛЖ при нормальной – менее 0,45 ОТС) [21]. Исследование вариабельности ритма сердца проводили на приборе «ВАРИКАРД-1.41» (Россия). Запись электрокардиограммы осуществляли в течение 5 мин утром в состоянии покоя в положении лежа и во время активной ортостатической пробы [4]. Учитывали следующие показатели вариабельности ритма сердца: SDNN (в мс) – стандартное отклонение величин интервалов R–R за весь рассматриваемый период; SI – индекс напряжения регуляторных систем, IC – индекс централизации регуляторных систем, HF, LF, VLF – соответственно, мощность спектра высокочастотного, низкочастотного и очень низкочастотного компонента вариабельности (в процентах от суммарной мощности колебаний) [5]. Качество жизни оценивали с помощью специфических опросников: Сиэтловского опросника качества жизни больных стенокардией [31] и Миннесотского опросника «Жизнь с сердечной недостаточностью» (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire – MLHFQ) [6]. Кроме того, в динамике оценивали ряд метаболических показателей. Состояние углеводного обмена изучали по уровню глюкозы крови натощак и после глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы. Показатели метаболизма липидов оценивали по уровню общего холестерина (ОХС) крови, ТГ, липопротеинов низкой и высокой плотности (ЛПНП, ЛПВП), индекса атерогенности. ИР определяли, рассчитав индекса НОМА (гомеостатическая модель оценки ИР) по следующей формуле: глюкоза натощак (ммоль/л) × инсулин натощак (мкЕД/мл)/22,5. Наличие ИР диагностировали при уровне индекса НОМА>2,77 [2, 16]. Результаты исследования обрабатывали методами параметрической и непараметрической статистики. Использовали пакет статистических программ Microsoft Excel 2003, реализованных на PC IBM Pentium III. За статистическую достоверность различий принимали p<0,05. Результаты и обсуждение По окончании 12-недельного курса терапии ИММ ЛЖ достоверно не изменился в обеих группах. Средние значения ИММ ЛЖ составили в 1-й и 2-й группе 139,2±23,3 и 138,6±28,0 г/м2 соответственно. В нашем исследовании среди больных с ХСН и сопутствующим МС обнаружены все четыре варианта геометрии ЛЖ. Тип ремоделирования не только оказывает влияние на параметры гемодинамики, но и имеет прогностическое значение для пациента [7]. Наиболее неблагоприятные типы ремоделирования – эксцентрическая и концентрическая гипертрофии ЛЖ (ЭГЛЖ и КГЛЖ) – встречались у 30 и 10% больных 1-й группы и у 26,7 и 10% больных 2-й группы (табл. 2). В конце 12-недельной комбинированной терапии с включением препарата Кардионат отмечено достоверное уменьшение доли больных с концентрическим ремоделированием и ЭРЛЖ. У пациентов, дополнительно к базисной терапии принимавших Кардионат, по окончании исследования более часто определялась нормальная геометрия ЛЖ. По данным проведенного эхокардиографического исследования, на момент включения в исследование и через 12 нед достоверных различий по полостным размерам сердца и систолической функции ЛЖ у больных обеих групп не отмечено. Обращает на себя внимание высокая распространенность диастолической дисфункции (ДД) среди пациентов с ХСН и МС, – важная проблема в кардиологии, поскольку ее оценка является существенной в выборе тактики лечения и отдаленном прогнозе у больных с ХСН. Доказано, что расстройства диастолы более тесно, чем расстройства систолы, ассоциируются с тяжестью клинического состояния пациентов, степенью снижения толерантности к нагрузкам, качеством жизни. Динамика диастолических параметров может служить критерием эффективности лечения и маркером прогноза больных с ХСН [12]. У всех больных, включенных в исследование, преобладала начальная стадия ДД в виде замедленного расслабления миокарда: в 1-й группе у 73,3% пациентов, во 2-й – у 70% (см. рисунок). На втором месте по частоте встречаемости была псевдонормальная стадия (в 20 и 23,3% случаев соответственно). Рестриктивный тип наполнения ЛЖ (ДД тип III) исходно в обеих группах был представлен в одинаковом количестве – в 6,7% случаев. В группе больных, дополнительно принимавших препарат Кардионат, отмечено увеличение доли I стадии ДД за счет уменьшения количества больных со II и III стадией (см. рисунок). Обращает на себя внимание сокращение количества пациентов с III стадией ДД в 1-й группе: III стадия ДД имеет наихудший прогноз, являясь одним из факторов высокой сердечно-сосудистой смертности [28]. При анализе данных вариабельности сердечного ритма в обеих группах практически у всех больных в начале наблюдения выявлено снижение среднеквадратического отклонения (SDNN) менее 50 мс, что свидетельствует о наличии вегетативной дисфункции у больных с ХСН и МС и является независимым предиктором смерти от прогрессирующей ХСН [3]. Также отмечено повышение SI, что указывает на напряжение регуляторных систем и преобладание симпатикотонии у пациентов обеих групп. Через 12 нед на фоне терапии больных с ХСН и МС препаратом Кардионат отмечалось увеличение SDNN на 37,9% в положении лежа и на 17,2% – стоя (p<0,1), а также уменьшение SI в положении лежа на 20,8% (p<0,1) по сравнению с исходными значениями. У больных 2-й группы SDNN увеличилось на 28,9% в положении лежа и на 5% в положении стоя. SI в положении лежа уменьшился на 1,7% по сравнению с исходными значениями, изменения SI стоя носили аналогичный характер. Разница между группами наблюдалась на уровне тенденции (р<0,1). Дополнительный прием препарата Кардионат сопровождался снижением доли больных с SDNN <50 мс: на 12% в положении лежа и на 19,4% при выполнении ортостатической пробы по сравнению с 9,7 и 10,5% соответственно в группе базисной терапии. Различие по конечному результату между группами не достигло критерия достоверности. У всех пациентов с ХСН и МС, включенных в исследование, выявлено высокое значение IC – 6,5±2,2 против 6,84±2,19, что свидетельствует о преобладании центральной регуляции над автономной. В 1-й группе в динамике 12-недельного лечения отмечено снижение IC до 4,8±1,7 (Δ% -26,2), во 2-й – до 5,29±1,13 (Δ% -22,7), различие между группами не было достоверным. В обеих группах при анализе исходных данных спектральных составляющих выявлено нарушение соотношения основных компонентов: HF (парасимпатическое влияние) и LF (симпатическая регуляция). В 1-й группе содержание НF составило 22,4±4,7%, во 2-й – 25,6±5,4%. Показатель НF в конце 12-й недели увеличился в положении стоя на 33,9 и 7,03% соответственно для 1-й и 2-й групп (р<0,05). Таким образом, терапия с включением препарата Кардионат способствовала улучшению автономной регуляции сердечной деятельности за счет снижения симпатической и повышения парасимпатической активности. К концу 12-недельного наблюдения у пациентов обеих групп отмечено статистически значимое улучшение клинического статуса, более выраженное у больных 1-й группы. Добавление препарата Кардионат к базисной терапии пациентов с ХСН и МС сопровождалось повышением толерантности к физической нагрузке. По данным результата ТШХ в 1-й группе пройденная дистанция существенно увеличилась (на 15,5% по сравнению с 9,7% в контрольной группе). По данным ШОКС, отмечено уменьшение выраженности сердечной недостаточности в основной группе на 31,4% против 15,7% в группе базисной терапии (различия между группами при р<0,1). Прием препарата Кардионат способствовал замедлению прогрессирования сердечной недостаточности. В 1-й группе через 12 нед лечения количество больных с ХСН II ФК увеличилось на 25,1% при одновременном снижении количества больных с ХСН III ФК на 28,7%. В контрольной группе доля больных с ХСН II ФК увеличилась только на 13,4%, а количество больных с ХСН III ФК уменьшилось на 13,4%. Достоверных различий между группами не выявлено. У всех обследованных пациентов исходно качество жизни было умеренное снижено, на что указывали результаты Миннесотского опросника: 74,2±2,7 и 74,6±2,5 балла в 1-й и 2-й группе соответственно. На ухудшение качества жизни больных указывали ответы на вопросы, отражающие выраженность симптомов ХСН (необходимость отдыхать днем, ограничения в повседневной трудовой деятельности дома и за его пределами, чувство нехватки воздуха, отеки голеней и стоп и др.). Через 12 нед комбинированной терапии с включением препарата Кардионат, по данным Миннесотского опросника, проявления сердечной недостаточности достоверно уменьшились в 1-й группе на 14,8% и на 4,4% – во 2-й (р<0,05). По результатам Сиэтловского опросника количество приступов стенокардии исходно составило 4,7±0,9 и 4,6±0,7 в неделю в 1-й и 2-й группе соответственно, а количество принятых за неделю таблеток нитроглицерина – 3,8±1,1 и 3,7±1,0. В конце исследования отмечено достоверное урежение частоты приступов стенокардии в неделю в 1-й группе на 31,9% и на 17,4% – во 2-й. Соответственно, в основной группе значительно уменьшилась потребность в нитроглицерине (до 2,2±0,8 таблетки в неделю против 3,3±0,7 таблетки в группе контроля; р<0,05). В настоящем исследовании установлено благоприятное влияние включения в состав комбинированной терапии ХСН у пациентов с МС препарата Кардионат на метаболические показатели (табл. 3). В основной группе отмечено достоверное уменьшение выраженности ИР. Индекс HOMA в группе пациентов, дополнительно принимавших Кардионат, снизился на 11,8% против 1,7% в группе контроля (р<0,05). В обеих группах на фоне терапии отмечена положительная динамика показателей липидного обмена: снижение уровня ХС ЛПНП при одновременном повышении уровня ХС ЛПВП. Через 12 нед лечения у всех пациентов выявлено уменьшение индекса атерогенности. Снижение уровня ТГ было более выраженным у больных, дополнительно принимавших препарат Кардионат (p<0,05). Выводы Полученные данные свидетельствуют о том, что препарат Кардионат в составе комбинированной терапии больных с ХСН и МС способствует улучшению структурно-функциональных параметров сердца. Это проявляется уменьшением доли КРЛЖ и ЭГЛЖ и более частым выявлением нормальной геометрии ЛЖ, а также увеличением доли больных с I стадией ДД за счет снижения количества больных со II и III стадиями. Установлено, что дополнительный прием препарата Кардионат способствует улучшению нарушенной автономной регуляции сердца за счет снижения гиперсимпатикотонии и уменьшения SI. Применение препарата Кардионат в составе комбинированной терапии больных с ХСН и МС сопровождается антиангинальным эффектом, субъективным и объективным улучшением клинического состояния и качества жизни больных. Отмеченное положительное действие препарата может быть опосредовано его влиянием на углеводный и липидный обмен, ИР. Таким образом, использование препарата Кардионат в лечении пациентов с ХСН и МС может рассматриваться как патогенетически обоснованное дополнение к базисной терапии этой категории больных.

About the authors

M. E Statsenko

E. D Evtereva

S. V Turkina

O. E Sporova

S. V Fabritskaya

References

Supplementary files