Sovremennoe sostoyanie voprosa terapii sakharnogo diabeta metforminom: sochetanie pol'zy i riska

Full Text

Согласно данным Международной федерации диабета, еще 20 лет назад количество людей с диагнозом «сахарный диабет» во всем мире не превышало 30 млн, а сегодня больных диабетом составляет уже более 240 млн. По прогнозам экспертов ВОЗ, к 2025 г. число больных сахарным диабетом (СД) увеличится до 380 млн человек, из которых до 90% составят больные СД типа 2 (СД2) [1]. В России, согласно данным официального сайта Министерства здравоохранения и социального развития, зарегистрировано 2,6 млн больных СД. Однако результаты контрольно-эпидемиологических исследований показывают, что число больных СД составляет не менее 8 млн человек. Сложившаяся ситуация с заболеваемостью и распространенностью СД в современном мире давно сравнивается с масштабами эпидемии. Увеличение распространенности СД сопровождается повышением частоты сосудистых осложнений, которые являются в свою очередь причиной слепоты, хронической почечной недостаточности, ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, нейропатии и диабетической гангрены, приводящих к ранней инвалидизации и высокой летальности пациентов. Возраст больных на момент дебюта заболевания СД2 постепенно становится меньше, отмечается тревожное повышение риска развития СД2 у молодых людей, подростков и детей. Долгосрочные последствия этой эпидемии выливаются в огромные человеческие страдания и экономические затраты. Эпидемиологические исследования показали, что в дебюте СД2 около 50% больных уже имеют макрои микрососудистые осложнения. Возможно, это результат того, что метаболические нарушения возникают гораздо раньше первых клинических проявлений СД и к моменту постановки диагноза приводят к необратимым сосудистым изменениям. Отсюда следует очень важный практический вывод: начинать лечение СД2 следует как можно раньше, чтобы приостановить дальнейшее прогрессирование заболевания и развитие тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. На сегодняшний день в арсенале клинициста для лечения СД2 имеется 8 классов пероральных и инъекционных сахароснижающих препаратов с различными механизмами действия, которые условно можно разделить на две подгруппы: гипогликемические препараты, т.е. способные вызвать гипогликемию, – инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды и антигипергликемические препараты, т.е. снижающие уровень глюкозы в крови до нормальных значений, – бигуаниды, блокаторы альфа-глюкозидазы, тиазолидиндионы, агонисты глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы-4. Эффективность терапии СД – это поддержание показателей уровней глюкозы крови максимально приближенными к физиологическим, а уровня гликогемоглобина к 6,5–7%. Известное положение, что частота микрои макрососудистых, а также нейропатических осложнений диабета может быть существенно снижена при достижении уровней глюкозы, близких к нормальным, не всегда, увы, осуществимо на практике. Учитывая сложный патогенез и длительность заболевания до момента установления диагноза, чаще всего пациенту уже в первые месяцы наблюдения требуется назначение комбинированной сахароснижающей терапии. Назначение многокомпонентной сахароснижающей терапии неизменно приводит к появлению и усилению гипогликемических состояний. Гипогликемия развивается вследствие увеличения уровня инсулина в плазме. Причиной может быть введение слишком большой дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов (в основном из группы сульфонилмочевины) при низком потреблении глюкозы с пищей или повышение утилизации глюкозы тканями (например, при чрезмерной физической нагрузке). Несомненно, рост числа гипогликемий – это рост риска сердечно-сосудистой смертности среди больных СД. Возникает вопрос: как лечить пациентов, если для снижения количества сердечно-сосудистых осложнений необходимо удерживать уровень глюкозы крови, близкий к нормальным значениям, которые подчас трудно достичь, а достигая цели – мы еще больше увеличиваем риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Долгое время это было проблемным компромиссом в лечении пациентов с СД2, поскольку одинаково безопасных и эффективных путей достижения гликемической цели, особенно у пациентов с длительно существующим СД2, до последнего времени не было известно. Сегодня благодаря появлению новых классов сахароснижающих средств и полученным результатам крупных исследований в области диабетологии можно с уверенностью сказать, что терапия СД2 может быть эффективной, безопасной и положительно влиять на сердечно-сосудистые риски у пациентов. Рассмотрим, какой сахароснижающий препарат занимает сегодня ведущие позиции в такой терапии. Первый препарат, который сейчас рекомендован всеми существующими алгоритмами лечения СД2, – метформин. Метформин (Глюкофаж) – единственный представитель группы бигуанидов, который используется в клинической практике уже более 50 лет. Влияние метформина на углеводный обмен обусловлено несколькими механизмами. Первый – повышение чувствительности периферических тканей к инсулину (преимущественно поперечно-полосатой мускулатуры, в меньшей степени – жировой ткани). Это связано с потенцирующим влиянием препарата на рецепторные и пострецепторные звенья передачи инсулина внутрь клетки. Второй – снижение повышенной продукции глюкозы за счет торможения глюконеогенеза и гликогенолиза, уменьшения окисления свободных жирных кислот (СЖК) и липидов. Третий – замедление всасывания глюкозы в кишечнике и повышение ее утилизации клетками кишечника, благодаря чему происходит сглаживание гипергликемических пиков после еды. Не оказывая прямых эффектов на b-клетки, метформин опосредованно улучшает секрецию инсулина, способствует сохранению функциональной активности b-клеток, снижая глюкозотоксичность и липотоксичность [2, 3]. Кроме того, он изменяет фармакодинамику инсулина за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину [4, 5]. Уменьшение инсулинорезистентности под влиянием метформина приводит к снижению базальной и стимулированной секреции инсулина. Важной характеристикой метформина является отсутствие его стимулирующего влияния на b-клетки поджелудочной железы, т.е. метформин не вызывает увеличения секреции эндогенного инсулина в крови и не снижает содержание глюкозы в крови ниже нормального уровня, т.е. не вызывает гипогликемии. Это позволяет применять его в качестве препарата выбора у пациентов с впервые выявленными нарушениями углеводного обмена, особенно в сочетании с ожирением, поскольку на фоне приема метформина отмечается стабилизация и даже некоторое снижение массы тела [6]. Отмечено положительное влияние метформина на липидный обмен. На уровне жировой ткани метформин снижает окисление СЖК на 10–30%, усиливая их реэстерификацию и подавляя липолиз [7]. Повышенная концентрация СЖК у больных СД2 оказывает липотоксическое действие на уровне b-клеток. В скелетных мышцах избыток СЖК подавляет активность пируватдегидрогеназы, а также нарушает транспорт и фосфорилирование глюкозы. Повышенная концентрация СЖК на уровне печени стимулирует ранние этапы глюконеогенеза. Лечение метформином сопровождается снижением концентрации триглицеридов (на 10–20%) и как следствие снижением печеночного синтеза и повышением клиренса липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Снижение поступления СЖК в печень, синтеза триглицеридов и повышение чувствительности к инсулину сопровождаются уменьшением проявлений жирового гепатоза. Кроме того, уменьшение концентрации и окисления СЖК способствует улучшению профиля действия эндогенного инсулина, что имеет место на фоне лечения метформином больных СД2 [4, 8]. Снижая уровень СЖК, метформин улучшает не только чувствительность тканей к инсулину, но и секрецию инсулина, а также обладает протективными эффектами в отношении липои глюкозотоксичности. Также метформин способствует увеличению концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), уменьшает концентрацию хиломикронов в постпрандиальный период. Многие из этих эффектов метформина обусловлены уменьшением инсулинорезистентности [9]. Наряду с хорошо известным антигипергликемическим действием метформин обладает целым рядом кардиопротективных эффектов (рис. 1). В знаменитом исследовании UKPDS было показано, что терапия метформином (Глюкофаж) достоверно снижает все связанные с СД риски, а также приводит к снижению смертности от всех причин. Кроме того, в группе метформина отмечено уменьшение на 39% риска ИМ и на 30% – риска всех сердечно-сосудистых событий (ИМ, внезапная смерть, стенокардия, инсульт) [10]. Подобный результат нельзя объяснить одним лишь контролем гликемии, это, безусловно, является проявлением дополнительных благоприятных кардиопротективных эффектов данного препарата, направленных на улучшение состояния эндотелия, реологии крови, капиллярного кровотока. В последние годы появилось много интересных данных о гемодинамических эффектах метформина, которые свидетельствуют о значимой роли препарата в профилактике и замедлении прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Так, метформин положительно влияет на систему гемостаза и реологию крови, обладает способностью не только тормозить агрегацию тромбоцитов, но и снижать риск образования тромбов [11]. В недавно проведенном у больных пожилого возраста исследовании оценивалось влияние метформина и глибенкламида на депрессию интервала Q-Т, которую относят к маркерам риска аритмии и внезапной сердечной смерти [12]. Было показано, что лечение метформином не влияло на депрессию интервала Q-Т, в то время как прием глибенкламида увеличивал депрессию Q-Т. Недавние исследования показали улучшение процессов фибринолиза под влиянием терапии метформином, что обусловлено снижением уровня ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), инактивирующего тканевый активатор плазминогена [12]. Кроме того, метформин обладает и непрямым механизмом снижения уровня ИАП-1 [13]. Адипоциты висцеральной жировой ткани продуцируют значительно больше ИАП-1, чем адипоциты подкожно-жировой клетчатки, а терапия метформином способствует уменьшению массы висцерального жира. Важно отметить, что in vitro метформин обладает антиатеросклеротическим действием, воздействуя на ранние стадии развития атеросклероза, нарушая адгезию моноцитов, их трансформацию и способность захватывать липиды [13]. Метформин тормозит включение липидов в сосудистую стенку и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Вазопротективные эффекты метформина заключаются в нормализации цикла сокращения/расслабления артериол, уменьшении проницаемости сосудистой стенки и торможении процессов неоангиогенеза, восстановлении функции пейсмекерных клеток, регулирующих циклическую вазодвигательную активность. На фоне терапии метформином повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Кроме того, метформин обладает антиоксидантной активностью, обусловленной торможением клеточных окислительных реакций, в том числе и окислительного гликозилирования белков [14]. Таким образом, становится очевидным, что кардиопротективное действие метформина, подтвержденное клиническими исследованиями, объясняется его комплексным действием, направленным на ослабление инсулинорезистентности и ее последствий – коррекцию дислипидемии, нормализацию показателей гемостаза, подавление воспалительных процессов в стенке сосуда, снижение активности окислительного стресса. При сопоставлении кардиопротективного эффекта метформина и препаратов, традиционно применяющихся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (антигипертензивные и гиполипидемические средства), показано, что процент снижения риска развития сердечно-сосудистых событий на фоне применения метформина практически не уступает таковому при назначении истинных кардиопротекторов (рис. 2). Все эти данные позволили рекомендовать метформин в качестве 1-й линии как в лечении гипергликемии, так и улучшении прогноза у больных СД в отношении сосудистых осложнений. Недавно завершенное исследование PRESTO (Prevention of REStenosis with Tranilast and its Outcomes) еще раз подтвердило существование кардиопротективной активности метформина у больных СД2 с клинически выраженной ИБС или наличием кардиальных факторов риска. В этом исследовании ретроспективно оценили частоту сердечно-сосудистых событий у больных СД2, получавших метформин (Глюкофаж; n=1100), по сравнению с таковыми, не получавшими сенситайзеров к инсулину (n=887). Оказалось, что применение метформина (Глюкофаж) снижало относительный риск развития любого сердечно-сосудистого осложнения более чем на 20%, смертельных исходов на 60%, ИМ почти на 70% [15]. Это исследование показало, что для пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями использование в терапии препарата метформина дает немаловажное преимущество при решении проблем интервенционного лечения ИБС. Известно, что результаты реваскуляризации коронарных сосудов сердца у больных СД2 достоверно хуже, чем у пациентов без нарушения углеводного обмена. После операции по восстановлению просвета коронарных сосудов возможно возобновление симптомов ИБС через короткий промежуток времени. Объясняется это тем, что у больных СД2 почти в 50% процентов случаев восстановление кровотока в коронарных сосудах не сопровождается полноценным улучшением состояния тканевой гипоксии, что напрямую связано с микрососудистой циркуляцией. Исходное имеющееся нарушение микрососудистого кровотока является характерной чертой поражения при СД2. Значительное разряжение капиллярной сети в миокарде отмечается у больных диабетом задолго до появления гемодинамически значимых сужений просвета крупных коронарных артерий. Во многом именно поэтому после удачного восстановления просвета крупных коронарных сосудов у больных СД более часто сохраняются или через более короткое время вновь появляются клинические признаки ИБС: стенокардия, нарушения ритма сердца, признаки застойной сердечной недостаточности. До настоящего времени не существует единых общепризнанных эффективных методов, позволяющих положительно решить данную проблему. Вот почему результаты исследования PRESTO привлекают к себе пристальное внимание. PRESTO является крупнейшим проспективным рандомизированным исследованием, в котором проводилось длительное тщательное наблюдение за больными, перенесшими чрескожное интервенционное вмешательство на коронарных сосудах сердца. Сравнение результатов реваскуляризации у больных на инсулиносенситайзерах (метформин или его комбинация с другими препаратами) и больных без инсулиносенситайзеров обнаружило их существенные достоверные различия. Оказалось, что терапия метформином (Глюкофаж) сопровождается достоверно более редким наступлением у больных СД летального исхода в отдаленном постреваскуляризационном периоде и достоверно более редким развитием у них в последующем ИМ, в то же время снижение частоты необходимых реваскуляризаций, обусловленных прогрессированием ИБС, не достигло статистической значимости. Такой благоприятный эффект метформина можно связать с его абсолютно уникальной недавно обнаруженной способностью резко уменьшать гемодинамические нарушения на уровне микроциркуляторного русла, особенно развивающейся при постишемической реперфузии. Учитывая, что данная способность метформина проявляется как при наличии СД, так и в его отсутствие, возможный потенциал его применения при интервенционных вмешательствах может оказаться необычайно широк. В последнее время большое внимание уделяется активной профилактике СД2. В крупнейшем исследовании DPP (Diabetes Prevention Program, 2002) было показано, что терапия метформином может эффективно и безопасно предотвращать развитие СД2 у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), особенно у пациентов с индексом массы тела более 25 и имеющих высокий риск развития СД [16]. Так, у пациентов с НТГ и избыточной массой тела, получавших метформин в дозе 850 мг дважды в сутки, отмечалось снижение риска развития СД2 на 31% по сравнению с группой пациентов, не получавших медикаментозной терапии. Исследования по изучению возможных полезных свойств метформина продолжаются, но при применении метформина необходим также строгий учет противопоказаний к его назначению. Метформин противопоказан пациентам с хронической почечной недостаточностью, так как при этом происходит накопление препарата в организме, снижается клиренс лактата и резко увеличивается риск развития лактацидоза. Гипоксические состояния также увеличивают риск лактацидоза, так как процессы анаэробного гликолиза с образованием молочной кислоты усиливаются, а скорость окисления лактата снижается. По этой причине метформин противопоказан пациентам с тяжелой сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточностью, анемией различного генеза и инфекционными заболеваниями. Метформин противопоказан также больным с тяжелыми нарушениями функции печени и при злоупотреблении алкоголем. Несомненно, полученные данные доказательной медицины ставят метформин на ступень выше всех известных на сегодняшний день сахароснижающих средств. Чем больше полезных клинических эффектов этого препарата используется у широкого спектра пациентов с различной патологией, тем больше необходимы четкие знания о возможных противопоказаниях к его назначению, чтобы за быстрым решением не последовало позднее осознание ошибки.

About the authors

V. N Shishkova

References

Supplementary files