Современное состояние вопроса терапии сахарного диабета метформином: сочетание пользы и риска

  • Авторы: Шишкова В.Н1
  • Учреждения:
    1. ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», Москва
  • Выпуск: Том 12, № 5 (2010)
  • Страницы: 130-134
  • Раздел: Статьи
  • Статья опубликована: 15.05.2010
  • URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/93293
  • ID: 93293

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Несомненно, рост числа гипогликемий – это рост риска сердечно-сосудистой смертности среди больных СД. Возникает вопрос: как лечить пациентов, если для снижения количества сердечно-сосудистых осложнений необходимо удерживать уровень глюкозы крови, близкий к нормальным значениям, которые подчас трудно достичь, а достигая цели – мы еще больше увеличиваем риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Долгое время это было проблемным компромиссом в лечении пациентов с СД2, поскольку одинаково безопасных и эффективных путей достижения гликемической цели, особенно у пациентов с длительно существующим СД2, до последнего времени не было известно. Сегодня благодаря появлению новых классов сахароснижающих средств и полученным результатам крупных исследований в области диабетологии можно с уверенностью сказать, что терапия СД2 может быть эффективной, безопасной и положительно влиять на сердечно-сосудистые риски у пациентов. Рассмотрим, какой сахароснижающий препарат занимает сегодня ведущие позиции в такой терапии. Первый препарат, который сейчас рекомендован всеми существующими алгоритмами лечения СД2, – метформин. Метформин (Глюкофаж) – единственный представитель группы бигуанидов, который используется в клинической практике уже более 50 лет. Влияние метформина на углеводный обмен обусловлено несколькими механизмами. Первый – повышение чувствительности периферических тканей к инсулину (преимущественно поперечно-полосатой мускулатуры, в меньшей степени – жировой ткани). Это связано с потенцирующим влиянием препарата на рецепторные и пострецепторные звенья передачи инсулина внутрь клетки. Второй – снижение повышенной продукции глюкозы за счет торможения глюконеогенеза и гликогенолиза, уменьшения окисления свободных жирных кислот (СЖК) и липидов. Третий – замедление всасывания глюкозы в кишечнике и повышение ее утилизации клетками кишечника, благодаря чему происходит сглаживание гипергликемических пиков после еды. Не оказывая прямых эффектов на b-клетки, метформин опосредованно улучшает секрецию инсулина, способствует сохранению функциональной активности b-клеток, снижая глюкозотоксичность и липотоксичность [2, 3]. Кроме того, он изменяет фармакодинамику инсулина за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину [4, 5]. Уменьшение инсулинорезистентности под влиянием метформина приводит к снижению базальной и стимулированной секреции инсулина. Важной характеристикой метформина является отсутствие его стимулирующего влияния на b-клетки поджелудочной железы, т.е. метформин не вызывает увеличения секреции эндогенного инсулина в крови и не снижает содержание глюкозы в крови ниже нормального уровня, т.е. не вызывает гипогликемии. Это позволяет применять его в качестве препарата выбора у пациентов с впервые выявленными нарушениями углеводного обмена, особенно в сочетании с ожирением, поскольку на фоне приема метформина отмечается стабилизация и даже некоторое снижение массы тела

Полный текст

Согласно данным Международной федерации диабета, еще 20 лет назад количество людей с диагнозом «сахарный диабет» во всем мире не превышало 30 млн, а сегодня больных диабетом составляет уже более 240 млн. По прогнозам экспертов ВОЗ, к 2025 г. число больных сахарным диабетом (СД) увеличится до 380 млн человек, из которых до 90% составят больные СД типа 2 (СД2) [1]. В России, согласно данным официального сайта Министерства здравоохранения и социального развития, зарегистрировано 2,6 млн больных СД. Однако результаты контрольно-эпидемиологических исследований показывают, что число больных СД составляет не менее 8 млн человек. Сложившаяся ситуация с заболеваемостью и распространенностью СД в современном мире давно сравнивается с масштабами эпидемии. Увеличение распространенности СД сопровождается повышением частоты сосудистых осложнений, которые являются в свою очередь причиной слепоты, хронической почечной недостаточности, ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, нейропатии и диабетической гангрены, приводящих к ранней инвалидизации и высокой летальности пациентов. Возраст больных на момент дебюта заболевания СД2 постепенно становится меньше, отмечается тревожное повышение риска развития СД2 у молодых людей, подростков и детей. Долгосрочные последствия этой эпидемии выливаются в огромные человеческие страдания и экономические затраты. Эпидемиологические исследования показали, что в дебюте СД2 около 50% больных уже имеют макрои микрососудистые осложнения. Возможно, это результат того, что метаболические нарушения возникают гораздо раньше первых клинических проявлений СД и к моменту постановки диагноза приводят к необратимым сосудистым изменениям. Отсюда следует очень важный практический вывод: начинать лечение СД2 следует как можно раньше, чтобы приостановить дальнейшее прогрессирование заболевания и развитие тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. На сегодняшний день в арсенале клинициста для лечения СД2 имеется 8 классов пероральных и инъекционных сахароснижающих препаратов с различными механизмами действия, которые условно можно разделить на две подгруппы: гипогликемические препараты, т.е. способные вызвать гипогликемию, – инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды и антигипергликемические препараты, т.е. снижающие уровень глюкозы в крови до нормальных значений, – бигуаниды, блокаторы альфа-глюкозидазы, тиазолидиндионы, агонисты глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы-4. Эффективность терапии СД – это поддержание показателей уровней глюкозы крови максимально приближенными к физиологическим, а уровня гликогемоглобина к 6,5–7%. Известное положение, что частота микрои макрососудистых, а также нейропатических осложнений диабета может быть существенно снижена при достижении уровней глюкозы, близких к нормальным, не всегда, увы, осуществимо на практике. Учитывая сложный патогенез и длительность заболевания до момента установления диагноза, чаще всего пациенту уже в первые месяцы наблюдения требуется назначение комбинированной сахароснижающей терапии. Назначение многокомпонентной сахароснижающей терапии неизменно приводит к появлению и усилению гипогликемических состояний. Гипогликемия развивается вследствие увеличения уровня инсулина в плазме. Причиной может быть введение слишком большой дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов (в основном из группы сульфонилмочевины) при низком потреблении глюкозы с пищей или повышение утилизации глюкозы тканями (например, при чрезмерной физической нагрузке). Несомненно, рост числа гипогликемий – это рост риска сердечно-сосудистой смертности среди больных СД. Возникает вопрос: как лечить пациентов, если для снижения количества сердечно-сосудистых осложнений необходимо удерживать уровень глюкозы крови, близкий к нормальным значениям, которые подчас трудно достичь, а достигая цели – мы еще больше увеличиваем риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Долгое время это было проблемным компромиссом в лечении пациентов с СД2, поскольку одинаково безопасных и эффективных путей достижения гликемической цели, особенно у пациентов с длительно существующим СД2, до последнего времени не было известно. Сегодня благодаря появлению новых классов сахароснижающих средств и полученным результатам крупных исследований в области диабетологии можно с уверенностью сказать, что терапия СД2 может быть эффективной, безопасной и положительно влиять на сердечно-сосудистые риски у пациентов. Рассмотрим, какой сахароснижающий препарат занимает сегодня ведущие позиции в такой терапии. Первый препарат, который сейчас рекомендован всеми существующими алгоритмами лечения СД2, – метформин. Метформин (Глюкофаж) – единственный представитель группы бигуанидов, который используется в клинической практике уже более 50 лет. Влияние метформина на углеводный обмен обусловлено несколькими механизмами. Первый – повышение чувствительности периферических тканей к инсулину (преимущественно поперечно-полосатой мускулатуры, в меньшей степени – жировой ткани). Это связано с потенцирующим влиянием препарата на рецепторные и пострецепторные звенья передачи инсулина внутрь клетки. Второй – снижение повышенной продукции глюкозы за счет торможения глюконеогенеза и гликогенолиза, уменьшения окисления свободных жирных кислот (СЖК) и липидов. Третий – замедление всасывания глюкозы в кишечнике и повышение ее утилизации клетками кишечника, благодаря чему происходит сглаживание гипергликемических пиков после еды. Не оказывая прямых эффектов на b-клетки, метформин опосредованно улучшает секрецию инсулина, способствует сохранению функциональной активности b-клеток, снижая глюкозотоксичность и липотоксичность [2, 3]. Кроме того, он изменяет фармакодинамику инсулина за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину [4, 5]. Уменьшение инсулинорезистентности под влиянием метформина приводит к снижению базальной и стимулированной секреции инсулина. Важной характеристикой метформина является отсутствие его стимулирующего влияния на b-клетки поджелудочной железы, т.е. метформин не вызывает увеличения секреции эндогенного инсулина в крови и не снижает содержание глюкозы в крови ниже нормального уровня, т.е. не вызывает гипогликемии. Это позволяет применять его в качестве препарата выбора у пациентов с впервые выявленными нарушениями углеводного обмена, особенно в сочетании с ожирением, поскольку на фоне приема метформина отмечается стабилизация и даже некоторое снижение массы тела [6]. Отмечено положительное влияние метформина на липидный обмен. На уровне жировой ткани метформин снижает окисление СЖК на 10–30%, усиливая их реэстерификацию и подавляя липолиз [7]. Повышенная концентрация СЖК у больных СД2 оказывает липотоксическое действие на уровне b-клеток. В скелетных мышцах избыток СЖК подавляет активность пируватдегидрогеназы, а также нарушает транспорт и фосфорилирование глюкозы. Повышенная концентрация СЖК на уровне печени стимулирует ранние этапы глюконеогенеза. Лечение метформином сопровождается снижением концентрации триглицеридов (на 10–20%) и как следствие снижением печеночного синтеза и повышением клиренса липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Снижение поступления СЖК в печень, синтеза триглицеридов и повышение чувствительности к инсулину сопровождаются уменьшением проявлений жирового гепатоза. Кроме того, уменьшение концентрации и окисления СЖК способствует улучшению профиля действия эндогенного инсулина, что имеет место на фоне лечения метформином больных СД2 [4, 8]. Снижая уровень СЖК, метформин улучшает не только чувствительность тканей к инсулину, но и секрецию инсулина, а также обладает протективными эффектами в отношении липои глюкозотоксичности. Также метформин способствует увеличению концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), уменьшает концентрацию хиломикронов в постпрандиальный период. Многие из этих эффектов метформина обусловлены уменьшением инсулинорезистентности [9]. Наряду с хорошо известным антигипергликемическим действием метформин обладает целым рядом кардиопротективных эффектов (рис. 1). В знаменитом исследовании UKPDS было показано, что терапия метформином (Глюкофаж) достоверно снижает все связанные с СД риски, а также приводит к снижению смертности от всех причин. Кроме того, в группе метформина отмечено уменьшение на 39% риска ИМ и на 30% – риска всех сердечно-сосудистых событий (ИМ, внезапная смерть, стенокардия, инсульт) [10]. Подобный результат нельзя объяснить одним лишь контролем гликемии, это, безусловно, является проявлением дополнительных благоприятных кардиопротективных эффектов данного препарата, направленных на улучшение состояния эндотелия, реологии крови, капиллярного кровотока. В последние годы появилось много интересных данных о гемодинамических эффектах метформина, которые свидетельствуют о значимой роли препарата в профилактике и замедлении прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Так, метформин положительно влияет на систему гемостаза и реологию крови, обладает способностью не только тормозить агрегацию тромбоцитов, но и снижать риск образования тромбов [11]. В недавно проведенном у больных пожилого возраста исследовании оценивалось влияние метформина и глибенкламида на депрессию интервала Q-Т, которую относят к маркерам риска аритмии и внезапной сердечной смерти [12]. Было показано, что лечение метформином не влияло на депрессию интервала Q-Т, в то время как прием глибенкламида увеличивал депрессию Q-Т. Недавние исследования показали улучшение процессов фибринолиза под влиянием терапии метформином, что обусловлено снижением уровня ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), инактивирующего тканевый активатор плазминогена [12]. Кроме того, метформин обладает и непрямым механизмом снижения уровня ИАП-1 [13]. Адипоциты висцеральной жировой ткани продуцируют значительно больше ИАП-1, чем адипоциты подкожно-жировой клетчатки, а терапия метформином способствует уменьшению массы висцерального жира. Важно отметить, что in vitro метформин обладает антиатеросклеротическим действием, воздействуя на ранние стадии развития атеросклероза, нарушая адгезию моноцитов, их трансформацию и способность захватывать липиды [13]. Метформин тормозит включение липидов в сосудистую стенку и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Вазопротективные эффекты метформина заключаются в нормализации цикла сокращения/расслабления артериол, уменьшении проницаемости сосудистой стенки и торможении процессов неоангиогенеза, восстановлении функции пейсмекерных клеток, регулирующих циклическую вазодвигательную активность. На фоне терапии метформином повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Кроме того, метформин обладает антиоксидантной активностью, обусловленной торможением клеточных окислительных реакций, в том числе и окислительного гликозилирования белков [14]. Таким образом, становится очевидным, что кардиопротективное действие метформина, подтвержденное клиническими исследованиями, объясняется его комплексным действием, направленным на ослабление инсулинорезистентности и ее последствий – коррекцию дислипидемии, нормализацию показателей гемостаза, подавление воспалительных процессов в стенке сосуда, снижение активности окислительного стресса. При сопоставлении кардиопротективного эффекта метформина и препаратов, традиционно применяющихся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (антигипертензивные и гиполипидемические средства), показано, что процент снижения риска развития сердечно-сосудистых событий на фоне применения метформина практически не уступает таковому при назначении истинных кардиопротекторов (рис. 2). Все эти данные позволили рекомендовать метформин в качестве 1-й линии как в лечении гипергликемии, так и улучшении прогноза у больных СД в отношении сосудистых осложнений. Недавно завершенное исследование PRESTO (Prevention of REStenosis with Tranilast and its Outcomes) еще раз подтвердило существование кардиопротективной активности метформина у больных СД2 с клинически выраженной ИБС или наличием кардиальных факторов риска. В этом исследовании ретроспективно оценили частоту сердечно-сосудистых событий у больных СД2, получавших метформин (Глюкофаж; n=1100), по сравнению с таковыми, не получавшими сенситайзеров к инсулину (n=887). Оказалось, что применение метформина (Глюкофаж) снижало относительный риск развития любого сердечно-сосудистого осложнения более чем на 20%, смертельных исходов на 60%, ИМ почти на 70% [15]. Это исследование показало, что для пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями использование в терапии препарата метформина дает немаловажное преимущество при решении проблем интервенционного лечения ИБС. Известно, что результаты реваскуляризации коронарных сосудов сердца у больных СД2 достоверно хуже, чем у пациентов без нарушения углеводного обмена. После операции по восстановлению просвета коронарных сосудов возможно возобновление симптомов ИБС через короткий промежуток времени. Объясняется это тем, что у больных СД2 почти в 50% процентов случаев восстановление кровотока в коронарных сосудах не сопровождается полноценным улучшением состояния тканевой гипоксии, что напрямую связано с микрососудистой циркуляцией. Исходное имеющееся нарушение микрососудистого кровотока является характерной чертой поражения при СД2. Значительное разряжение капиллярной сети в миокарде отмечается у больных диабетом задолго до появления гемодинамически значимых сужений просвета крупных коронарных артерий. Во многом именно поэтому после удачного восстановления просвета крупных коронарных сосудов у больных СД более часто сохраняются или через более короткое время вновь появляются клинические признаки ИБС: стенокардия, нарушения ритма сердца, признаки застойной сердечной недостаточности. До настоящего времени не существует единых общепризнанных эффективных методов, позволяющих положительно решить данную проблему. Вот почему результаты исследования PRESTO привлекают к себе пристальное внимание. PRESTO является крупнейшим проспективным рандомизированным исследованием, в котором проводилось длительное тщательное наблюдение за больными, перенесшими чрескожное интервенционное вмешательство на коронарных сосудах сердца. Сравнение результатов реваскуляризации у больных на инсулиносенситайзерах (метформин или его комбинация с другими препаратами) и больных без инсулиносенситайзеров обнаружило их существенные достоверные различия. Оказалось, что терапия метформином (Глюкофаж) сопровождается достоверно более редким наступлением у больных СД летального исхода в отдаленном постреваскуляризационном периоде и достоверно более редким развитием у них в последующем ИМ, в то же время снижение частоты необходимых реваскуляризаций, обусловленных прогрессированием ИБС, не достигло статистической значимости. Такой благоприятный эффект метформина можно связать с его абсолютно уникальной недавно обнаруженной способностью резко уменьшать гемодинамические нарушения на уровне микроциркуляторного русла, особенно развивающейся при постишемической реперфузии. Учитывая, что данная способность метформина проявляется как при наличии СД, так и в его отсутствие, возможный потенциал его применения при интервенционных вмешательствах может оказаться необычайно широк. В последнее время большое внимание уделяется активной профилактике СД2. В крупнейшем исследовании DPP (Diabetes Prevention Program, 2002) было показано, что терапия метформином может эффективно и безопасно предотвращать развитие СД2 у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), особенно у пациентов с индексом массы тела более 25 и имеющих высокий риск развития СД [16]. Так, у пациентов с НТГ и избыточной массой тела, получавших метформин в дозе 850 мг дважды в сутки, отмечалось снижение риска развития СД2 на 31% по сравнению с группой пациентов, не получавших медикаментозной терапии. Исследования по изучению возможных полезных свойств метформина продолжаются, но при применении метформина необходим также строгий учет противопоказаний к его назначению. Метформин противопоказан пациентам с хронической почечной недостаточностью, так как при этом происходит накопление препарата в организме, снижается клиренс лактата и резко увеличивается риск развития лактацидоза. Гипоксические состояния также увеличивают риск лактацидоза, так как процессы анаэробного гликолиза с образованием молочной кислоты усиливаются, а скорость окисления лактата снижается. По этой причине метформин противопоказан пациентам с тяжелой сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточностью, анемией различного генеза и инфекционными заболеваниями. Метформин противопоказан также больным с тяжелыми нарушениями функции печени и при злоупотреблении алкоголем. Несомненно, полученные данные доказательной медицины ставят метформин на ступень выше всех известных на сегодняшний день сахароснижающих средств. Чем больше полезных клинических эффектов этого препарата используется у широкого спектра пациентов с различной патологией, тем больше необходимы четкие знания о возможных противопоказаниях к его назначению, чтобы за быстрым решением не последовало позднее осознание ошибки.
×

Об авторах

В. Н Шишкова

ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», Москва

Список литературы

  1. Sarah Wild, Goika Roglic et al. Global Prevalence of Diabetes. Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004; 27: 1047–53.
  2. Davidson M.B, Peters A.L. An overview of metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Am J Med 1997; 102: 99–110.
  3. Gregori F, Ambrosi F, Manfrini S et al. Poorly controlled elderly Type 2 diabetic patients: the effects of increasing sulphonylurea dosages or adding metformin. Diabet Med 1999; 16 (12): 1016–24.
  4. Klip A, Leiter L.A. Cellular mechanism of action of metformin. Diabetes Care 1990; 13 (6): 696–704.
  5. Mc Farlane S.I, Banerij M, Sowers J.R. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 713–8.
  6. Lalau J.D, Vermersch A, Hary L et al. Type 2 diabetes in elderly: an assessment of metformin. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1990; 28: 329–32.
  7. Patane G, Piro S, Rabuazzo A.M et al. Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: a direct metformin effect on pancreatic beta - cells. Diabetes 2001; 49 (5): 735–40.
  8. Kirpichnikov D, Mc Farlane S.I, Sowers J.R. Metformin: An Update. Ann Intern Med 2002; 137: 25–33.
  9. Owen M.R, Doran E, Halestrap A.P. Evidence that metformin exerts its anti - diabetic effects through inhibition of complex I of the mitochondrial respiratory chain. Biochem J 2000; 348: 607–14.
  10. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood - glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–65.
  11. Grant P.J. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man. Diabetes Metab 2003; 29: 6S44–52.
  12. Najeed S.A, Khan I.A, Molnar J, Somberg J.C. Differential of glyburide (glibenclamidi) and metformin on QT dispersion a potential adenosine triphosptate sensitive K+ channel effect. Am J Cardiol 2002; 90 (10): 1103–6.
  13. Nagi D.K, Yudkin J.S. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups. Diabetes Care 1993; 16 (4): 621–9.
  14. Musi N, Hirshman M.F, Nygren J et al. Metformin increases AMP - activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51: 2074–81.
  15. Kao J, Tobis J, Mc Clelland R.L. Am J Cardiol 2004; 93: 1347–50.
  16. Diabetes Prevention Program Research group. N Engl J Med 2002; 346: 393–403.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© ООО "Консилиум Медикум", 2010

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.