Олмесартан: доказанная высокая эффективность при артериальной гипертензии.Клинический обзор

Полный текст

К онцепция сердечно-сосудистого континуума была выдвинута для оптимизации профилактических и терапевтических подходов к таким заболеваниям, как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца, инсульт, сердечная недостаточность и др. Неуклонное прогрессирование этих заболеваний с неизбежным летальным исходом и невозможность при этом иногда определить причинноследственную связь потребовали разработки единых подходов к лечению и профилактике. Один из ключевых механизмов данного континуума – активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая тесно связана с эндотелиальной дисфункцией, атерогенезом, ремоделированием сердца и сосудов. Первые данные о механизме работы РААС относятся к 1898 г., когда R.Tigerstedt и P.Bergman выделили из почек вещество, названное ими ренином, и связали его действие с регуляцией артериального давления (АД). Много позже, в 1935 г., двумя независимыми лабораториями в Аргентине (E.Mendez) и Индианаполисе (I.Page) при пережатии почечной артерии был получен другой по составу прессорный агент, названный ангиотензином. Тогда же этими учеными был сделан вывод о стимуляции ренином образования ангиотензина, который является мощным короткодействующим вазоконстриктором. Изучение этих веществ позволило сформировать единую теорию, названную в дальнейшем ренин-ангиотензин-альдостероновой системой. Последним звеном этой системы был альдостерон, открытый в 1958 г. M.Gross. Данная теория позволила описать механизмы поддержания сосудистого тонуса, развития таких патологических состояний, как АГ и застойная сердечная недостаточность. В настоящее время идентифицирован как сам механизм РААС, так и ее компоненты, представляющие собой преимущественно разнообразные пептиды, способные влиять на сосудистый тонус, вегетативную нервную систему, изменять функцию почек, стимулировать пролиферацию. В дальнейшем знание функционирования РААС привело к созданию лекарственных средств, влияющих на ее различные звенья, с целью предотвратить развитие неблагоприятных эффектов при патологической стимуляции. Существующие препараты представлены следующими группами: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) – сартаны, альдостероновые антагонисты, ингибиторы ренина и ингибиторы нейтральной эндопептидазы. Последние две группы относительно новые, активно изучаемые, их место в клинической медицине пока не определено. Первый препарат – спиронолактон, с доказанным влиянием на РААС был синтезирован Kagawa в 1959 г. и представлял собой вещество, структурно сходное с альдостероном. Он оказывает умеренный диуретический эффект и очень слабое гипотензивное действие. Спиронолактон до сих пор используется при различных состояниях как диуретик (застойная сердечная недостаточность, цирроз печени и др.). Через 10 лет был синтезирован первый блокатор ангиотензиновых рецепторов – саралазин (D.Pals и соавт.). Саралазин является веществом, структурно сходным с ангиотензином II, и действует как конкурентный ингибитор АТ-рецепторов. Он не получил особого распространения, так как может вводиться только парентерально, а продолжительность его действия слишком коротка, эффект подчас непредсказуем и варьирует от резкого снижения АД до его выраженного подъема. Долгие годы он присутствовал в учебниках как единственный и экзотический представитель группы БРА, демонстрируя достижение экспериментальной фармакологии в ее стремлении «победить» РААС [6]. Неудача с саралазином заставила искать другие пути влияния на РААС, в результате чего в 1975 г. был разработан ИАПФ каптоприл, оказавшийся эффективным и безопасным гипотензивным препаратом и заложивший начало обширной и широко применяемой в настоящее время группе. Эффективные селективные антагонисты рецепторов к ангиотензину II удалось синтезировать только через 20 лет после открытия саралазина. Рис. 1. Строение молекулы олмесартана медоксомила. Динамика ДАД, мм рт. ст. при 24-часовом мониторировании Рис. 2. Антигипертензивное действие олмесартана медоксомила у пациентов с АГ при 24-часовом мониторировании ДАД в рандомизированном мультицентровом двойном слепом исследовании в сравнении с плацебо и различных доз препарата. (р/д – раз в день). 2 Олмесартан медоксомил Плацебо n=41 5 мг, 2 р/д (n=43) 5 мг, 1 р/д (n=39) 80 мг, 1 р/д (n=41) 0 10 мг, 2 р/д (n=41) 20 мг, 1 р/д (n=39) 40 мг, 2 р/д (n=45) -2 -4 -6 -8 -10 -12 В настоящее время группа БРА представлена большим количеством препаратов, которые при общем механизме действия весьма неоднородны. В первую очередь у них различается степень связывания с рецептором. Самую высокую аффинность к АТ1рецепторам имеют новые препараты – валсартан (20 000), кандесартан и олмесартан (12 500), по сравнению, например, с лозартаном (1000). Лозартан и валсартан имеют конкурентный антагонизм, кандесартан, олмесартан и телмисартан обладают непреодолимым антагонизмом [4]. Биодоступность препаратов хотя и различается, но в основном низкая и не превышает 40%. Связь с белком, как правило, высокая. Различается также и липофильность – самая высокая у телмисартана, относительно низкая у лозартана, и может определять распределение препаратов в тканях. Значительная вариабельность наблюдается у периода полувыведения: самый короткий наблюдается у лозартана и валсартана, самый длительный – у олмесартана и телмисартана. Такое разнообразие фармакокинетики БРА может определять и разнообразие их клинических эффектов. Олмесартан – новый современный препарат, выведенный на рынок в 2002 г., эффективность которого уже доказана во множестве клинических исследований, недавно зарегистрирован для лечения эссенциальной АГ и в России (Кардосал, Берлин Хеми). Олмесартан выпускается в виде олмесартана медоксомила (рис. 1) – пролекарства, которое под действием ферментов в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время абсорбции из ЖКТ быстро превращается в фармакологически активный метаболит. Биодоступность его низкая и составляет в среднем 25,6%. Объем распределения составляет 35 л. Как и у большинства БРА, пища не влияет на его биодоступность. Максимальная концентрация препарата в плазме крови Cmax достигается через 2 ч после перорального приема. Наблюдается линейная зависимость концентрации олмесартана в крови от принятой дозы в диапазоне до 80 мг [10]. Связь с белками плазмы очень высока, около 99%, однако значимого взаимодействия с другими препаратами, также имеющими высокую связь с белком (например, с варфарином), не отмечено. При многократном приеме период полувыведения T1/2 составляет 10–15 ч, высокий и продолжительный уровень АТ-блокады обеспечивает 24-часовое действие, позволяющее принимать препарат один раз в сутки. Важно и то, что вариабельность фармакокинетики олмесартана у пациентов в зависимости от пола, веса, возраста минимальна. Олмесартан не метаболизируется системой цитохрома Р450, поэтому не взаимодействует с препаратами, влияющими на этот механизм. Он выводится в неизмененном виде через почки (40%) и печень (60%). Поскольку препарат преимущественно выводится с желчью, он не рекомендуется к применению у пациентов с обструкцией желчных путей. У пациентов с нарушением функции почек отмечается пропорциональное увеличение концентрации олмесартана медоксомила в крови в зависимости от степени такого нарушения. Подобная зависимость наблюдается и при печеночной недостаточности, что в обоих случаях требует применения с осторожностью. В соответствии с инструкцией применение олмесартана противопоказано при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин. Несмотря на малый потенциал взаимодействия олмесартана, может отмечаться фармакодинамическое взаимодействие с калийсберегающими диуретиками и ИАПФ. Аддитивный гипотензивный эффект наблюдается при комбинации с гидрохлоротиазидом, антагонистами кальция, ИАПФ, поэтому некоторые из них используются при лечении устойчивой АГ. Как для всех остальных препаратов, влияющих на РААС, отмечается снижение эффекта на АД при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВС) и аспирином, что необходимо учитывать. Хотя максимальный гипотензивный эффект достигается через 8 нед терапии, выраженное снижение АД наблюдается уже через 2 нед, что выгодно отличает олмесартан от других БРА. Рефлекторного повышения ЧСС не отмечается при приеме любых терапевтических доз. При отмене препарата повышение АД отмечалось постепенное, без синдрома отмены. Олмесартан показал дозозависимый антигипертензивный эффект с небольшим влиянием на ЧСС. После отмены олмесартана АД постепенно возвращалось к исходным показателям через 4 дня без синдрома отмены. Олмесартан выпускается в дозах 10, 20 и 40 мг, что позволяет индивидуализировать лечение. Множество различных клинических исследований продемонстрировали высокую гипотензивную эффективность олмесартана, его влияние на такие конечные точки, как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт, другие признаки поражения органовмишеней. Предрегистрационные исследования олмесартана у пациентов с АГ показали достоверное дозозависимое снижение АД по сравнению с плацебо, начиная с 5 мг до 80 мг (рис. 2). Использование препарата один или два раза в день не влияло на суточный профиль АД, поэтому в дальнейшем олмесартан назначался один раз в день. Сравнительные исследования препаратов, особенно относящихся к одной фармакологической группе, так называемые face to face или head to head-исследования, не слишком популярны, так как всегда есть риск получить вовсе не запланированные результаты. Поэтому они чаще проводятся по исследовательской инициативе. Большое исследование по сравнению антигипертензивной активности олмесартана и кандесартана было представлено в 2006 г. В этом исследовании из скрини20 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 1 | www.consilium-medicum.com | Рис. 3. Доля пациентов, достигших целевого АД в соответствии с рекомендациями Японского общества по артериальной гипертензии (ЯОАГ) (<135/80 мм рт. ст.) и Европейского общества по артериальной гипертензии/ Европейского общества кардиологов (ЕОАГ/ ЕОК) (125/80 мм рт. ст.) при оценке среднего АД во время 24-часового мониторирования и среднего дневного АД. *p=0,003, **p=0,002, ***p<0,001. часы – показатель 24-часовой активности препарата и влияния его на самые «опасные» часы для развития инсульта. АД-мониторирование проводилось на 1, 2 и 8-й неделях лечения по стандартной методике. Данный период наблюдения интересен также тем, что к его окончанию заведомо у всех используемых препаратов должен был наблюдаться гипотензивный эффект. Были Доля пациентов, достигших целевого АД, % * 40 37,5 35 30 *** ** Олмесартан Кандесартан выбраны различные рекомендации по лечению АГ с тем, чтобы оценить эффективность лечения в соответствии с региональными стандартами стран-производителей препаратов. Учитывались также все неблагоприятные явления по требованиям ККП. 26,6 25,6 25 20 15 10 5 0 14,9 26,6 ** 18,3 16,4 9,6 Обе обследуемые группы не различались по полу, возрасту (51,8+9,8 года в группе олмесартана и 51,7+10,1 года в группе кандесартана), продолжительности АГ, исходному АД при суточном мониторировании и разовом измерении сидя. Оба препарата привели к абсолютному снижению САД и ДАД к концу лечения; более выраженным это снижение было в группе пациентов, получавших олмесартан. В результате лечения доля пациентов, достигших целевого АД при приеме олмесартана и кандесартана в соответствии с ЯОАГ, составила 37,5 и 26,6% ЯОАГ ЕОАГ/ ЕОК ЯОАГ ЕОАГ/ ЕОК Среднее АД Среднее АД за 24 ч АДмон за дневной период Рис. 4. Доля пациентов, достигших целевого САД и ДАД <140/90 мм рт. ст. *p<0,05, **p<0,01 по сравнению с олмесартаном. % пациентов, достигших целевого АД 70 60 52,9* (p=0,003) и ЕОАГ/ЕОК –25,6 и 14,9% (p<0,001) соответственно (рис. 3). Снижение АД в последние 4 ч мониторирования также было более выражено у пациентов, получавших олмесартан, оцененное по рекомендациями ЯОАГ или ЕОАГ/ЕОК 39,1 и 33,3% по сравнению с кандесартаном 31,6 и 22,9% (p<0,001) соответственно. Переносимость обоих препаратов была хорошей и не отличалась по группам. Серьезных нежелательных явлений (СНЯ), связанных с применяемыми препаратами, не отмечалось. Таким образом, данное исследование показало более Олмесартана медоксомил 50 40,3* 40 30 Лозаратан 20 10 0 Валсартан 35,4* 47,0* Ирбесартан высокую гипотензивную активность олмесартана медоксомила по сравнению с кандесартаном цилекситилом, заключающееся как в большем числе пациентов, достигших целевого АД по европейским и японским рекомендациям по лечению АГ и снижении АД в ранние утренние часы, угрожаемые по сердечно-сосудистым инцидентам. Другое сравнительное исследование олмесартана уже включало целый ряд препаратов группы БРА. В течение 8 нед оценивалась гипотензивная активность 20 мг олмесартана медоксомила, 50 мг лозартана, 80 мг валсартана и 150 мг ирбесартана в сутки [8]. Были скринированы 1257 пациентов, из которых рованных 1062 пациентов были рандомизированы 645, из которых получили лечение 635 (intention to treat – ITT) вошедших в окончательный анализ. Из них 312 пациентов получали 20 мг олмесартана медоксомила и 323 – 8 мг кандесартана цилексетила – также современного препарата с доказанной высокой эффективностью. По дизайну исследование было рандомизированное двойное (double dummy) слепое контролируемое с активным контролем международное. Было включено 44 клинических центра в Германии, Польше и Чехии. Продолжительность наблюдения после назначения терапии составила 8 нед. Исследование проводилось в соответствии с правилами Качественной клинической практики (ККП) и этических норм. В качестве метода контроля лечения использовали 24-часовое АД-мониторирование, результаты которого оценивались в соответствии с рекомендациями Японского общества по артериальной гипертензии (ЯОАГ, Japanese Society of Hypertension) и Европейского общества по артериальной гипертензии/ Европейского общества кардиологов (ЕОАГ/ ЕОК, European Society of Hypertension/European Society of Cardiology) (2007 г.). При этом учитывалось количество пациентов, достигших целевого АД, динамика САД и ДАД, изменение АД в утренние группу для оценки лечения (ITT) составили 534 больных, рандомизировано распределенных на группы (олмесартан – 136, лозартан – 134, валсартан – 130 и ирбесартан – 134 пациента). В качестве оценки эффективности было использовано суточное АД-мониторирование с определением среднего снижения САД и ДАД за сутки, в дневное и ночное время, доли пациентов, достигших целевого АД в соответствии с различными рекомендациями, а также сохранение снижения АД в утренние часы в последние 2 и 4 ч мониторирования. Исследуемые группы были сопоставимы по полу, возрасту, расовой принадлежности, длительности АГ, исходным цифрам АД. В конце лечения среднее снижение АД было более выражено у пациентов, получавших олмесартан как в течение суток, так и в дневное и ночное время, а также в ранние утренние, наиболее опасные осложнениями часы. Критическими цифрами, при которых наблюдается увеличение наступления сердечно-сосудистых событий в соответствии с объединенными рекомендациями ЕОАГ/ЕОК, являются 140/90 мм рт. ст. Доля пациентов, достигших в результате лечения данного целевого АД, представлена на рис. 4. Видно, что олмесартан является наиболее мощным препаратом среди всех представленных, позволяя достигнуть безопасного уровня АД у 52,9% пациентов, что было достоверно больше, чем у лозартана и валсартана. Оценивалось также достижение такого целевого АД, как 130/85 и 130/80 мм рт. ст. При подобном методе оценки олмесартан также был лучше других сартанов. Доля пациентов, достигших целевых цифр АД, и доля ответивших на лечение – очень важный показатель при лечении АГ. Известно, что достичь высокой гипотензивной эффективности удается не у всех препаратов. Традиционно самый высокий процент ответивших – около 80–90%, наблюдается у антагонистов кальция изза прямого вазодилатирующего действия. У ИАПФ и сартанов традиционно эта цифра не превышала 60%. Очень важно, что оба исследования показали как высокий процент ответивших на лечение, так и количество пациентов, достигших целевого АД. Естественно, он может быть увеличен при изменении дозы до 40 мг или использовании комбинированной терапии. Безопасность олмесартана была оценена в объединенном анализе 20 исследований, в которые были суммарно включены 156 682 пациента с АГ [1]. Олмесартан применялся как в монотерапии (43,8%), так и в комбинации с гидрохлоротиазидом (29%) и другими препаратами (27,2%). Оценка безопасности производилась по мониторингу нежелательных реакций, эффективности – по числу пациентов, достигших целевого АД среди всей популяции и пациентов группы высокого риска, а также ответивших на лечение (снижение АД более 20/10 мм рт. ст.). Исследование показало, что общая частота нежелательных явлений составляла 0,4% и не зависела от дозы, возраста (старше 65 лет) и наличия сопутствующих заболеваний. Около 90% пациентов ответили на терапию. Однако количество пациентов, достигших целевого АД, было меньше, особенно в группе высокого риска, с нарушением функции почек или принимающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), что в основном не противоречит общим свойствам препаратов группы БРА. Помимо краткосрочных исследований по влиянию олмесартана на снижение АД, естественно, проводились и проводятся в настоящее время изучающие его влияние истинные конечные точки: сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, факторы риска и предикторы неблагоприятных исходов, прогрессирование атеросклероза, его эффективные комбинации. Одним из первых исследований, показавших влияние БРА на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов старшего возраста с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), было LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study) [3]. В нем впервые было показано, что лечение лозартаном на 13% снизило достижение первичной конечной точки (сумма смертей от сердечно-сосудистых причин, инфарктов миокарда и инсультов) по сравнению со стандартным гипотензивным лечением β-адреноблокатором атенололом. Причем гипотензивная эффективность обоих препаратов была сходной. Данное исследование как бы запустило дальнейшее изучение влияния БРА на весь сердечно-сосудистый континуум. Обосновывают благоприятные эффекты олмесартана прежде всего экспериментальные исследования. Так, у крыс он предупреждал образование некоторых кардиоваскулярных маркеров воспаления, ремоделирования миокарда, кардиосклероза [11–13]. У собак с индуцированной фибрилляцией предсердий использование олмесартана оказывало обратный эффект на ремоделирование миокарда в виде уменьшения интерстициального фиброза [9]. Для того чтобы оценить влияние олмесартана, в клинике запланировано исследование ANTIPAF, где пациенты с пароксизмальной фибрилляцией предсердий будут получать олмесартан в течение 12 нед и будет оцениваться возникновение нового пароксизма как первичная конечная точка. Добавление олмесартана в пищу крысам линии Zucker (модель сахарного диабета типа 2) дозозависимо уменьшало выделение белка почками [14]. Вследствие этого было запланировано и проведено исследование по влиянию лечения олмесартаном на микроальбуминурию при сахарном диабете. Первое длительное исследование по предупреждению развития микроальбуминурии ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) проводилось с 2003 по 2009 г. и включило 4449 пациентов с сахарным диабетом типа 2 и факторами риска, включая АГ [7]. Это было одним из исследований олмесартана, где участвовали российские центры. Первичная конечная точка заключалась в появлении микроальбуминурии. В настоящее время произведена статистическая обработка для оценки вклада каждого фактора риска. Остальные результаты будут опубликованы в ближайшее время. Таким образом, олмесартан является высокоэффективным гипотензивным препаратом, доказавшим свою эффективность и безопасность в клинических исследованиях как по сравнению с другими сартанами, так и препаратами других групп. Имеется экспериментальная и теоретическая база для его исследования по влиянию на сердечно-сосудистые конечные точки, течение сахарного диабета, прогрессирование атеросклероза, при сердечной недостаточности, у различных когорт пациентов (пожилых, детей, с почечной недостаточностью и др.).

Об авторах

Л. А Алексанян

МГМСУ

Кафедра клинической фармакологии

Е. Г Силина

МГМСУ

Кафедра клинической фармакологии

Список литературы

Дополнительные файлы