Fiksirovannye kombinatsii antigipertenzivnykh sredstv

Full Text

С овременные Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по диагностике и лечению артериальной гипертонии выделяют два равноценных подхода к стартовой терапии артериальной гипертензии (АГ): монотерапия или комбинированная терапия (рис. 1) [1]. Монотерапия может рассматриваться для начала лечения пациентов с незначительным повышением АД, низким или умеренным общим сердечно-сосудистым риском. Комбинированная терапия предпочтительна для начала лечения пациентов с АГ 2–3-й степени или с высоким/очень высоким сердечно-сосудистым риском. Комбинированная антигипертензивная терапия имеет следующие преимущества: усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития АГ; обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска и числа сердечно-сосудистых осложнений. Сегодня имеются многочисленные доказательства того, что комбинированная антигипертензивная терапия из 2 различных классов препаратов является более эффективной. Wald и соавт. изучили данные по 10 968 больным в 42 исследованиях, где сравнивалась монотеРис. 1. Выбор стартовой терапии для достижения целевого уровня артериального давления (АД). Определить степень сердечно-сосудистого риска рапия в виде титрации в сторону увеличения дозы лекарственного средства против добавления второго лекарственного средства. Добавление второго антигипертензивного средства к стандартной дозе приводило к 100% аддитивному эффекту, в то время как удвоение дозы того же препарата увеличивало аддитивный эффект только на 20% [2]. Комбинированная терапия должна отвечать ряду современных требований, в том числе приемлемости по стоимости лечения. К эффективным и безопасным комбинациям предъявляются следующие требования: механизм действия антигипертензивных средств должен быть различающимся, но дополняющим; эффективность комбинации должна превышать эффективность каждого лекарственного средства по отдельности; суммация органопротективности; минимизация неблагоприятных гемодинамического и гуморального эффектов. Одной из первых появившихся в арсенале врачей фиксированных комбинированных средств стала комбинация ИАПФ+диуретик гидрохлоротиазид (ГХТЗ). Диуретики в качестве гипотензивных средств стали применяться в клинике с 1956 г. [3]. До сих пор эта группа препаратов занимает одно из ведущих мест в лечении АГ в связи с достаточным гипотензивным эффектом, низкой стоимостью и способностью потенцировать действие других препаратов, понижающих АД (ИАПФ, блокаторов ангиотензиновых рецепторов). Механизм действия диуретиков заключается в подавлении реабсорбции натрия и воды в нефроне. В почечных клубочках происходит фильтрация натНебольшое повышение АД Низкий/средний риск Низкодозовая монотерапия Серьезное повышение АД Высокий/очень высокий риск Комбинация из 2 препаратов в низкой дозе рия и соответственно воды в просвет нефрона. Большая часть (60–70%) профильтрованного натрия и воды реабсорбируется в проксимальном сегменте. В восходящем толстом отделе петли Генле происходит реабсорбция 20–30% натрия, в дистальном извитом канальце всасывается еще около 10%, в собирательной трубке – 1–2%. Выделяется с мочой только 1% первоначально профильтрованного натрия. Этот же препарат в полной дозе Переход к другому препарату в низкой дозе Эта же комбинация препаратов в полной дозе Комбинация из 3 препаратов в низкой дозе Точный гипотензивный механизм действия диуретиков до конца не выяснен. Возможными механизмами понижения давления при лечении АГ диуретиками считаются [4] прямое или непрямое следствие выделения натрия (натрийурез) и прямой или непрямой сосудиКомбинация из 2–3 преператов в полной дозе Полнодозовая монотерапия Комбинация из 2–3 препаратов в полной дозе стый эффект (независимо от натрийуреза). Натрийурез приводит к уменьшению объема плазмы, уменьшению венозного возврата крови к сердцу, уменьшению сердечного выброса и периферического сопротивления, что приводит к снижению АД. Кроме эффектов диуретиков на системное кровообращение, возможно, имеет значение и уменьшение реактивности сердечно-сосудистой системы на катехоламины. ИАПФ были предложены для лечения в 1977 г. Ondetti и Cushman (препарат каптоприл) [5]. В 1980 г. Patchett и соавт. был разработан новый класс ИАПФ – карбоксильный дипептид эналаприл [6]. Механизм действия ИАПФ заключается в блокировании превращения ангиотензина I в ангиотензин II. При этом происходит подавление активности циркулирующей и тканевой ренин-ангиотензиновой системы, уменьшение освобождения норадреналина из нервных окончаний, увеличение образования брадикинина и вазодилатирующих простагландинов, уменьшение задержки натрия из-за уменьшения секреции альдостерона и (или) увеличения почечного кровотока. Основные механизмы антигипертензивного действия ИАПФ следующие [7]: снижение уровня циркулирующего ангиотензина II; снижение уровня тканевого ангиотензина II; модуляция и даун-регуляция адренэргической активности (высвобождения норадреналина из терминальных нейронов); уменьшение высвобождения вазоконстрикторного эндотелина из сосудистого эндотелия; увеличение образования вазодилатирующих веществ – брадикинина, простагландинов; натрийурез или уменьшение задержки натрия из-за уменьшения высвобождения альдостерона и увеличения почечного кровотока; воздействие на инсулиновые механизмы повышения АД (инсулин способствует задержке натрия и стимулирует рецепторы ангиотензина II типа 1). Показаниями к комбинированной терапии можно считать неэффективность монотерапии и необходимость дополнительной защиты органов-мишеней. Наиболее частой комбинацией 2 средств является сочетание диуретика и какого-либо препарата другого класса. В рекомендациях ряда стран по лечению АГ сочетание с диуретиком считается обязательным этапом в комбинированной терапии. Неиспользование данной комбинации не может расцениваться как резистентность к терапии. Из комбинаций диуретика со вторым гипотензивным средством наиболее эффективной и часто используемой является сочетание диуретика с ИАПФ; в связи этим такая комбинация стала выпускаться рядом фармацевтических фирм в фиксированном виде (одна из первых подобных фиксированных комбинаций – препарат Ко-ренитек). По результатам ф а р м а к о э п и д е м и о л о г и ч е с к о г о исследования АГ ПИФАГОР III комбинация ИАПФ+диуретик является самой часто назначаемой в РФ [8]. Суть усиления гипотензивного эффекта данной комбинации заключается в аддитивности (сложении, синергизме) эффектов диуретика и ИАПФ: диуретик снижает АД, увеличивая при этом уровень ренина, на который воздействует ИАПФ, в свою очередь снижающий АД и за счет других механизмов. Имеются различные комбинированные препараты, содержащие разные дозы ИАПФ и диуретика, – низкодозовые и полнодозовые. Особенностью препарата Ко-ренитек является оптимальная доза ИАПФ эналаприла и диуретика ГХТЗ (20 мг и 12,5 мг соответственно), что позволяет отнести его к полнодозовой фиксированной комбинации. Наряду с этим возможность деления таблетки позволяет использовать Ко-ренитек как низкодозовую комбинацию в соотношении эналаприл 10 мг+ГХТЗ 6,25 мг, что удобно при подборе лечения. С Ко-ренитеком был проведен ряд зарубежных и отечественных исследований, доказавших высокую эффективность, метаболическую нейтральность и независимые органопротективные свойства этого препарата. В нашей стране недавно закончилось многоцентровое исследование КЛИП-АККОРД, (КЛИническая Программа Антигипертензивной Комбинированной терапии Коренитеком), посвященное изучению Рис. 2 «Антигипертензивный квадрат». диабет ББ Менопауза Сахарный ИАПФ (БРА) Начальное лечение ИБС Д титрованием дозы. Его продолжительность составила 16 нед активного лечения. Всем больным исходно, через 4 и 16 нед лечения проводили измерение клинического АД, суточное мониторирование АД, ЭКГ, биохимические тесты, исследование микроальбуминурии (МАУ) в суточной моче. Пациентам, принимавшим антигипертензивные препараты до включения в исследование, отменяли их на 5–7 дней. Всем больным назначали Ко-ренитек в дозе 1/2 таб (10/6,25 мг эналаприла/ГХТЗ). При недостижении целевого уровня АД дозу Ко-ренитека увеличивали до 1 таб (20/12,5 мг). Авторами были сделаны следующие важные практические выводы. Лечение Ко-ренитеком в течение 16 нед позволяет достичь целевого уровня АД у 70% пациентов. Ко-ренитек оказывает равномерный антигипертензивный эффект и корригирующее влияние на показатели суточного ритма АД, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Отсутствие зависимости уменьшения МАУ от антигиэффективности и переносимости фиксированной комбинации, состоящей из эналаприла малеата и ГХТЗ (препарат Ко-ренитек, фирмы Мерк, Шарп и Доум). В исследовании КЛИП-АККОРД проводилась оценка эффективности и безопасности применения Коренитека у больных АГ с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений в условиях реальной клинической практики. В программе приняли участие 7796 пациентов с АГ из 28 городов (42 центра) России, Украины, Беларуси и Грузии. На момент включения в программу абсолютное большинство пациентов (84%) уже получали лечение по поводу АГ, половина из них – комбинированное, что свидетельствует о недостаточной эффективности предшествующей антигипертензивной терапии. Через 3 мес терапии Ко-ренитеком целевой уровень АД (менее 140/90 мм рт. ст.) был достигнут у 77% пациентов; достигнутая 1-я степень АГ регистрировалась лишь у 20%, а 2-я – у 3%. На фоне приема Ко-ренитека ни у одного из пациентов уровень АД не соответствовал 3-й степени тяжести АГ. По итогам суточного мониторирования АД его целевой уровень на протяжении 24 ч был достигнут у 78% больных при приеме Ко-ренитека 1 раз в сутки. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 (n=1263) уровень глюкозы в крови снизился с 7,7 до 6,4 ммоль/л (p<0,0001). Выраженный антигипертензивный эффект Ко-ренитека в сочетании с отличной переносимостью и безопасностью лечения стали основанием для включения Ко-ренитека в Российские Рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома (2-й пересмотр, 2009 г.) в качестве рекомендованной фиксированной комбинации ИАПФ+диуретик для лечения пациентов с АГ и метаболическим синдромом. Исследоватния показали, что достижение целевого уровня АД при применении Ко-ренитека способно значительно снизить риск развития основных сердечно-сосудистых событий и смерти от них, что является убедительным доказательством в пользу широкого назначения Ко-ренитека больным АГ в поликлинической практике [9]. В рамках исследования, проведенного в НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, была проведена оценка эффективности и безопасности лечения Ко-ренитеком у пациентов с АГ и наличием поражения органов-мишеней (почек) [10]. В исследование были включены 28 пациентов (16 мужчин и 12 женщин) 47–74 лет (средний возраст 58 лет) с длительностью АГ 13±2 года. Исходно клиническое АД составило 158±2/100±2 мм рт. ст. (142–180/88–114 мм рт. ст.). 1-я степень тяжести АГ была у 8 (28%), 2-я – у 15 (54%) и 3-я – у 5 (18%) больных. Исследование являлось открытым, последовательным, с пертензивного эффекта доказывает наличие у Ко-ренитека самостоятельного нефропротективного эффекта. Лечение Ко-ренитеком было метаболически нейтральным – он не оказывал отрицательного влияния на показатели липидного, углеводного и пуринового обмена. Лечение Ко-ренитеком не сопровождалось изменением уровня электролитов (калия и натрия) в крови. Сегодня имеется достаточное количество комбинированных антигипертензивных средств в виде фиксированных комбинаций (два лекарственных средства в одной таблетке). В соответствии с действующими веществами их можно разделить на следующие группы. ИАПФ+антагонист кальция: беназеприл+амлодипин; трандолаприл+верапамил; рамиприл+фелодипин; лизиноприл+амлодипин. Блокатор рецепторов ангиотезина II+антагонист кальция: валсартан+амлодипин. Блокатор рецепторов ангиотезинаII+диуретик: валсартан+ГХТЗ; лозартан+ГХТЗ. βблокатор+диуретик: атенолол+хлороталидон; метопролол+ГХТЗ, бисопролол+ГХТЗ. β-блокатор+антагонист кальция: метопролол+ фелодипин; атенолол+нифедипин. ИАПФ+диуретик: эналаприл+ГХТЗ; беназеприл+ ГХТЗ; каптоприл+ГХТЗ. С нашей точки зрения, у каждой группы фиксированных комбинаций имеются свои показания к применению. Так, для больных АГ в сочетании с ИБС наиболее оправданными с точки зрения патогенеза является комбинация, состоящая из β-блокатора+антагониста кальция. При данной комбинации суммируются ангиангинальные эффекты обоих лекарственных средств. Для больных с АГ в сочетании с метаболическим синдромом или сахарным диабетом оптимальной будет комбинация, состоящая из блокатора рецепторов ангиотезина II+антагониста кальция или ИАПФ+антагониста кальция. В данном случае при применении этих двух классов препаратов усиливается их нефропротективный эффект. Комбинация β-блокатор+диуретик патогенетически оправдана для лечения АГ в постменопаузе. Остается вопрос о целесообразности применения комбинации антагониста кальция и диуретика в связи с появившимися сведениями о неблагоприятных исходах при таком лечении [11]. Комбинация ИАПФ+диуретик может быть использована во всех остальных случаях, особенно при начальном лечении. В итоге можно представить показания к применению комбинаций средств в виде так называемого «антигипертензивного квадрата» (рис. 2).

About the authors

A. S Galyavich

References

Supplementary files