Osobennosti antibakterial'noy terapii khirurgicheskikh infektsiy kozhi i myagkikh tkaney

Full Text

Л ечение хирургических инфекций кожи и мягких тканей в настоящее время является одной из актуальных проблем хирургии в связи с широким их распространением и высокой летальностью при некоторых формах (при некротических инфекциях – до 50% и более) [1–6]. По данным Pulgar и соавт. (2008 г.) хирургические инфекции мягких тканей составляют 36% в структуре всех госпитализаций в хирургические отделения в Европе [7]. По данным R.Kozlov и соавт. (2008 г.) в структуре нозокомиальных инфекций в России инфекции кожи и мягких тканей составляют до 24% (480 тыс. больных в год) [6]. Особую проблему представляют инфекции мягких тканей, связанные с оперативным вмешательством. Согласно данным Центра контроля заболеваний США, к инфекциям области хирургического вмешательства (ИОХВ) относятся госпитальные инфекции, возникающие в стационаре в течение 30 дней после любого класса хирургического вмешательства, а также в течение 1 года (при использовании импланта). Несмотря на совершенствование методов антисептики, периоперационной антибиотикопрофилактики, количество послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений остается высоким [1, 3, 8]. Послеоперационные раневые осложнения существенно увеличивают пребывание больных в стационаре. При анализе частоты послеоперационных осложнений в 16 хирургических стационарах России выявлено, что развитие осложнений в послеоперационном периоде приводит к увеличению сроков госпитализации с 10,5 до 17,4 дней при выполнении экстренных операций, с 16,9 до 33,6 дней – при плановых операциях, с 13,6 до 22,8 дней – в группе больных, перенесших абдоминальные операции [8]. Среднее увеличение продолжительности пребывания в стационаре на 10 дней приводит к экономическому ущербу и повышению затрат на лечение послеоперационного осложнения в странах Европы в среднем на 2 тыс. евро на 1 больного [7–9]. Классификация Объединение инфекций кожи и мягких тканей в одну группу, несмотря на существенные различия в клинической картине, обусловлено их принципиальным сходством по ряду параметров, важных с точки зрения антибактериальной терапии. На протяжении многих лет в отечественной литературе [2, 10–12] использовалось разделение инфекции на гнойную, гнилостную, анаэробную (клостридиальную и неклостридиальную) и специфическую (сифилитическое, туберкулезное, лепроматозное и др. поражения кожи). А.П.Колесов (1989 г.) указывает, что такая классификация построена на неравнозначной основе: гнойные и гнилостные инфекции выделены по клинико-морфологическим признакам, анаэробные – по метаболизму возбудителей, а специфические – по их видовой принадлежности [10]. Кроме того, при этом возникает взаимное исключение или дублирование некоторых частных видов инфекции. В современной литературе используется классификация хирургических инфекций мягких тканей. D.Ahrenholz (1991 г.) выделяет уровни поражения мягких тканей, а не вид и форму отделяемого при инфекционном процессе [5]. Таким образом, речь идет о четырех уровнях поражения: – поражения собственно кожи (фурункул, лимфангиит, рожа, эризипелоид). – поражение подкожной клетчатки (карбункул, абсцесс, флегмона, гидраденит). – поражение поверхностной фасции (некротизирующий фасциит). – поражение мышц и глубоких фасциальных структур (пиомиозит, инфекции мышечных футляров, клостридиальный мионекроз, неклостридиальный мионекроз). Другая классификация, разработанная Т.Файл (2003 г.) и имеющая существенное практическое значение [13], разделяет все инфекции кожи и мягких тканей на 3 основные группы: Первичные пиодермии, в подавляющем большинстве случаев вызванные S. aureus и пиогенными b-гемолитическими стрептококками (преимущественно группы А) и являющиеся наиболее распространенными среди всех инфекций кожи. Вторичные инфекции, развивающиеся на фоне сопутствующих болезней (например, пролежни, диабетическая язва стопы, послеоперационные инфекции). Некротизирующие инфекции, представляющие наиболее тяжелую форму хирургической инфекции кожи и мягких тканей. Рис. 1. Классификация ИОХВ. Рис. 2. Структура микрофлоры у больных с хирургической инфекцией кожи и мягких тканей при ВИЧ-инфицировании. Кожа Подкожная клетчатка Мышцы Апоневроз Фасции Орган Полость Поверхностные инфекции 63% Глубокие инфекции 27% Органа или полости 10% S. aureus S. pyogenes E. coli S. aureus + S. pyogenes S. enteritidis G. morbillorum Corrynebacterium spp. Ps. aeruginosa S. aureus + K. pneumoniae S. aureus + E. faecium 22 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 4 | www.consilium-medicum.com | И н ф е к ц и и к о ж и и м я г к и х т к а н е й При большинстве послеоперационных раневых осложнений вовлекаются в процесс лишь кожа и подкожная клетчатка, глубокие инфекции составляют 27%, инфекции с вовлечением внутренних органов – 10% [14] (рис. 1). Группа авторов, разработавших Российские национальные рекомендации по лечению хирургических инфекций кожи и мягких тканей, предлагает объединенную классификацию инфекций кожи и мягких тканей с учетом характера инфекции, классификации по степени тяжести, уровня поражения, заболевания и кодов МКБ-10 [15]. Эпидемиология Гнойно-воспалительные заболевания и их осложнения составляют, по разным источникам, 30–40% в структуре хирургической патологии [2, 3, 12, 16]. Ведущее место среди хирургической инфекции как по частоте развития, так и по возможным осложнениям, занимают гнойные заболевания мягких тканей [2, 4, 16]. Однако оценить истинную распространенность инфекций кожи и мягких тканей крайне сложно. С одной стороны, в эту группу входят внебольничные инфекции, развивающиеся в результате микрои макротравм, а с другой – разнообразные инфекции области хирургического вмешательства, как ассоциированные с покровами тела, так и органные/полостные, но дренируемые через разрез [17, 15]. В хирургических стационарах России пациенты с гнойными заболеваниями кожи и мягких тканей (ГЗМТ) оставляют 38,67% всех больных гнойно-воспалительными заболеваниями. В поликлиниках по поводу ГЗМТ ежегодно лечится около 2 млн больных [2, 3, 16]. Доля пациентов с заболеваниями данного профиля, находящихся в трудоспособном возрасте, составляет 75%. Средние сроки трудопотерь при амбулаторном лечении колеблются от 13,6 до 17,6 сут, при стационарном лечении – от 18,5 до 23,8 сут [1, 8, 16]. Ежегодно в стационары Москвы госпитализируются свыше 30 тыс. пациентов с ГЗМТ и их осложнениями [3, 4, 16]. При этом летальность (с учетом осложнений) колеблется от 4,7 до 5%. В экстренном порядке поступает 77% больных. В среднем оперативная активность при ГЗМТ составляет 88,8% [3, 4, 16]. Микробиологическая структура В стационарах России в период с 2006 по 2008 г. проведено проспективное многоцентровое микробиологическое исследование по изучению структуры и антибиотикорезистентности нозокомиальных грамположительных и грамотрицательных инфекций кожи и мягких тканей [6]. Всего в рамках исследования РЕВАНШ было выделено 2993 штамма, из них 733 (24,5%) выделены у пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей. При этом 170 (23,2%) штаммов составили микроорганизмы, выделенные при послеоперационных инфекциях. Основным патогенным штаммом является Staphylococcus aureus – 37,5%. Значительный удельный вес занимают и грамотрицательные возбудители: Pseudomonas aeruginosa – 23,1%, Acinetobacter baumannii – 13,1%, E. coli – 5%. Грамположительные инфекции представляют серьезную проблему современной медицины в связи с глобальным ростом устойчивости этих микроорганизмов к традиционным антибактериальным средствам [6, 13, 17–19]. Особую проблему в стационаре представляют инфекции, вызванные метициллинрезистентными стафилококками (MRSA) [6, 19, 20]. По нашим данным, у больных с хирургической инфекцией кожи и мягких тканей при сопутствующем ВИЧ-инфицировании также превалирует грамположительная флора (рис. 2). Однако у больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией удельный вес MRSA существенно возрастает в зависимости от стадии болезни (рис. 3). Локализация инфекционного процесса – наиболее существенный фактор, определяющий этиологию заболевания [7, 15, 21]. ВероИ н ф е к ц и и к о ж и и м я г к и х т к а н е й Рис. 3. Доля MRSA в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции, %. 60 50 40 30 20 10 0 зирующие формы инфекций, характеризующиеся крайне тяжелым течением [13, 15]. Особую проблему представляют хирургические инфекции кожи и мягких тканей у ВИЧ-инфицированных больных [4, 16, 22]. Распространенность постинъекционых осложнений (абсцессов, флегмон, нагноивMRSA шихся гематом) среди ВИЧ-инфицированных больIII IVA IVБ IVB V ных значительно выше. Кроме того, у ВИЧ-инфициро-ванных больных наблюдается быстрое распространение инфекции и замедленная динамика регресса Некротизирующие фасцииты и целлюлиты могут быть вызваны S. pyogenes, ассоциациями грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов (Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Streptococcus spp., Staphylococcus spp., а также Enterobacteriaceae) [11, 13, 15, 17]. Рис. 4. Флегмона кисти у ВИЧ-инфицированного потребителя наркотиков. Рис. 5. Вялое заживление и очищение обширной гнойной раны после вскрытия постинъекционной флегмоны стопы и этапных некрэктомий у ВИЧ-инфицированной пациентки. ятность участия в инфекционном процессе кишечной флоры (Enterobacteriaceae, Enterococcus spp.) увеличивается при поражениях, локализованных в области таза, промежности, нижней половины живота и ягодиц. Существует определенная зависимость этиологии инфекционного процесса от глубины поражения кожи и мягких тканей [13, 21]. Инфекции кожи и подкожной клетчатки в большинстве случаев вызывают S. aureus и S. pyogenes, однако определенный удельный вес в структуре имеют и грамотрицательные бактерии (P. aeroginosa, Enterobacteriaceae) [6, 15, 20]. При инфекции кожи, подкожной клетчатки наряду с микроорганизмами, поражающими поверхностные отделы, в качестве этиологических агентов могут выступать различные анаэробные бактерии [13, 15]. Кроме типичных клинических проявлений инфекций (флегмоны, абсцессы и др.) могут развиваться некротиосновных клинических симптомов послеоперационного периода (рис. 4, 5). Грамположительная флора является ведущей причиной гнойной инфекции мягких тканей и кожи у ВИЧинфицированных лиц. Иммунодепрессия является фактором риска инфицирования метициллинрезистентными штаммами стафилококков. Антибактериальная химиотерапия Антибактериальная терапия хирургических инфекций кожи и мягких тканей, как правило, носит эмпирический характер, и проводится с учетом наиболее вероятных возбудителей конкретных нозологических форм хирургических инфекций и уровня приобретенной резистентности (по данным локального мониторинга). На сегодняшний день во всем мире принята концепция дифференцированного подхода к выбору режима антибактериальной терапии в зависимости от условий возникновения инфекции. При внебольничных инфекциях можно получить высокую клиническую эффективность при применении антибактериальных препаратов с более узким спектром действия. При нозокомиальных инфекциях необходимо назначение препаратов широкого спектра, охватывающих грамположительные, грамотрицательные аэробы и анаэробы с учетом воздействия на резистентные штаммы микроорганизмов. В связи с распространением MRSA-штаммов при инфекциях кожи и мягких тканей необходимо включение в протоколы лечения препаратов с выраженной активностью против MRSA-штаммов и с учетом данных локального мониторинга. В настоящее время в клинической практике широко используются для лечения MRSA-инфекций – ванкомицин и рифампицин . Ограничение их использования связано с токсичностью ванкомицина и недостаточной изученностью (по этим показаниям) рифампицина. Доказана и высокая эффективность линезолида при инфекциях, вызванных резистентными грамположительными микроорганизмами [4, 23–25]. Фторхинолоны Эти препараты в настоящее время считаются единственной группой антимикробных средств, сравнимой с b-лактамами по значению в лечении инфекций хирургического профиля [29]. Фторхинолоны (ФХ) обладают рядом существенных преимуществ, объясняющих их высокую эффективность в лечении тяжелых инфекций в хирургической практике. Уникальный механизм бактерицидного действия, связаный с ингибированием двух ключевых ферментов из класса топоизомераз, ответственных за ранние стадии биосинтеза и репликации ДНК (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV) способствует сохранению активности в отношении микроорганизмов, резистентных к другим классам антибиотиков. Несмотря на повреждение ДНК бакте24 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 4 | www.consilium-medicum.com | И н ф е к ц и и к о ж и и м я г к и х т к а н е й рий, ФХ не оказывают мутагенного действия на клетки эукариотов. Кроме того, препараты этой группы обладают рядом фармакологических преимуществ: большим объемом распределения, высокой степенью проникновения в органы и ткани, длительным периодом полувыведения, клинически значимым постантибиотическим эффектом в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, низким связыванием с сывороточными белками. ФХ отличает низкая токсичность и хорошая переносимость, в том числе при длительном применении [30]. Основной недостаток ранних ФХ – низкая активность в отношении грамположительной флоры – был устранен при создании препаратов III и IV поколений с более широким спектром действия, охватывающим в том числе и грамположительную флору. ФХ III и IV поколений имеют существенные преимущества, заключающиеся в высокой биодоступности и возможности использования в режиме однократного введения в течение суток (в сравнении с необходимостью 2–3-кратного введения ранних ФХ). Левофлоксацин После завершения многоцентровых клинических испытаний в 1993 г. в клиническую практику вошел ФХ III поколения – препарат левофлоксацин – левовращающий изомер офлоксацина. Левофлоксацин (L-офлоксацин) в 8–128 раз более активен, чем D-офлоксацин, и в 2–4 раза более активен, чем рацемат. В России левофлоксацин зарегистрирован и разрешен для применения в 2000 г. под торговым названием Таваник (оральная и парентеральная формы). Антибактериальная активность препарата Таваник в 2 раза выше, чем у офлоксацина; препарат имеет ряд фармакологических преимуществ, касающихся фармакокинетических свойств и особенностей переносимости. Препарат обладает уникальной, практически 100% биодоступностью при оральном применении, период полувыведения (Т) составляет 4–8 ч, то есть больше, чем у ципрофлоксацина, Тmax – 1,5 ч (как у ципрофлоксацина и офлоксацина), Сmax – 5,1 мг/л (в 4 раза больше, чем у ципрофлоксацина), что практически соответствует Сmax при парентеральном введении в эквивалентной дозе. Левофлоксацин почти в 10 раз лучше растворяется, чем офлоксацин. Кроме того, в лекарственных формах препарата отсутствует практически неактивный балласт в виде правовращающего изомера (D-изомер, D-офлоксацин, R-офлоксацин, (R)+метил-энантиомер, соединение DR-3354) [29–31]. Левофлоксацин обладает бактерицидным типом действия и широким антимикробным спектром. Препарат активен в отношении большинства энтеробактерий, грамотрицательных бацилл (гемофильной палочки, включая b-лактамазпродуцирующие штаммы) и грамотрицательных кокков (гонококка, менинигококка, моракселлы, включая b-лактамазпродуцирующие штаммы), синегнойной палочки. Применение левофлоксацина для лечения различных инфекций у хирургических больных выглядит обоснованным с микробиологических позиций. Имеются доказательные исследования его высокой клинической эффективности при лечении хирургических инфекций кожи и мягких тканей. В двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях по оценке клинической и микробиологической эффективности ципрофлоксацина и левофлоксацина эффективность левофлоксацина составила 96,9%, а ципрофлоксацина – 93,9% [9, 28]. Проведено исследование эффективности левофлоксацина (внутривенно, перорально или ступенчато в дозе 750 мг 1 раз в сутки) и тикарциллина/клавуланата (внутривенно по 3,1 г 4–6 раз в сутки, с последующим переходом на оральный прием препарата амоксициллин/клавуланат) при лечении 399 больных осложненной инфекцией кожи и мягких тканей. Клиническая эффективность составила 84,1 и 80,3% соответственно. Эрадикация возбудителей при лечении левофлоксацином была достигнута в 83,7% наблюдений, а при лечении препаратом тикарциллин/клавуланат – в 71,4% [23]. Клиническая эффективность левофлоксацина при однократном приеме 250–500 мг/сут – существенное достоинство препарата, однако при генерализованных инфекционных процессах, протекающих в тяжелой форме, левофлоксацин назначается 2 раза в сутки. Препарат можно применять в режиме ступенчатой терапии, причем при переходе на пероральный способ введения коррекции режима дозирования не требуется. Применение у пациентов из группы высокого риска Выбор режима эмпирической антибактериальной терапии при лечении гнойной инфекции кожи и мягких тканей у ВИЧ-инфицированных пациентов особенно актуален. Имеющиеся у этой категории пациентов иммунные нарушения способствуют неконтролируемому развитию тяжелых микотических осложнений (вплоть до грибкового сепсиса) [4, 23–25]. Опыт применения левофлоксацина при бактериальных инфекциях (в том числе при постинъекционых абсцессах и флегмонах) у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков свидетельствует о высокой клинической эффективности препарата и отсутствии иммуносупрессивного и гепатотоксического действия [4, 26]. Заключение Лечение хирургических инфекций кожи и мягких тканей остается одной из актуальных проблем хирургии. При выборе средств антимикробной химиотерапии крайне важен дифференцированный подход к выбору препаратов, определяющийся уровнем поражения мягких тканей, особенностями клинического случая и учетом нарастающей множественной лекарственной резистентности. Новые фторхинолоны обладают оптимальными фармакологическими свойствами и высокой клинической эффективностью при лечении осложненных инфекций кожи и мягких тканей, в том числе и у пациентов из групп высокого риска. В качестве средства стартовой антибактериальной терапии может быть использован лекарственный препарат группы фторхинолонов III поколения левофлоксацин.

About the authors

N. N Khachatryan

I. M Dizengof

G. G Smirnov

L. I Lazutkina

T. A Fesenko

References

Supplementary files