Vliyanie atorvastatina na pokazateli uglevodnogo obmena i funktsiyu endoteliya u tabakozavisimykh bol'nykh s metabolicheskim sindromom

Full Text

М етаболический синдром (МС) – одна из наиболее острых проблем современной кардиологии, поскольку это состояние является кластером прогностически неблагоприятных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений. Его распространенность неуклонно возрастает с каждым годом, встречается в среднем у каждого пятого взрослого человека среди населения развитых стран и принимает характер неинфекционной пандемии [1]. Артериальная гипертензия (АГ) – важный компонент МС, который усугубляет риск развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий. Один из возможных путей их реализации – развитие патологического ремоделирования артерий. Выявление дисфункции эндотелия позволяет диагностировать этот процесс на ранней стадии. У больных АГ при МС наблюдается двойной дефект действия инсулина: инсулинорезистентность (ИР) при инсулинозависимом захвате глюкозы тканями на периферии и при индуцированной инсулином вазодилатации [2]. В то же время важное место занимает дислипидемия, характеризующаяся повышенным содержанием атерогенных фракций общего холестерина (ОХ) – триглицеридов (ТГ) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Постпрандиальная липидемия (особенно гипертриглицеридемия) вызывает оксидативный стресс, дисфункцию эндотелия – нарушение эндотелийзависимой вазодилатации, и представляет собой значимый фактор риска развития раннего атеросклероза. Также имеются данные об ухудшении липидного профиля на фоне курения [3]. Способность статинов достоверно снижать фракции атерогенного профиля доказана целым рядом широкомасштабных исследований. В литературе достаточно хорошо освещены некоторые негипохолестериноснижающие эффекты препаратов данного класса. Однако свойства статинов улучшать ИР и функцию эндотелия у табакозависимых больных с МС ранее не изучалась. Цель настоящего исследования состояла в оценке эффективности, безопасности и влияния на ИР и функцию эндотелия Аторвастатина-Тева в сочетании с карведилолом и метформином у табакозависимых больных АГ 1–2-й степени с МС. Материал и методы В открытое проспективное исследование были включены 40 табакозависимых пациентов, выкуривавших не менее 10 сигарет в день. Длительность наблюдения составила 16 нед. Индекс курильщика (ИК, пачко-лет) вычисляли по формуле: (количество выкуриваемых в день сигарет¥число лет) [4]. Критериями включения послужили критерии МС в соответствии с рекомендациями ВНОК, 2007 г. [1]. Критерии исключения: симптоматическая АГ, нестабильная стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда или инсульт, тяжелая хроническая сердечная недостаточность (ХСН), заболевания печени, диабет типа 2, требующий медикаментозной коррекции инсулином. -я группа включала больных, у которых были выявлены 3 признака МС (абдоминальное ожирение и АГ как обязательные). В нее вошли 20 человек (6 женщин и 11 мужчин) в возрасте 48,1±10,5 года. Характеристика больных: систолическое АД (САД) – 147± 7,8 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) – 94,6±4,9 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) – 76,2± 9,9 уд/мин, индекс массы тела (ИМТ) – 31,2±5,4 кг/м2, ОТ – 105,9±10,9 см, ИК – 19,7 (11,3; 26,3) пачко-лет. -я группа состояла из пациентов с 4 и более признаками МС (абдоминальное ожирение и АГ как обязательные). Во 2-ю группу были включены 20 пациентов (4 женщины и 16 мужчин), средний возраст составил 49,9±9,8 года, САД – 153,4±13,1 мм рт. ст., ДАД – 95,8± 8,5 мм рт. ст., ЧСС – 71±8,4 уд/мин, ИМТ – 33,4±4,5 кг/м2, ОТ – 109,8±9,9 см, ИК – 24,6 (15; 30) пачко-лет. По всем перечисленным параметрам группы сравнения статистически значимо не различались. Клинико-инструментальное и лабораторное обследования проводили до начала лечения и через 16 нед наблюдения. Эффективность терапии оценивали по результатам офисного измерения АД, которое определяли на каждом из восьми визитов с учетом рекомендаций [1]. До достижения целевых значений офисного АД (ВНОК, 2007 г.) всем пациентам назначали карведилол в дозе 30,9±6,4 мг/сут. Лицам, для которых монотерапия была неэффективной, добавляли Коринфар УНО в дозе 35,5±8,8 мг/сут. Все пациенты дополнительно получали метформин – 950±282,3 мг/сут. Фармакотерапия во 2-й группе дополнительно включала Аторвастатин-Тева в дозе 23,5±7,9 мг/сут. Биохимические параметры – ОХ, ЛПНП, ЛПВП, ТГ– определяли прибором OLYMPUS AU400 (OLYMPUS CORPORATION, Япония), вычисляли коэффициент атерогенности (КА); безопасность применения Аторвастатина-Тева оценивали по показателям печеночных ферментов АЛТ, АСТ и КФК. ИР оценивали с помощью непрямых методов: измерением концентрации иммунореактивного инсулина (ИРИ) в плазме крови натощак иммуноферментным анализом с помощью лабораторного набора Insulin ELISA EIA-2935 (DRG Instruments GmbH, Германия) и вычисления модели оценки гомеостаза (Homeostasis Model Assessment – HOMA-IR) как отношение произведения инсулин натощак (мкед/мл)¥глюкоза натощак (ммоль/л) к 22,5 [5]. Уровень глюкозы определяли в цельной капиллярной крови прибором Accutrend GC (Roche, Швейцария). Нормальными считали содержание инсулина в сыворотке крови 2–25 мМЕ/мл и значение HOMA-IR менее 2,5. Функцию эндотелия исследовали ультразвуковым методом на эхокардиографе MyLab 90 («Esaote», Италия). Потокозависимую вазодилатацию (ПЗВД) в ответ на реактивную гиперемию определяли по методике D.Celenmajer [6]. Эндотелиальной дисфункцией считали расширение ПА менее 10%. Также исследовали индекс реактивности (ИРе). Изучали диаметр общей сонной артерии (ДОСА), толщину слоя интима–медиа общей сонной артерии (ТИМ) измеряли на уровне 1 см проксимальнее места бифуркации по задней по отно| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 1 | 53 шению к датчику стенке. За норму принимали значение ТИМ менее 0,9 мм. Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета прикладных компьютерных программ «Statistika 6». При правильном распределении для анализа применялся параметрический критерий Стьюдента, при неправильном – непараметрические критерии Вилкоксона и Манна–Уитни. Различия считались достоверными при р<0,05. Для оценки степени взаимосвязи между признаками применялся ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Результаты представлены в виде М±SD при нормальном распределении; при асимметричном распределении значения представлены медианой (Ме) с интерквартильным размахом в виде 25-й и 75-й процентилей. Результаты Целевые значения АД на монотерапии карведилолом в 1-й группе были достигнуты у 52,6% пациентов, во 2-й группе – у 58,8%. Комбинированная антигипертензивная терапия обеспечивала стабилизацию офисных САД и ДАД на целевых уровнях в 1-й группе у 94,8% больных; в 2-й группе – у 94,2% больных. У 2 человек не удалось увеличить дозу нифедипина из-за развития побочных эффектов. Достоверное снижение офисного АД в обеих группах произошло уже через 2 нед лечения. В результате 16-недельной терапии в 1-й группе САД снизилось на 13,1% (р<0,01), ДАД – на 16,8% (р<0,01); во 2-й группе – на 16,8% (р<0,01) и 16,5% (р<0,01) соответственно. Наблюдалось уменьшение ЧСС – на 16,4% и 14,6% (р<0,01). До начала лечения 1-я и 2-я группы пациентов различались по уровню ОХ – 6,1±0,9 ммоль/л и 7,1± 1,3 ммоль/л, а также ТГ – 1,9±0,8 ммоль/л и 2,8 (1,9; 4,3) ммоль/л (р<0,05). Наиболее впечатляющая динамика биохимических показателей наблюдалась на фоне применения аторвастатина во 2-й группе, в которой достоверно снизились: ОХ – на 29,5%, ЛПНП – на 40%, ТГ – на 39,3% и КА – на 46,8% (табл. 1) [7]. В 1-й группе было отмечено лишь статистически значимое повышение ЛПВП и уменьшение КА (р<0,05). При сопоставлении исходных характеристик углеводного обмена установлено, что до начала лечения изучаемые группы достоверно различались по уровню ИРИ и НОМА-IR, которые во 2-й группе были выше (р<0,01). Лабораторные показатели в 1-й группе (см. табл. 1) составили: глюкоза цельной капиллярной крови – 5,4±0,5 ммоль/л; инсулинемия натощак – 23,9 (13,5; 28,9) мкМЕ/мл, причем у 6 человек (30%) уровень инсулина оказался выше нормы – 44,2 (29,0; 42,7) мкМЕ/мл. HOMA-IR в целом по группе достигал 5,9 (3,1; 7,3). Столь явное превышение нормы (составляющей 2,5) было обусловлено тем, что у 18 человек (90%) выявлялись индивидуальные значения данного показателя от 2,6 до 25,8. На фоне 16-недельной фармакотерапии отмечена положительная динамика всех показателей ИР: глюкоза цельной капиллярной крови составила 5,1±0,3ммоль/л (р>0,05); содержание инсулина натощак – 13,9±6,6 мкМЕ/мл (р<0,01), причем у 4 человек из 6 (67%) исходно повышенный уровень инсулина нормализовался. Заслуживают внимания позитивные изменения НОМАIR натощак, который снизился до 3,2±1,5 (на 46%; р<0,01), а у 5 человек (27,7%) достиг нормальных значений. Как уже отмечалось, наиболее выраженные отклонения показателей углеводного обмена наблюдали во 2-й группе, где уровень глюкозы цельной капиллярной крови исходно составил 5,9±1,1 ммоль/л, а инсулинемии натощак – 29,2 (18; 42) мкМЕ/мл (на 16,8% выше нормы). Данные изменения связаны с повышением уровня ИРИ у 9 человек (45%) до 48,6 (34,8; 57,7) мкМЕ/мл (на 94,4% выше нормы). Наибольшее отклонение (на 330% от пороговых значений) было отмечено у НОМА-IR натощак – 8,2 (4,5; 9,4) – вследствие превышения нормы у 95% больных. После 16 нед лечения наблюдали отчетливое снижение мониторируемых показателей во 2-й группе: глюкозы цельной капиллярной крови до 5,4±0,7 ммоль/л (р<0,05); инсулинемии натощак более чем на 45%, причем у 7 больных (78%) уровень ИРИ нормализовался. На 54,8% (р<0,05) по сравнению с исходной величиной уменьшился индекс ИР – до 3,7 (2,7; 4,7). По результатам исследования функции эндотелия исходно у 1 пациента (5%) из 1-й группы наблюдался вазоспазм в ответ на компрессию плечевой артерии; через 16 нед терапии ее реакция на стресс стала положительной. Показатели ИРе у 2 пациентов (10%) свидетельствовали о парадоксальной реакции. После 16 нед лечения реакция сосуда в ответ на пробу с реактивной гиперемией стала положительной у всех пациентов: ИРе возрос на 39,5% (р<0,05). Произошло достоверное увеличение ПЗВД с 8% до 10% (+ 27,5%; р<0,01) (табл. 2). До начала лечения во 2-й группе выявлено значительно более тяжелое течение эндотелиальной дисфункции, поскольку у 5 (25%) человек наблюдался спазм плечевой артерии после стресса. На фоне фармакологической коррекции с дополнительным назначением аторвастатина произошло увеличение ИРе на 56,8% (р<0,01), а ПЗВД – с 7,7 до 8,4% (+10%; р<0,01). В обеих группах достоверной динамики ДОСА не отмечено. В настоящем исследовании у 11 (55%) пациентов 2-й группы выявлено увеличение ТИМ (более 0,9 мм). Через 16 нед фармакотерапии только у 3 пациентов этот показатель превышал нормальные значения, в среднем же снижение составило 12,2%. Обсуждение ИР при МС сопровождается нарушением углеводного обмена. Эффективность применения аторвастатина у больных СД типа 2 подтверждена достаточным количеством РКИ. Снижение относительного риска сердечнососудистых событий в исследовании ASCOТ-LLA составило 23%; CARDS – 37%; GREACE – 58% и TNT – 25%. Показано, что лечение статинами сопровождается уменьшением числа новых случаев СД. Сведения о влиянии терапии статинами на ИР ограничены. В единичных публикациях освещены исследованиях на небольших группах пациентов и не существует однозначного мнения о способности статинов повышать чувствительность к инсулину. По результатам метаанализа [8] 16 исследований (1146 пациентов), объединенные как класс статины в целом не оказали существенного влияния на ИР по сравнению с плацебо. В клинических испытаниях была отмечена эффективность лишь некоторых из них. Результаты исследования влияния симвастатина в дозе 40 мг/день в течение 3 мес на чувствительность к инсулину у 100 больных СД типа 2 показали достоверную динамику HOMA-IR у пациентов с исходно выявленной ИР [9]. В российском исследовании розувастатина было отмечено статистически значимое снижение ИР [10]. При изучении воздействия симвастатина и аторвастатина на чувствительность к инсулину у 195 больных инсулинонезависимым диабетом установлено, что статины достоверно снижали индекс HOMA и гликозилированный гемоглобин после 8 нед лечения, причем аторвастатин доказал свое преимущество перед симвастатином по влиянию на липидный и углеводный обмен [11]. Необходимо отметить, что в настоящем исследовании до начала лечения инсулинемия натощак и НОМАиндекс у пациентов, получавших аторвастатин, были существенно выше, чем в 1-й группе. На фоне терапии наблюдали достоверное снижение этих показателей в обеих группах, причем значимых различий уже не отмечалось. Уровень гликемии натощак достоверно снизился только у лиц, принимавших дополнительно аторвастатин. Очевидно, именно уменьшение концентрации свободных жирных кислот и ТГ привело к потенцированию влияния метформина на ИР и ускорению утилизации глюкозы на периферии. Полученные результаты согласуются с аналогичными работами зарубежных авторов, в которых выявлена корреляция между снижением концентрации ТГ плазмы и изменением индекса HOMA (r=0,44, р<0,001). Установлено, что уровень ОХ плазмы крови тесно коррелирует с тяжестью дисфункции эндотелия [12]. Влияние статинов на ЭД опосредуется двумя параллельными механизмами: снижением уровня ХС и плейотропным действием на эндотелий. Положительный эффект статинотерапии на эндотелийзависимую вазодилатацию отмечен в нескольких исследованиях у пациентов с семейной гиперхолестеринемией, у женщин с умеренной гиперлипидемией, у больных с атеросклерозом сонных артерий, а также у лиц с ИБС и первичной гиперлипидемией [13]. Заслуживает внимания российское рандомизированное исследование ФАРВАРТЕР, в котором изучали влияние аторвастатина в дозе 10 и 20 мг/сут на липидные параметры, маркеры воспаления, функцию эндотелия и структурно-функциональные свойства артерий [14]. В этом исследовании было показано, что 12–24недельная терапия аторвастатином у больных ИБС и первичной гиперлипидемией, помимо выраженной положительной динамики показателей липидного обмена, улучшает функциональные параметры сосудистой стенки – эндотелийзависимую вазодилатацию, растяжимость стенки общей сонной артерии и снижает ее жесткость. В исследовании ФАРВАРТЕР отмечено достоверное улучшение эндотелийзависимой вазодилатации на 40–52%. В настоящей работе в 1-й группе табакозависимых лиц с МС наблюдали увеличение ПЗВД на 27,5%, а во 2-й – лишь на 10%. Различия в динамике данного показателя, вероятно, связаны с исходно более низкими значениями ПЗВД в группах пациентов в исследовании ФАРВАРТЕР (7,2 и 6,3%,), по сравнению с настоящим исследованием (8 и 7,7%). Возможно, 16 нед лечения недостаточно для проявления максимального влияния терапии аторвастатином на эндотелий. Необходимо учитывать, что в настоящем исследовании больные были подвержены мощному дополнительному фактору риска – курению, которого не было в исследовании ФАРВАРТЕР. Известно, что при длительном курении ослабление эндотелийзависимого сосудистого контроля в сочетании с гиперреактивностью симпатической НС сопровождается повышением активности сосудистых гладкомышечных клеток. Курение увеличивает воспалительную активность, оксидативный стресс и окисление ЛПНП, и совокупность этих механизмов служит одним из патогенетических основ развития ЭД, оказывая прямой повреждающий эффект на эндотелий. С другой стороны, курение увеличивает продукцию эндотелиального ангиотензина II, который снижает активность NO. Таким образом, курение потенцирует негативное влияние МС на сосудистую стенку. Представляется интересным, что корреляции между сосудистыми изменениями и холестеринснижающим действием препарата в настоящей работе выявлено не было, что согласуется с результатами исследования ФАРВАРТЕР и подтверждает плейотропные эффекты аторвастатина. Возникает закономерный вопрос: почему у пациентов, получавших аторвастатин, показатели ПЗВД возросли в меньшей степени по сравнению с 1-й группой? В данном исследовании, как упоминалось ранее, группы сравнения до начала лечения достоверно отличались по количеству лиц, реагировавших вазоспазмом на компрессию плечевой артерии (1 и 5 человек соот| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 1 Таблица 1. Динамика показателей липидного обмена и инсулинорезистентности на фоне 16-недельной терапии Показатель 1-я группа (n=19) 2-я группа (n=17) 0 нед 16 нед 0 нед 16 нед ОХ, ммоль/л 6,1±0,9 6,2±1,0 7,1±1,3 5,0±1,4** ЛПНП, ммоль/л 4,1±0,6 3,6±0,7 4,5±0,9 2,7±0,9** ЛПВП, ммоль/л 1,2±0,4 1,5 (1,2; 2,0)* 1,3±0,4 1,5±0,9 ТГ, ммоль/л 1,9±0,8 1,9±0,9 2,8±1,2 1,7±0,5* КА 4,0 (2,9; 4,8) 2,8 (2,2; 4,3)* 4,7±1,6 2,5±1,1* Гликемия, ммоль/л 5,4±0,5 5,1±0,3 5,9±1,1 5,4±0,7* ИРИ, мкМЕ/мл 23,9 (13,5; 28,9) 13,9±6,6** 29,2 (18; 42) 15,3 (12,8;18,1)* HOMA-IR 5,9 (3,1; 7,3) 3,2±1,5** 8,2 (4,5; 9,4) 3,7 (2,7; 4,7)* Примечание. При правильном распределении данные представлены как M±SD, при неправильном – Ме (Q25%; Q75%). Значимость различий при сравнении показателей: * – р<0,05; ** – р<0,01. Таблица 2. Результаты исследования эндотелиальной функции на фоне терапии в 1-й и 2-й группах Показатель -я группа р -я группа р 0 нед 16 нед 0 нед 16 нед ИРе 1,14±0,4 1,59±0,6 <0,05 1,02±0,4 1,6±0,4 <0,01 ПЗВД, % 8,0±3,3 10,2 (6,9; 10,8) <0,01 7,7±5,1 8,4±4,2 <0,01 ДОСА, мм 6,0±0,4 6,15±0,5 нд 6,38±0,5 6,5±0,5 нд ТИМ, мм 0,82±0,1 0,78±0,1 нд 0,9±0,1 0,79±0,1 <0,01 ветственно), т.е. ПЗВД исходно во 2-й группе была нарушена в значительно большей степени. Тем не менее дополнительное назначение аторвастатина даже в условиях более выраженной эндотелиальной дисфункции продемонстрировало статистически значимую положительную динамику этого показателя. О благоприятном влиянии аторвастатина свидетельствует снижение ИРе во 2-й группе на 56,8%, в то время как в 1-й группе он уменьшился на 39,5%. На фоне дополнительной фармакотерапии аторвастатином у всех пациентов ИРе нормализовался. В настоящее время статины известны как мощные вазоактивные агенты. Их влияние на эндотелий заключается в сохранении/восстановлении его барьерной функции, сосудорасширяющем эффекте (усиление экспрессии NO-синтетазы – увеличение выработки NO – вазодилатация), стабилизации нестабильных антеросклеротических бляшек, подавлении выработки эндотелинов, антиишемическом и антитромботическом эффектах – снижение агрегации тромбоцитов, тромбогенности крови, фибринолиза. Увеличение ТИМ является независимым предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений – инсульта, ХСН, ИБС и служит одним из главных показателей атеросклеротического поражения сонных артерий. Следовательно, снижение ТИМ или отсутствие прироста под влиянием терапии благоприятно отражается на отдаленном прогнозе [1]. В настоящем исследовании за относительно короткий период лечения наблюдалось статистически значимое уменьшение ТИМ (на 12,2%) только в группе пациентов, получавших АторвастатинТева, что представляется вполне закономерным. Таким образом, результаты настоящего исследования, помимо выраженного гиполипидемического действия, продемонстрировали плейотропные сосудистые эффекты аторвастатина, а также его способность улучшать ИР в составе комплексной терапии МС у табакозависимых пациентов. Выводы Аторвастатин-Тева, применяемый в составе комплексной терапии МС у табакозависимых пациентов, достоверно снижает атерогенно значимые фракции ОХ: ЛПНП – на 40%, ТГ – на 39,3%, коэффициент атерогенности на – 46,8%. Многоплановая фармакотерапия с использованием Аторвастатина-Тева у пациентов с МС позволяет добиться более выраженного снижения ИР – уменьшения инсулинемии на 47,6%, HOMA-IR – на 54,8%, снижения гликемии натощак. У табакозависимых лиц дополнительное назначение Аторвастатина-Тева позволяет достичь оптимизации нейрогуморального контроля сосудистого тонуса, что проявилось в достоверном увеличении ИРе и потокозависимой вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией. 16-недельная комплексная терапия, включающая аторвастатин, у табакозависимых больных с МС способствует регрессу атеросклероза сонных артерий, о чем свидетельствует уменьшению толщины комплекса интима–медиа.

About the authors

V. E Oleynikov

I. B Matrosova

I. V Eliseeva

Yu. A Tomashevskaya

References

Supplementary files