Какую позицию займет ингибиторIF-каналов ивабрадин в рекомендациях по ведению больных с хронической сердечной недостаточностью?По результатам исследования SHIFT

Полный текст

В настоящее время в Российской Федерации практикующие врачи осуществляют ведение пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в соответствии с Национальными рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) по диагностике и лечению ХСН (3-й пересмотр), утвержденными конференцией ОССН 15 декабря 2009 г. [1]. Обратимся к разделу рекомендаций «Медикаментозное лечение ХСН. Общие принципы», который начинается с признания приоритета доказательной медицины. Действительно, только доказательства эффективности и безопасности лекарственных средств, полученные в длительных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаниях (РКИ), позволяют утверждать текущие рекомендации, а новые результаты создают предпосылки для их пересмотра. Согласно текущим Национальным рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН [1] все лекарственные средства разделяются на три основные категории соответственно степени доказанности: основные (эффект которых доказан, сомнений не вызывает), рекомендованные именно для лечения ХСН – степень доказанности А; дополнительные (эффективность и/или безопасность показана в отдельных крупных исследованиях, но требует уточнения) – степень доказанности В; вспомогательные (эффект и влияние на прогноз больных ХСН неизвестны и не доказаны), что соответствует III классу рекомендаций, или степени доказанности С (рис. 1). Заметим, что получение доказательств эффективности и безопасности для любого представителя нового класса лекарственных препаратов становится все более и более сложной задачей. Действительно, соблюдение принципов доказательной медицины диктует необходимость применения в базисной терапии всех лекарственных средств, уже зафиксированных в рекомендациях по ведению пациентов с ХСН. С другой стороны, положительные результаты, полученные в современном РКИ, отвечающем всем требованиям доказательной медицины, ставят перед экспертами задачу определения позиции изученного препарата (или класса) в рекомендациях по ведению больных с ХСН (отнесение к категории основных, дополнительных или вспомогательных лекарственных средств). В свете вышеизложенного рассмотрим результаты РКИ SHIFT (Systolic Heart Failure treatment with the If inhibitor Ivabradine Trial) [2], в котором изучали первый представитель нового класса лекарственных средств (ингибиторы If-каналов) ивабрадин* у больных ХСН и *Ивабрадин (Лаборатории Сервье, Франция) – единственный представитель класса ингибиторов If-каналов, разрешенный для клинического применения; в России препарат зарегистрирован под названием Кораксан®. Рис. 1. Препараты для лечения ХСН. болезнью сердца (ИБС), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) повышение ЧСС более 70 уд/мин ассоциируется с увеличением риска смерти по сердечно-сосудистой причине на 34% и госпитализациями в связи с Основные Эффект на клинику, качество жизни и прогноз доказаны, сомнения не вызывают ИАПФ БРА БАБ Антагонисты альдостерона Диуретики Гликозиды Омега-3 ПНЖК Дополнительные Эффективность и безопасность исследованы, но требуют уточнения Статины (только при ИБС) Антикоагулянты (при мерцательной аритмии) Вспомогательные Влияние на прогноз неизвестно, применение продиктовано клиникой ПВД БМКК АА Аспирин Негликозидные инотропные средства обострением ХСН на 53% (по сравнению с пациентами с ЧСС менее 70 уд/мин). Итак, цель SHIFT [2] состояла в том, чтобы доказать, что терапия If-ингибитором ивабрадином приведет к улучшению сердечно-сосудистых исходов у пациентов с умеренной и тяжелой ХСН (фракция выброса – ФВ ЛЖ≤35%, ЧСС≥70 уд/мин), уже получающих лечение в соответствии с современными рекомендациями. В исследование были включены 6558 пациентов с ХСН (3268 больных вошли в группу ивабрадина, 3290 – в группу плацебо), окончательные выводы строились на результатах, полученных у 6550 больных (данные 46 А B C Уровни доказательности Рис. 2. Среднее снижение ЧСС в РКИ SHIFT. ЧСС, уд/мин 90 80 80 75 Плацебо 75 70 67 64 Ивабрадин 60 50 пациентов из 2 исследовательских центров были исключены из анализа). Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 60,4 года (11% больных с ХСН в возрасте 75 лет и старше). Ишемическая этиология ХСН имела место у 4418 (68%) больных, ХСН II и III функционального класса (ФК) – у 49 и 50% пациентов соответственно. Примечательно, что пациенты с ХСН находились на терапии, соответствующей современным рекомендациям по ведению данной категории больных [включая блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в 91% случаев и b-блокаторы (БАБ) – в 89% случаев]. Заметим, что 56% пациентов с ХСН, находящихся на терапии БАБ, получали по крайней мере 50% от целевой дозы препарата, а 26% больных принимали целевые дозы БАБ. При этом основными причинами недостижения целевой дозы БАБ стали развитие гипотонии (44%!) и усталости (32%!). С практической точки зрения эти факты представляются принципиально важными, поскольку, с одной стороны, они отражают реальную клиническую практику [6–8], а с другой – подчеркивают различие с дозами БАБ, применявшихся в РКИ 0 2 нед 1 4 8 12 16 20 24 28 32 Месяцы при ХСН (по данным именно этих исследований разработаны текущие рекомендации по выбору конкретных препаратов и их доз [9]). В качестве первичной конечной точки в исследоваРис. 3. Влияние ивабрадина на частоту развития смерти по сердечно-сосудистой причине или госпитализаций в связи с обострением ХСН в РКИ SHIFT (первичная конечная точка). Кумулятивная частота, % нии SHIFT [2] было выбрано сочетание смерти по сердечно-сосудистой причине и госпитализации по поводу обострения ХСН. Первой вторичной конечной точкой стала комбинация таких показателей, как смерть по сердечно-сосудистой причине и госпитали40 OP=0,82 (0,75–0,90) p<0,0001 30 20 госпитализации в связи с обострением ХСН и госпитализации по поводу нефатальных ИМ. Анализ всех вышеприведенных конечных точек осуществлялся на 0 6 12 18 24 30 основе времени до развития первого события. Кроме Месяцы того, изучалась динамика ФК ХСН (NYHA) и оценивалась эффективность лечения как пациентами, так и лечащими врачами. 10 0 Плацебо Ивабрадин -18% зация в связи с обострением ХСН у больных, получающих при рандомизации по крайней мере 50% от целевой дозы БАБ (согласно рекомендациям ESC 2005 г. [9]). Другими вторичными конечными точками стали смерть по всем причинам, сердечно-сосудистым причинам, госпитализации по поводу обострения ХСН, госпитализации по всем и сердечно-сосудистым причинам, смерть в связи с ХСН, а также сочетание таких точек, как смерть по сердечно-сосудистой причине, попытаемся определить позицию, которую займет препарат в современных рекомендациях по ведению данной категории пациентов. Предпосылками для проведения этого исследования стали данные эпидемиологических и обсервационных исследований, продемонстрировавшие взаимосвязь высоких значений частоты сердечных сокращений (ЧСС) со смертностью и другими сердечно-сосудистыми исходами [3, 4]. Так, в исследовании BEAUTIFUL [5] было показано, что у пациентов с ишемической После рандомизации больные с ХСН получали 5 мг ивабрадина или плацебо дважды в день с повышением дозы препарата до 7,5 мг 2 раза в день при сохранении ЧСС в состоянии покоя более 60 уд/мин. При ЧСС, равной 50–60 уд/мин, суточная доза ивабрадина составляла 10 мг, а при значениях ЧСС менее 50 уд/мин или симптомах и признаках, связанных с брадикардией, дозу препарата уменьшали до 2,5 мг дважды в день. Средняя продолжительность наблюдения за пациентами с ХСН составила 22,9 мес. Рис. 4. Смерть по сердечно-сосудистой причине в РКИ SHIFT. Кумулятивная частота, % 30 OP=0,91 (0,80–1,03) p<0,128 20 Плацебо 10 Ивабрадин 0 0 6 12 18 24 30 Месяцы Рис. 5. Влияние ивабрадина на частоту смертельных исходов в связи с ХСН в исследовании SHIFT. Кумулятивная частота, % 10 OP=0,74 (0,58–0,94) p<0,014 Плацебо 5 Ивабрадин -26% 0 0 6 12 18 24 30 Месяцы При исходной ЧСС, равной 79,5 и 80,1 уд/мин в группах ивабрадина и плацебо соответственно, среднее урежение ЧСС у пациентов с ХСН, находящихся на лечении ивабрадином, составило 15,4 уд/мин (к 28-му дню наблюдения) и 9,1 уд/мин (к 1-му году наблюдения). При поправке на результаты динамики ЧСС, полученные в группе плацебо, снижение ЧСС в группе ивабрадина равнялось 10,9 уд/мин (95% ДИ 10,4–11,4) к 28-му дню наблюдения, 9,1 уд/мин (95% ДИ 8,5–9,7) через 1 год лечения и 8,1 уд/мин (95% ДИ 7,5–8,7) к завершению исследования (рис. 2). Частота развития первичной конечной точки в группах больных с ХСН, получавших ивабрадин и плацебо, приведена на рис. 3. Смерть по сердечно-сосудистой причине или госпитализации в связи с обострением ХСН наблюдались у 937 (29%) пациентов в группе плацебо и у 793 (24%) получавших ивабрадин (отношение риска – ОР 0,82, 95% ДИ 0,75–0,90, p<0,0001). Достоверное снижение частоты развития комбинированной конечной точки в основном было связано с уменьшением частоты госпитализаций по поводу обострения ХСН, которая встречалась в группах плацебо и ивабрадина соответственно в 672 (21%) и 514 (16%) случаях (ОР 0,74, 95% ДИ 0,66–0,83, p<0,0001). Достоверных отличий по частоте смертельных исходов по сердечно-сосудистой причине в двух сравниваемых группах пациентов с ХСН обнаружено не было: 449 (14%) в группе ивабрадина и 491 (15%) в группе плацебо (ОР 0,91, 95% ДИ 0,80–1,03, p=0,128) (рис. 4). Вместе с тем смертельные исходы, связанные с ХСН, реже встречались в группе ивабрадина – у 113 (3%) пациентов против 151 (5%), получавшего плацебо (ОР 0,58–0,94, p<0,014) (рис. 5). | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 5 Смерть по всем причинам в группах пациентов с ХСН, получавших ивабрадин и плацебо, наблюдалась у 503 (16%) и 552 (17%) больных соответственно (ОР 0,90, 95% ДИ 0,80–1,02, p=0,092). В свою очередь госпитализации по всем причинам реже наблюдались в группе ивабрадина, чем плацебо, соответственно 1231 (38%) и 1356 (42%) случаев (ОР 0,89, 95% ДИ 0,82–0,96, p=0,003). В группе ивабрадина также достоверно реже встречались госпитализации по любой сердечно-сосудистой причине: 977 (30%) против 1122 (34%) госпитализаций у больных, получавших плацебо (ОР 0,85 95% ДИ 0,78–0,92, p=0,0002). Комбинированная вторичная конечная точка, включающая смерть по сердечно-сосудистой причине, госпитализации по поводу обострения ХСН и в связи с нефатальным инфарктом миокарда также реже встречалась у пациентов с ХСН, получавших ивабадин, – 825 (25%) случаев против 979 (30%) событий в группе плацебо (ОР 0,82, 95% ДИ 0,74–0,89, p<0,0001). Следует заметить, что снижение частоты развития первичной конечной точки (смерть по сердечно-сосудистой причине или госпитализации связи с обострением ХСН) прослеживалось во всех предварительно отобранных соответствующих подгруппах. Исключение составило лишь различие в достоверности эффекта в подгруппах больных с ХСН с ЧСС<77 уд/мин и ≥77 уд/мин в пользу более высоких значений ЧСС (p=0,029). При этом зафиксировано небольшое, но достоверное снижение ФК ХСН (p=0,001). Кроме того, и пациенты с ХСН, и лечащие врачи сошлись во мнении о позитивной (и достоверной) оценке эффективности лечения ивабрадином по сравнению с плацебо. Интересно, что в подгруппе больных с ХСН, получающих БАБ в дозах по крайней мере 50% от целевых, снижение частоты развития первичной конечной точки было выражено в меньшей степени (ОР 0,90, 95% ДИ 0,77–1,04, p=0,155). Однако и в этой группе пациентов частота госпитализаций по поводу обострения ХСН снижалась достоверно на 19% (ОР 0,81, 95% ДИ 0,67–0,97, p=0,021). В целом терапия ивабрадином хорошо переносилась больными с ХСН. Так, развитие брадикардии хотя и регистрировалась у 10% больных, однако лишь у 1% она требовала приостановки лечения (подчеркнем, что 89% пациентов с ХСН находились на терапии БАБ). Глазные симптомы встречались редко и по частоте отмены препарата группы ивабрадина и плацебо не отличались друг от друга (менее 1%). Авторы исследования SHIFT [2] выделили следующие его ограничения: во-первых, результаты применимы для пациентов с ХСН с синусовым ритмом, которые включались в исследование при наличии ЧСС≥70 уд/мин и, вовторых, среди участников было мало пожилых больных. Кроме того, не был проанализирован эффект ивабрадина при отсутствии в базисной терапии БАБ. С другой стороны, частое недостижение целевых доз БАБ в реальной клинической практике (непереносимость этих доз или ограничения к применению данного класса лекарственных средств) указывает на целесообразность включения в схему терапии пациентов с ХСН с синусовым ритмом и ЧСС≥70 уд/мин. Какое влияние окажут результаты SHIFT [2] на изменение позиции ивабрадина в рекомендациях по ведению больных ХСН? В настоящее время ивабрадин упоминается в текущих Национальных рекомендациях ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (3-й пересмотр) [1] в контексте результатов исследования BEAUTIFUL [5]. При этом информация об ивабрадине представлена в разделе, посвященном лечению больных с ХСН БАБ. Очевидно, что после представления результатов SHIFT [2] упоминание ивабрадина в последующих рекомендациях по ведению больных с ХСН должно идти вместе БАБ, т.е. в группе препаратов, относящихся к основным лекарственным средствам, поскольку результаты SHIFT [2] – это прежде всего доказательства значимости пульс-урежающей стратегии у пациентов с ХСН. Заключение В качестве заключения следует особо подчеркнуть, что эксперты ОССН представили согласованное мнение по результатам исследования SHFT, в котором даны рекомендации по включению ивабрадина (Кораксана) в схему лечения пациентов с ХСН и синусовым ритмом [1]. В нем указывается на рекомендацию включать ивабрадин в схему терапии любого пациента с ХСН, синусовым ритмом и ЧСС≥70 уд/мин для дополнительного снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций в связи с обострением ХСН и уменьшения клинической симптоматики. При этом ивабрадин может быть назначен независимо от предшествующей терапии, включая БАБ, и при любой интенсивности базовой терапии, согласно алгоритму лечения больных с ХСН с синусовым ритмом.

Об авторах

Ю. М Лопатин

Волгоградский государственный медицинский университет; Волгоградский областной кардиологический центр

Список литературы

Дополнительные файлы