Kliniko-rentgenologicheskie subtipy osteoartroza

Full Text

О стеоартроз (ОА) представляет группу первично невоспалительных заболеваний суставов различной этиологии и может рассматриваться как синдром, который характеризуется общими биологическими и клиническими проявлениями. Макроскопические изменения при этом заболевании включают уменьшение массы гиалинового хряща, субхондральный склероз кости с гипертрофической реакцией, ремодуляцию субхондральной кости с образованием краевых остеофитов, а также воспаление синовиальной мембраны. Эти изменения являются результатом нескольких гистологических фаз. В 1-й фазе происходит отек внеклеточного матрикса, а также появляются зоны количественного уменьшения хондроцитов, которые затем сменяются очагами их пролиферации. Во 2-й фазе формируются микротрещины во внеклеточном матриксе хряща и деструкция субхондральной кости. В области повреждения субхондральной кости и на ее поверхности наблюдается скопление хондроцитов. В 3-й фазе происходит воспаление синовии с неспецифической лимфоплазматической и гистиоцитарной инфильтрацией и сверхэкспрессией провоспалительных медиаторов. Изменения носят локальный характер в противоположность аналогичным | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 9 | 65 изменениям при ревматоидном артрите. Иногда наблюдается фиброз синовии с малым количеством воспалительных клеток. Одновременно происходит формирование субхондральных кист и развитие субхондрального склероза. Здесь же интенсифицируется образование остеоида, который активно минерализуется. Специфические изменения архитектоники субхондральной трабекулярной кости являются следствием ускоренного костного метаболизма. Развиваются остеофиты, поверхность которых покрыта фибриллярным хрящом. ОА по своей природе является гетерогенным заболеванием, что проявляется прежде всего в основных его формах, преимущественной локализации патологического процесса, клинической презентации, характере течения и темпах прогрессирования, факторах риска развития. Основные формы Выделяют первичный (генуинный, идиопатический) и вторичный ОА. Первичный ОА развивается в ранее неизмененных здоровых суставах под влиянием различных факторов, способствующих первичному нарушению метаболизма хрящевой ткани, а вторичный является следствием ранее имевшихся заболеваний опорно-двигательного аппарата. Этиологическими факторами развития вторичного ОА являются метаболические заболевания (микрокристаллические артропатии – подагра и пирофосфатная артропатия, акромегалия, охроноз, гемохроматоз, болезнь Вильсона), анатомические аномалии (эпифизеальная дисплазия, врожденный вывих бедра, болезни Блаунта и Легга–Пертеса), воспалительные заболевания (любая воспалительная артропатия, септический артрит), острая или хроническая травма («большая травма суставов», костные переломы в пределах сустава или близлежащей области, остеонекроз, менискэктомия или какие-либо другие операции на суставах, профессиональные травмы) [1, 2]. Идентифицировать форму ОА не всегда легко, так как взаимосвязь между этиологическими и предрасполагающими факторами не удается установить. Некоторые предрасполагающие факторы, имеющие ключевую роль в развитии вторичного ОА, могут играть определенную роль и при первичном ОА. Отсюда следует относительность выделения первичного и вторичного ОА. К этиологическим факторам вторичного ОА относят: Метаболические: кристаллические артропатии (подагра, псевдоподагра); акромегалия; охроноз; гемохроматоз; болезнь Вильсона. Анатомические: эпифизарная дисплазия; врожденный подвывих бедра; болезни Блаунта и Легга–Пертеса; гипермобильный синдром. Травматические: большая травма сустава; внутрисуставные переломы; остеонекроз; хирургические вмешательства на суставе (например, менискэктомия); хроническое повреждение (например, профессиональная артропатия). Воспалительные: воспалительная артропатия; септический артрит. Факторы риска Определение факторов риска развития и прогрессирования ОА имеет прямое отношение к первичной и вторичной его профилактике. Эти факторы подразделяются на модифицированные, которые могут быть подвергнуты коррекции, и немодифицированные, активно воздействовать на которые невозможно. Наибольшее значение среди немодифицированных факторов имеют пол, возраст больных, врожденные нарушения (гипермобильность, дисплазия, нестабильность) и генетические факторы (см. таблицу), включая патологию гена коллагена 2-го типа, семейную агрегацию ОА. Генетические ассоциации при ОА пока трудно интерпретировать, но все же идиопатический ОА можно рассматривать с позиций полигенного заболевания с различными фенотипами. При генерализованном ОА выявлены полиморфизм гена 2-го типа коллагена (COL2A1), локализующегося на 12-й хромосоме, а также гены полиморфизма интерлейкинов – ИЛ-1 и ИЛ-1RA, определяющие высокий уровень секреции ИЛ-1 и низкий – ИЛ-1RA [3]. Эти данные, хотя и косвенно, иллюстрируют значение ИЛ-1 в патофизиологии ОА. Пол Существенное влияние на локализацию заболевания оказывает пол больных. У женщин намного чаще встречается ОА дистальных и проксимальных суставов кистей, а также коленных и тазобедренных суставов (при ОА соотношение мужчин и женщин составляет 1:3, а тазобедренных суставов – 1:7). У женщин наблюдается и более яркая как рентгенологическая, так и клиническая симптоматика. Расовая принадлежность и национальность Определенное значение имеют расовые и национальные особенности. Например, у англичан и жителей Ямайки распространенность ОА выше, чем у индусов. Патологические состояния К факторам риска относятся ожирение, травма суставов, слабость четырехглавой мышцы бедра, механические факторы (вальгусная или варусная деформация), гипермобильный синдром, нарушения проприоцепции, врожденные дефекты, включая болезнь Пертеса или дисплазию тазобедренного сустава, особенно предрасполагающих к развитию коксартроза. Немаловажное значение имеет плоскостопие, которое намного повышает нагрузку на коленный сустав и способствует прогрессированию гонартроза. Фактором риска являются также метаболические заболевания суставов, эндокринные болезни (сахарный диабет, гиперпаратиреоидизм, гипотиреодизм), а также воспалительные заболевания суставов. Что касается факторов, способствующих быстрому прогрессированию ОА, то к ним относятся, помимо перечисленных, пожилой возраст, женский пол, ожирение, диета с низким содержанием витамина С или витамина D3. Морфологические формы заболевания При ОА выделяют 2 основные формы – гипертрофическую и атрофическую. Наиболее характерна гипертрофическая форма, которая проявляется классическими признаками ОА (сужение суставной щели, субхондральный склероз кости, формирование остеофитов и костные кисты). Она отличается от редкой атрофической формы, при которой отсутствуют остеофиты и склероз кости. Эта форма часто ассоциируется с быстрым прогрессированием и ее называют «быстропрогрессирующая деструктивная артропатия». Локализация патологического процесса Гетерогенность ОА заключается и в преимущественной локализации патологического процесса. При этом заболевании поражаются дистальные межфаланговые суставы кистей, 1-е запястно-пястные, коленные, тазобедренные суставы и межпозвонковые (фасеточные) суставы. Обычно в патологический процесс вовлекается несколько суставов, причем более выраженная ассоциация наблюдается между контрлатеральными суставами, чем суставами других групп. ОА коленных и тазобедренных суставов нередко сопровождается и ОА суставов кистей, причем корреляция с коленными суставами более характерна. При первичном ОА лучезапястные, локтевые и плечевые суставы, как правило, в патологический процесс не вовлекаются, но они могут быть заинтересованы при вторичном ОА. Коксартроз ОА тазобедренного сустава (коксартроз) может быть однои двусторонним. Выделяют 3 субтипа коксартроза. Наиболее часто встречается верхнебоковой субтип (60% случаев), при котором максимальная зона поражения локализуется по верхнему полюсу головки бедра. Медиальный субтип встречается реже (25% случаев) и сопровождается преимущественной заинтересованностью медиального края вертлужной впадины. Концетрический субтип тазобедренного сустава встречается еще реже (15% случаев) и характеризуется распространенным поражением области тазобедренного сустава по всей поверхности головки бедра. При развитии коксартроза у лиц до 40 лет наиболее вероятен не идиопатический, а вторичный ОА. Среди факторов риска его развития большое значение придается врожденной дисплазии тазобедренного сустава как головки бедра, так и вертлужной впадины [4]. При коксартрозе, как и при любом ОА, наблюдаются боли механического характера, нарушение походки. Боль иррадиирует в пах, ягодицы, бедро, коленный сустав. Первые клинические симптомы (боль, ограничение объема движений) обусловлены не столько структурными изменениями, сколько мышечным спазмом. Обострения заболевания сопровождаются, как правило, ночной болью и утренней скованностью. При подозрении на коксартроз целесообразно проведение ультрасонографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ), позволяющих визуализировать выпот в суставе и уточнить варианты поражения отдельных отделов тазобедренного сустава. Дифференциальную диагностику при коксартрозе следует проводить с повреждением psoas и m. iliopsoas, бурситом большого вертела, паховой грыжей. Диагностировать поражение тазобедренного сустава помогает положительный эффект от внутрисуставного введения пролонгированных глюкокортикоидов или лидокаина. Остеоартроз кистей Кисти также являются одной из наиболее характерных локализаций первичного ОА. У женщин в постменопаузе это поражение наблюдается в 10 раз чаще, чем у мужчин. При ОА кистей вовлекаются дистальные, проксимальные межфаланговые суставы, а также 1-й запястно-пястный сустав (ризартроз Форестье). При этом субтипе четко просматривается наследственная предрасположенность, которая передается по женской линии [3]. Поражение кистей сопровождается формированием костных разрастаний в области дистальных и проксимальных межфаланговых суставов (узелки Гебердена и Бушара). При наличии крупных и множественных узелков диагностируют узелковый ОА. Этот субтип характеризуется относительно тяжелым течением с интермиттирующими эпизодами острого воспаления суставов. Он сопровождается болью, краснотой, флюктуацией, незначительным повышением СОЭ и С-реактивного белка и напоминает воспалительную артропатию. При узелковом ОА нередко наблюдаются выраженные субъективные проявления, синовит, значительная деформация пораженных суставов с подвывихами и ограничением подвижности. Для этого | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 9 Факторы риска развития и прогрессирования ОА [1] Фактор Субтипы ОА гонартроз коксартроз узелковый (кисти) Возникновения ОА Пожилой возраст Женский пол Физическая активность ИМТТравмы в анамнезе Гормональная заместительная терапияВитамин D КурениеКонгруэнтность суставных поверхностейСлабость четырехглавой мышцы бедра Интенсивные спортивные нагрузкиВозраст Пожилой возраст Физическая активность ИМТТравмы в анамнезе Интенсивные спортивные нагрузки Пожилой возраст Сила сжатия кисти ИМТИнтенсивные спортивные нагрузки Прогрессирования ОА Витамин D Гормональная заместительнаятерапия Конгруэнтность суставныхповерхностей СиновитИнтенсивные спортивные нагрузкиСубхондральный отек кости (МРТ) Возраст Выраженность клиническихсимптомов ПолИнтенсивные спортивные нагрузки Неясны Примечание. ИМТ – индекс массы тела. субтипа характерна деструкция костной ткани с центральным расположением эрозий (эрозивный ОА), что не наблюдается при другой локализации этого заболевания [5]. Дифференцировать этот субтип ОА следует с псориатическим и ревматоидным артритом, метаболической артропатией, а также с мультицентрическим гистиоцитозом. Гонартроз ОА коленного сустава (гонартроз) доминирует по частоте среди других клинических субтипов этого заболевания. По данным одного из последних крупных исследований по эпидемиологии ОА в Европе – Zoetermeer Community Servey, распространенность ОА коленного сустава по рентгенологическим критериям составила 14 100 на 100 тыс. мужчин и 22 800 на 100 тыс. женщин в возрасте старше 45 лет [1]. Клинические симптомы гонартроза наблюдаются существенно реже, чем рентгенологические, как и при других субтипах данного заболевания. В Великобритании у женщин в возрасте 45–65 лет частота клинических симптомов заболевания составляет только 2–3% по сравнению с частотой рентгенологических проявлений, которая составляет 17%. Первые симптомы первичного гонартроза появляются в 38–40 лет и с увеличением возраста быстро нарастают. Клиническая картина тесно связана с областью поражения коленного сустава. Медиальная область бедренно-большеберцового (тибиофеморального) сустава вовлекается в 75% случаев, латеральная – в 35%, бедренно-надколенниковое сочленение – в 48% случаев. При поражении медиальной части сустава развивается варусная деформация. Латеральная область тибиофеморального сустава вовлекается в патологический процесс, как правило, у женщин с genu-valgum. Варусная и вальгусная деформация активно влияют на объем движений в коленном суставе. Основной причиной обращения пациентов с ОА коленного сустава за медицинской помощью является боль, которая выступает в качестве первого и основного симптома. Она локализуется по передней или внутренней поверхности коленного сустава и иррадиируют в голень. Боль носит механический характер, обычно появляется во второй половине дня и усиливается при ходьбе, долгом стоянии, подъеме по лестнице, длительной физической нагрузке. Нередко уже при первом обращении к врачу наблюдаются нарушение конфигурации сустава и периартикулярный хруст. При данной локализации ОА особенно часто присоединяется синовит, который сопровождается болями воспалительного типа, дефигурацией сустава за счет выпота, повышением локальной температуры, нарастанием длительности утренней скованности более 30 мин. Уже в начале заболевания наблюдается ограничение сгибания в коленном суставе, а на более поздней стадии – ограничение разгибания. Возможны атрофия прилежащих мышц, нестабильность суставных поверхностей, приводящая к стойкой деформации коленных суставов. American College of Rheumatology (ACR) были разработаны классификационные критерии идиопатического гонартроза, которые включают 2 варианта заболевания [6]. 1-й вариант: боль в коленном суставе и краевые остеофиты, выявленные на рентгенограммах + хотя бы 1 из следующих критериев; возраст больного старше 50 лет; утренняя скованность продолжительностью до 30 мин; крепитация при движении сустава. 2-й вариант: боль в коленном суставе и краевые остеофиты, выявленные на рентгенограммах, или боль в коленном суставе + возраст старше 40 лет, утренняя скованность менее 30 мин и крепитация при движении. Лечение Проведение эффективной терапии ОА представляет трудную задачу, что связано с хроническим и неуклонно прогрессирующим его течением подчас без какихлибо видимых предрасполагающих факторов. Особенно трудно выявить начальную стадию заболевания, которая, как правило, протекает без явной клинической симптоматики. Но и в развернутой стадии ОА нередко наблюдается отсутствие параллелизма между клиническими и рентгенологическими симптомами, а также данными, полученными с использованием ультразвуковой диагностики, артроскопии, МРТ [4]. Однако следует делать все возможное, чтобы предупредить серьезные структурные изменения в тканях сустава и, прежде всего, в гиалиновом хряще. Выполнение такой задачи требует проведения комплексной и длительной, практически постоянной, терапии с включением немедикаментозных и медикаментозных методов, воздействующих на главные звенья развития и прогрессирования данного заболевания. К основным направлениям терапии ОА относятся: устранение внешних причин, способствующих развитию и прогрессированию ОА; воздействие на проявления реактивного артрита и воспаления в других тканях сустава, что предусматривает проведение противовоспалительной терапии; нормализация или позитивное влияние на нарушенный метаболизм суставного хряща, т.е. проведение противоартрозной (хондропротективной) терапии; восстановление функции пораженных суставов, заключающееся в использовании большого спектра реабилитационных мероприятий, включая и методы хирургической коррекции. Терапия ОА имеет общие принципы для всех субтипов этого заболевания, но в то же время выделяются и ее особенности в зависимости от основных форм и локализации патологического процесса. Так, при гонартрозе широко используются топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), капсаицин, внутрисуставное введение глюкокортикоидов и препаратов гиалуроновой кислоты, что существенно реже назначают при коксартрозе из-за технических трудностей и опасности инфицирования сустава. При ОА коленного сустава важно снижение массы тела, применение ортопедических стелек при наличии продольного и поперечного плоскостопия. Эти мероприятия эффективны, так как снижают нагрузку на коленные суставы и практически не влияют на течение других субтипов ОА. При гонартрозе большое значение придается применению ортезов, особенно у больных с варусной или вальгусной деформацией. Важной составляющей ведения больного ОА является вовлечение пациента в образовательные программы, которые помогают ему оценить необходимость проведения рекомендаций врача и, соответственно, снизить клинические проявления заболевания, включая прежде всего интенсивность боли, и грамотно, под руководством врача выполнять рекомендации, направленные на ликвидацию или существенное снижение темпов прогрессирования заболевания. Хондропротекторы Наиболее актуальной задачей терапии ОА является устранение прогрессирования заболевания или существенное замедление его темпов, тем более что обратное его развитие практически невозможно. Из симптомомодифицирующих препаратов медленного действия первостепенное значение имеют естественные компоненты хрящевого межклеточного вещества – глюкозамин и хондроитина сульфат, которые являются наиболее изученными среди препаратов этой группы и более доказательными [7, 8]. Они относятся к противоартрозным средствам и характеризуются медленным развитием лечебного действия, которое обычно наступает после 2–4 нед терапии, выраженным последействием с сохранением улучшения в течение 4–8 нед и более после прекращения их применения. Они обладают и потенциальными структурно-модифицирующими (хондропротективными) свойствами [9–11]. Следует отметить, что в США и Канаде применяется в основном глюкозамин гидрохлорид, в Европе – другая соль глюкозамина – сульфат. Следовательно, глюкозамин и хондроитина сульфат не только подавляют основные клинические проявления ОА, но и замедляют темпы его прогрессирования, нормализуют или стабилизируют структурные изменения в гиалиновом хряще, предупреждают изменения в непораженном суставе. Эти препараты стимулируют синтез хондроцитами макромолекул матрикса хряща, прежде всего гликозаминогликанов и протеогликанов, способствуют увеличению синтеза хондроцитами гиалуроновой кислоты, ингибируют деградацию хряща. Они обладают не только структурно-модифицирующим, но и симптомомодифицирующим действием за счет снижения интенсивности болей в суставах и опосредованного противовоспалительного эффекта. Существуют комбинированные препараты, в которые входят структурные аналоги гиалинового хряща – глюкозамина сульфат или глюкозамина гидрохлорид и хондроитина сульфат. Их введение в клиническую фармакологию обусловлено поисками более эффективных средств для базисной терапии ОА. Целесообразность применения комбинированных препаратов доказана экспериментальными и клиническими данными [12–15]. В эксперименте на животных комбинированные препараты способствуют нарастанию синтеза глюкозаминогликанов на 96,6%, в то время как применение глюкозамина или хондроитина в режиме монотерапии – только на 32% [15]. Комбинированная терапия способствует и менее тяжелому течению ОА. Следует иметь в виду, что структурные аналоги хряща имеют не только общие, но и отличительные механизмы своего влияния на боль и воспаление. По данным Orth и соавт., комбинация глюкозамина гидрохлорид и хондроитина сульфат существенно уменьшает экспрессию металлопротеиназ (ММР) – ММР-9 и ММP-13, которые, как известно, являются медиаторами дегенерации хряща [16]. Позитивный эффект комбинации препаратов с хондропротективной активностью показан в исследовании F.Richy и соавт. [17]. Целесообразность такого сочетанного применения нашла свое выражение в отчетливом симптомомодифицирующем и структурно-модифцирующем действии, а также в его хорошей переносимости и высокой безопасности. Сочетанное применение двух биологически активных солей приводит к так называемому последействию, т.е. продолжающему снижению симптоматики ОА после прекращения лечения комбинированным препаратом, причем в течение не менее 3 мес. Комбинированные хондропротекторы Одним из таких комбинированных препаратов является Терафлекс®, в состав которого входят глюкозамин и хондроитина сульфат. Эти вещества обладают синергическими свойствами и усиливают действие друг друга. Хондроитина сульфат по своей химической структуре относится к сложным мукополисахаридам. Он стимулирует образование гиалуроновой кислоты, синтез протеогликанов и коллагена 2-го типа, замедляет деструкцию хряща за счет снижения активности ферментов и стимулирует процессы регенерации суставной ткани. Глюкозамин восполняет дефицит глюкозаминов, участвует в синтезе протеогликанов, гиалуроновой кислоты и аггрекана, моделирует пролиферацию хондроцитов, обладает свойствами антиоксиданта и тем самым блокирует образование супероксидных радикалов, обладающих повреждающим действием. Он снижает негативное влияние глюкокортикоидов и НПВП на ткани сустава. После приема внутрь Терафлекс® быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, достигая максимума концентрации в крови через 3–4 ч, а в синовиальной жидкости – через 4–5 ч. Примерно 1/3 препарата накапливается в тканях сустава, прежде всего в гиалиновом хряще. Препарат выпускается в капсулах. Каждая капсула содержит 500 мг глюкозамина и 400 мг хондроитина сульфата. Назначают по 2 капсулы 2 раза в день на протяжении первых 3–4 нед, а затем по 2 капсулы в день. Лечение проводится повторными курсами. Длительность приема составляет не менее 6 мес. Существует и другая форма этого препарата (Терафлекс® Адванс), которая включает хондроитина сульфат, глюкозамин и небольшую дозу ибупрофена. Препарат активирует синтез протеогликанов, гиалуроновой и хондроитинсерной кислот, синовиальной жидкости и внеклеточного матрикса. Включение в этот препарат небольшой дозы ибупрофена усиливает его противовоспалительное и аналгезирующее действие. Клиническая эффективность Достоверная эффективность и хорошая переносимость препаратов Терафлекс® и Терафлекс® Адванс продемонстрированы во многих исследованиях. Л.И.Алексеева и Е.П.Шарапова [9] провели открытое рандомизированное сравнительное 3-месячное исследование препаратов Терафлекс® Адванс (1-я группа), Терафлекс® (2-я группа) и ибупрофен (3-я группа) у 60 пациентов с ОА коленных суставов. Уже к концу 1-го месяца лечения наблюдалось достоверное снижение боли у пациентов 1 и 2-й групп, причем этот эффект сохранялся до конца исследования. В группе ибупрофена боль уменьшалась только через 2 мес терапии. Более быстрое улучшение показателей функционального состояния суставов и снижение суммарного индекса WOMAC наблюдалось у больных 1-й (к концу 1-го месяца терапии) и 2-й групп (к концу 2-го месяца). У больных 3-й группы суммарный индекс WOMAC достоверно снизился по сравнению с началом лечения только в конце наблюдения. Аналогичная динамика отмечена в отношении утренней скованности и скорости ходьбы. Нежелательные явления проявлялись незначительной гастроинтестинальной токсичностью и не потребовали отмены или прекращения лечения. Эти явления встречались только при лечении препаратом Терафлекс® Адванс и по всей вероятности обусловлены наличием в его составе ибупрофена. В другом исследовании проводилась клинико-инструментальная оценка влияния 3-летней терапии препаратом Терафлекс® на течение ОА [18]. Под наблюдением находились 244 больных достоверным гонартрозом. На фоне непрерывной терапии в течение первых 6 мес лечения выраженность боли по визуальной аналоговой шкале в покое и при ходьбе снизилась по сравнению с исходными значениями с 31,44±7,12 и 52,82±12,48 мм до 20,89±7,44 и 30,65±12,42 мм соответственно (p<0,01). Достоверные изменения претерпели все шкалы индекса WOMAC (боли, скованность, функции). После 6 мес лечения, в соответствии с протоколом исследования, больные принимали препарат повторными курсами по 2 мес с последующим месячным перерывом. Положительная динамика всех клинических показателей сохранялась в течение всего 3-летнего наблюдения. Терапия способствовала обратному развитию локального воспалительного процесса, что было отмечено уже через 6 мес. Процент больных синовитом по клиническим и артросонографическим данным был достоверно ниже на фоне лечения препаратом Терафлекс® (основная группа) по сравнению с больными, принимающими диклофенак (контрольная группа). Через 1 год лечения сужение суставной щели в медиальном отделе тибиофеморального сустава по данным рентгенографии не нарастало. Через 3 года наблюдения различия этого показателя по сравнению с исходным значением не достигли статистической достоверности в основной группе, в то время как у больных в контрольной отмечалось явное сужение суставной щели (р<0,05). Заключение Выделение клинико-рентгенологических субтипов ОА основывается на преимущественной локализации патологического процесса, особенностях симптоматики, течения и возможного прогноза. Диагностика отдельных субтипов дает ключ к дифференцированной терапии этого заболевания. Рациональной терапией является применение комбинированных препаратов, в состав которых входят хондроитина сульфат и глюкозамина сульфат или гидрохлорид. Они способствуют достоверному снижению интенсивности боли, разрешению синовита, нормализации функционального состояния пораженных суставов, снижают суточную потребность в НПВП. Комбинированные препараты способны сдерживать прогрессирование структурных изменений, прежде всего в гиалиновом хряще и субхондральной кости. Они зарекомендовали себя как средства с достоверным симптомомодифицирующим и структурно-модифицирующим действием.

About the authors

V. V Badokin

References

Supplementary files