Диабетическая нефропатия: вопросы обратимости

Полный текст

Д иабетическое поражение почек по мере неуклонного увеличения продолжительности жизни больных сахарным диабетом (СД) приобретает все более грандиозные масштабы. Это осложнение развивается у 40–50% больных СД типа 1 и 2 при длительности заболевания более 20 лет. В США по данным регистра больных, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ), СД является самой частой причиной развития хронической почечной недостаточности (ХПН), составляя почти 44% [1]. В России по данным аналогичного регистра больных с ХПН доля больных СД в структуре диализной службы не превышает 9,5% [2] (рис. 1). В то же время истинная потребность в ЗПТ у больных СД в РФ по расчетам, полученным в ходе эпидемиологических исследований, проведенных ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ, не уступает таковой в развитых странах мира. Согласно этим данным фактическая распространенность диабетической нефропатии (ДН) в регионах России в среднем составляет 43% [3]. Структурно-функциональные изменения при ДН Впервые характеристику морфологических изменений ткани почек при СД дали американские патологоанатомы P.Kimmelsteil и C.Wilson в 1936 г. Они описали картину узелкового гломерулосклероза (ГС) у 8 пациентов, умерших от разных причин, все из которых имели СД типа 2, артериальную гипертензию (АГ), азотемию и нефротический синдром. Гораздо позже (в 1980–90-е годы) в экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что узелковый ГС является завершающей стадией морфологических изменений ткани почек в ходе прогрессирования ДН. Самые ранние изменения почечных структур обнаруживаются уже в первые месяцы дебюта СД и нарастают по мере увеличения длительности диабета. Структурным изменениям почечной ткани соответствуют определенные лабораторные маркеры почечной дисфункции (табл. 1). Как следует из представленных в табл. 1 данных, самым ранним лабораторным маркером почечной дисфункции является гиперфильтрация, т.е. увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Она развивается в первые месяцы начала СД и может сохраняться в течение нескольких лет. В последующие годы при сохраняющейся гипергликемии начинается структурная перестройка почек: утолщается базальная мембрана клубочков (БМК), увеличивается объем мезангия. При этом нарушается целостность БМК, что характеризуется появлением первого лабораторного маркера ДН – микроальбуминурии (МАУ). В дальнейшем накопление выраженных структурных изменений приводит к формированию диффузного ГС, который, как правило, сопровождается развитием протеинурии (ПУ) и снижением СКФ. На завершающей стадии структурных изменений формируется узелковый ГС, клиническим эквивалентом которого является сниженная СКФ, азотемия. Морфологическая классификация ДН До недавнего времени структурные изменения почечной ткани при СД носили лишь описательный характер, что не позволяло четко дифференцировать различные стадии развития диабетического ГС. В 2010 г. Американское общество нефрологов предложило утвердить морфологическую классификацию изменеТаблица 1. Структурные и функциональные маркеры поражения ткани почек в ходе прогрессирования ДН Маркеры поражения почек Длительность СД, годы 0–2 2–5 5–10 10–15 >15 Структурные Гипертрофия клубочков и канальцев Утолщение БМК, начальное увеличение мезангия Утолщение БМК, выраженное увеличение мезангия Диффузный ГС Узелковый ГС Лабораторные Гиперфильтрация, гиперперфузия почек Гиперфильтрация, гиперперфузия почек МАУ ПУ Азотемия, ХПН Рис. 1. Структура причин ХПН у больных на ЗПТ. Рис. 2. Морфологическая классификация ДН. АГ 26,8% Другие 18,6% 7,6% Гломерулонефрит Россия БМК >395 нм (женщины) >430 нм (мужчины) Утолщение БМК Умеренное Класс I 4,3% Пиелонефрит Диабет 9,5% АГ 3,8% Другие Увеличение Мезангий нет расширение мезангия Класс II A Диабет 43,8% Поликистоз 24,6% 12,7% мезангиального матрикса >25% объема клубочка больше просвета капилляров да Выраженное расширение мезангия Класс II B United States Renal Data Annual Data Report 2007 49,4% Гломерулонефрит Узелковый гломерулосклероз Узелковый склероз Класс III США Российский Регистр заместительной терапии на 31.12.2007. Глобальный склероз >50% клубочков с наличием изменений Выраженная диабетическая нефропатия Класс IV Нефрология и Диализ. 2009; 3. I–III классов J Am Soc Nephrol 2010. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 12 | 23 ний почечной ткани при СД, которая детально характеризует глубину патологического процесса в почках [4], согласно которой выделяют 4 класса структурных изменений почек при ДН в зависимости от толщины БМК, объема мезангия, диаметра просвета капилляров клубочков (рис. 2). Такая классификация позволяет унифицировать клинико-морфологические исследования в области ДН во всем мире. Вопросы обратимости ДН Самым важным вопросом, волнующим каждого клинициста, является возможность регрессии и ремиссии ДН. Под регрессией ДН следует понимать улучшение показателей работы почек, а под ремиссией – их полную нормализацию. При этом следует различать лабораторную и морфологическую (структурную) регрессию или ремиссию ДН. Возможности лабораторной регрессии ДН Под лабораторной регрессией/ремиссией ДН понимается улучшение, стабилизация или нормализация лабораторных маркеров почечной дисфункции при СД: МАУ, протеинурии, СКФ. Какие из этих проявлений ДН являются обратимыми? Ряд долгосрочных исследований, проведенных у больных СД типа 1 и 2, позволяют утверждать, что МАУ является обратимой стадией поражения почек при СД. Так, в исследованиях EURODIAB [5], STENO-2 [6], S.Araki [7] и Kashiwa study [8] оценивали влияние длительного многофакторного интенсивного лечения больных СД как на частоту прогрессирования нефропатии от стадии МАУ к стадии ПУ, так и на частоту ремиссии ДН от МАУ к нормоальбуминурии (НАУ) (табл. 2). Как следует из представленных данных, одновременный интенсивный контроль гликемии и артериального давления (АД) значимо чаще приводил к нормализации уровня альбуминурии, чем к ее прогрессированию до степени протеинурии. В исследовании STENO-2 [6] статистически оценены относительные риски (ОР) прогрессирования и обратного развития ДН (табл. 3). Наиболее значимыми факторами регрессии МАУ до НАУ оказались контроль гликемии и АД, причем принципиальным являлся выбор антигипертензивного препарата из средств, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему (РАС). Все перечисленные исследования доказали, что чем больше факторов риска удается эффективно контролировать, тем выше шансы обратного развития поражения почек. В исследовании S.Araki [7] показано, что шансы нормализации уровня альбуминурии повышались более чем в 6 раз при одновременном эффективном контроле 3 факторов риска: уровня HbA1c, АД и дислипидемии (рис. 3). Стадия протеинурии до настоящего времени считалась необратимой и неизбежно ведущей к развитию терминальной почечной недостаточности (тХПН). При этом задача клиницистов заключается в том, чтобы приостановить прогрессирующее снижение фильтрационной функции почек и максимально продлить додиализный период жизни пациента. Эта цель достигается путем интенсивного контроля гликемии и АД с обязательным применением блокаторов РАС: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), или БРА II. Так, в исследованиях RENAAL и IDNT у больных СД типа 2 с ПУ и начальной ХПН препараты из группы БРА (лозартан и ирбесартан соответственно) снизили риск развития тХПН на 20–23% и увеличили продолжительность додиализного периода в среднем на 3,5 года. При этом додиализный период увеличивался тем больше и тХПН развивалась тем реже, чем интенсивнее снижалась степень протеинурии у рандомизированных больных [9]. Однако до значений НАУ уровень экскреции белка не снизился ни у одного больного. В 2008 г. закончилось крупнейшее исследование в области СД типа 2 – АDVANCE (Action in Diabetes and vascular disease: Preterax and Diamicron MR in controlled evaluation), ставившее целью сравнить прогрессирование микрои макрососудистых осложнений СД при интенсивном и стандартном контроле гликемии и АД [10]. В качестве базового препарата в группе интенсивТаблица 2. Частота прогрессии и ремиссии ДН в долгосрочных исследованиях Исследование Тип СД Длительность исследования, годы Частота прогрессии МАУ→ПУ,% Частота ремиссии МАУ→НАУ,% EURODIAB [5] 1 7,3 13,9 50,6 STENO-2 [6] 2 7,8 29,0 28,5 S.Araki [7] 2 6,0 16,2 51,0 Kashiwa study [8] 2 8,0 11,0 44,0 Таблица 3. Факторы прогрессирования и регрессии ДН Прогрессирование ДН МАУ→ПУ Ремиссия ДН МАУ→НАУ Факторы ОР Факторы ОР Повышение HbA1c на 1% 1,43 Снижение HbA1c на 1% 1,48 Наличие ретинопатии 2,93 Начало терапии АГ 2,32 Блокада РАС 2,94 Примечание. HbA1c – гликированный гемоглобин. Таблица 4. Динамика морфологических и лабораторных маркеров поражения почек у больных СД через 5 и 10 лет после операции трансплантации поджелудочной железы Параметры Норма До операции 5 лет после операции 10 лет после операции Толщина БМК, нм <400 590 570 404 Объем мезангия, % <25 33 39 27 МАУ, мг/сут <30 103 30 20 СКФ, мл/мин/1,73 м2 >60 108 74 74 Рис. 3. Прогностические факторы ремиссии ДН (2 года лечения). МАУ→НАУ ОР 6 – Контроль 1, 2 или 3 факторов риска 5 – (HbA1c, АД, липиды) 4 – 3 – 6.2 2 – 1.0 1.2 2.0 1 – 0 1 2 3 Araki S. Diabetes 2005; 54: 2983–7. ного контроля гликемии использовали гликлазид МВ (Диабетон МВ), в группе интенсивного контроля АД – Нолипрел (ИАПФ престариум + тиазидоподобный диуретик индапамид ретард). Через 5 лет наблюдения в группе интенсивного контроля гликемии в отличие от группы стандартного контроля отмечалось достоверное снижение рисков развития МАУ на 9% (р=0,02), ПУ – на 30% (р=0,01), прогрессирования МАУ в ПУ – на 22% (р=0,0001). Дополнительный анализ данных этого исследования, представленный на конгрессе Европейской ассоциации эндокринологов в 2010 г. [11], показал, что интенсивный контроль гликемии позволили не только достоверно снизить риск развития ПУ, но и обеспечить регрессию ДН у 57% больных. При этом у части этих больных наблюдалась ремиссия ПУ до НАУ. Анализ лекарственной терапии показал, что в группе интенсивного лечения более 70% больных получали максимальную дозу Диабетона МВ, равную 120 мг/сут. На основании этих данных для Диабетона МВ было зарегистрировано новое показание к применению – профилактика сосудистых осложнений СД путем интенсивного контроля гликемии. Именно это исследование послужило поводом для выпуска на фармацевтический рынок препарата Диабетон МВ в новой дозировке по 60 мг в 1 таблетке (вместо 30 мг) для более простого режима титрования и достижения максимально эффективной дозы, равной 120 мг/сут. Возможности морфологической регрессии ДН Возможность нормализации лабораторных маркеров дисфункции почек при СД убедительно показана в долгосрочных клинических исследованиях. А соответствует ли положительная динамика альбуминурии обратному развитию структурных изменений почечной ткани? Эти вопросы недостаточно полно изучены в связи с этическими сложностями проведения прижизненной биопсии почек у больных СД. Единственным на сегодняшний день исследованием, которое позволяет проследить динамику морфологических изменений ткани почек в ходе нормализации углеводного обмена, является исследование P.Fioretto и соавт. [12]. Автору удалось проследить судьбу 13 больных СД с поражением почек на стадии МАУ, которым была произведена успешная трансплантация поджелудочной железы с достижением полной нормогликемии. Всем больным проводилась прижизненная биопсия почки до операции, через 5 и 10 лет (у 8 больных) после трансплантации. В табл. 4 отражены динамика морфологических изменений ткани почек и соответствующие изменения лабораторных маркеров патологии почек у больных СД до и после операции трансплантации. Из представленных характеристик следует, что до операции структурные изменения ткани почек боль| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 12 ных СД соответствовали классу II B морфологической классификации ДН (см. рис. 2). При этом клинически определялась МАУ при нормальных значениях СКФ. Через 5 лет после успешной трансплантации поджелудочной железы и стойкого поддержания нормогликемии лабораторные маркеры поражения почек практически нормализовались: отмечалось снижение МАУ; СКФ хоть и снизилась, но оставалась в пределах нормы. Однако регрессии морфологических изменений ткани почек не наступило. По-прежнему сохранялись утолщенными БМК и около 40% от объема клубочков занимал мезангий. И только через 10 лет поддержания стабильной нормогликемии было отмечено обратное развитие склеротических изменений почечных клубочков: нормализация толщины БМК, уменьшение до верхней границы нормы объема мезангия. При этом лабораторные маркеры ДН (альбуминурия, СКФ) свидетельствовали о полной ремиссии ДН.‌‌ Это уникальное исследование позволило пересмотреть вопрос о необратимости структурных изменений ткани почек при СД. До сих пор утолщенные БМК и увеличенный в объеме мезангий считались необратимыми. Видимо, это убеждение сформировалось вследствие того, что никогда и никому при СД не удавалось удерживать нормальные показатели гликемии в течение долгого времени. А как следует из исследования P.Fioretto [12], для обратного развития выраженных склеротических изменений почечной ткани требуется не менее 10 лет стойкой нормогликемии. Для подтверждения обратимости ДН на стадии выраженной протеинурии необходимо проведение долгосрочных клинических исследований. В настоящее время в Японии стартовало открытое рандомизированное контролируемое исследование DNETT-Japan (Diabetic Nephropathy Remission and Regression Team Trial in Japan) [13]. Целью этого исследования является изучение ремиссии и регрессии ДН у больных СД типа 2 с выраженной протеинурией в 2 группах: с нормальным уровнем креатинина крови (менее 1,2 мг% у мужчин и менее 1,0 мг% у женщин) и с умеренной ХПН (креатинин крови 1,2–2,5 мг% у мужчин и 1,0–2,5 мг% у женщин). В течение 5 лет планируется оценить возможность обратного развития ДН и/или скорость ее прогрессирования до тХПН при условии интенсивного контроля одновременно нескольких факторов риска: гипергликемии, АГ и дислипидемии. Предварительные результаты ожидают получить к 2014 г. Обратимость ДН будет также прослежена и в продленном еще на 5 лет исследовании ADVANCE-ON [14]. Профилактика прогрессирования ДН и ее регрессия (ремиссия) важны не только для предупреждения развития тХПН и последующего дорогостоящего лечения диализом, но и для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений, поскольку МАУ, ПУ и сниженная СКФ являются самостоятельными независимыми факторами риска высокой сердечно-сосудистой смертности.

Об авторах

М. В Шестакова

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ

Список литературы

Дополнительные файлы