Свободные комбинации ингаляционных глюкокортикостероидов и пролонгированных ингаляционных b2-агонистов в терапии бронхиальной астмы: результаты российских клинических исследований

Полный текст

В основе стратегии достижения и поддержания контроля симптомов бронхиальной астмы (БА) лежит ступенчатый подход, согласно которому тивности и вновь, в свою очередь, к повышению синтеза b-рецепторов. -агонистами привоИспользование монотерапии b2 объем проводимой терапии зависит от выраженности воспалительного процесса в бронхиальном дереве. Основой лечения пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА является комбинированная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) и длительно действующими b2-агонистами (ДДБА). Метаанализ многих исследований показал, что включение ингаляционного ДДБА в схему лечения больных, у которых БА не удается контролировать низкими или высокими дозами ИГКС, позволяет достичь лучшего контроля заболевания, чем просто увеличение дозы ИГКС в 2 раза и более (уровень доказательности А). Таким образом, комбинация ИГКС плюс ДДБА в настоящее время является основой терапии БА у взрослых со среднетяжелым и тяжелым течением и у детей с тяжелым течением заболевания. Появление комбинированных препаратов, составными компонентами которых являются ИГКС и ДДБА, является отражением эволюции взглядов на терапию БА. Исследования показали, что применение ДДБА, к которым относятся салметерол и формотерол, позволяет не только предупредить ночные симптомы и астму физического усилия, но и уменьшить дозу ИГКС, необходимую для достижения адекватного контроля над БА. Спарринг-эффект В основе комбинированной терапии с использованием ИГКС и ДДБА лежит синергизм взаимодействия данных лекарственных средств. ИГКС увеличивают синтез b2-рецепторов, что обеспечивает их высокую плотность на мембране клеток-мишеней, а также повышают активность b2-рецепторов. ДДБА активируют глюкокортикоидные рецепторы (ГКР), при этом в присутствии ДДБА для активации рецептора требуются более низкие дозы ИГКС. ДДБА обеспечивают повышение ядерной транслокации стероид-рецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени, что приводит к усилению противовоспалительной активности и, в свою очередь, к повышению синтеза b2-рецепторов. Итак, ИГКС увеличивают количество b-рецепторов и повышают их активность. b-Рецепторы, в свою очередь, запускают каскад внутриклеточных биохимических реакций, что приводит к активированию ГКР и образованию активного комплекса ГКС+ГКР под действием меньших доз ИГКС, увеличивают транслокацию активного стероид-рецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью генамишени (глюкокортикоид-чувствительный элемент). Это приводит к усилению противовоспалительной акдит к развитию феномена «down»-регуляции b-рецепторов, что может привести к тяжелым последствиям для пациентов вплоть до развития астматических состояний. Существующие руководства по терапии БА предусматривают раннее назначение ИГКС, особенно в тех случаях, когда пациент более 4 раз в неделю нуждается в использовании препаратов для облегчения симптомов. Пролонгированные b2-агонисты могут назначаться только в дополнение к ИГКС. Регулярное применение ДДБА для плановой терапии требует обязательного сочетания их с ИГКС. Рекомендации FDA по применению ДДБА В 2005, 2008 и 2010 гг. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) провело дополнительную оценку безопасности ДДБА при БА. Причиной беспокойства послужили данные о повышении риска тяжелых обострений у некоторых пациентов, получавших салметерол. Из представленных данных, однако, следует, что повышенный риск отмечается в первую очередь у вполне определенной группы пациентов: у темнокожих американцев, не получавших терапии ингаляционными гормональными препаратами до начала лечения салметеролом. Также отмечалось повышение риска тяжелых обострений в тех случаях, когда лечение салметеролом было начато на фоне выраженного ухудшения или уже имеющегося обострения БА. В сообщении приведены данные использования салметерола в противоречии с действующей аннотацией к препарату (назначение салметерола было проведено в отсутствие терапии ИГКС, назначение препарата – в период обострения БА). Тем не менее салметерол является высокобезопасным препаратом, что доказано многочисленными клиническими исследованиями. В соответствии с действующими рекомендациями он является препаратом базисной терапии и не применяется при обострении заболевания, астматическом состоянии, а также для купирования приступа. В отличие от салметерола формотерол редко вызывает парадоксальный бронхоспазм, обладает дозозависимым эффектом и выраженными бронхолитическими свойствами, может использоваться для купирования симптомов. Проведенные исследования показали безопасность даже высоких доз формотерола по показателям интервала QTc, содержания глюкозы и калия в плазме крови. В июне 2010 г. FDA на основании данных о безопасности обновило рекомендации по применению ДДБА в терапии БА. FDA подтвердило преимущества препаратов этой группы для улучшения симптомов БА при использовании в соответствии с действующими клиниче| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 11 | 67 З а б о л е в а н и я н и ж н и х д ы х а т е л ь н ы х п у т е й скими руководствами и инструкцией по медицинскому применению. Современные рекомендации по применению ДДБА включают следующее: Применение ДДБА в качестве монотерапии, без комбинации с препаратом, контролирующим течение БА (например, ИГКС), при лечении БА противопоказано. ДДБА не следует использовать у пациентов, БА которых контролируется применением низких и средних доз ИГКС. ДДБА следует использовать только в качестве дополнительной терапии для лечения БА, симптомы которой недостаточно контролируются применением ИГКС. При достижении контроля БА при регулярном врачебном наблюдении следует постепенно снижать дозу ДДБА (вплоть до полной отмены) и при возможности (без потери контроля) продолжать лечение препаратами, контролирующими течение БА, такими как ИГКС. У детей и подростков, которым требуется добавление ДДБА к ИГКС, следует использовать фиксированные комбинации, содержащие оба компонента, для уверенности в соблюдении назначенного лечения. Форадил Комби – свободная комбинация ИГКС и ДДБА С.Mitchell и соавт. провели исследование для подтверждения эффективности комбинированной терапии, в частности комбинации Бекламетазона и Форадила, у пациентов, которым необходимо назначение высоких доз ИГКС. Помимо показателей эффективности оценивались и показатели безопасности. Были получены данные, что комбинированная терапия не только улучшает показатели функции внешнего дыхания и уменьшает симптомы БА, но и не потенцирует угнетение гипофизарно-надпочечниковой системы в отличие от назначения более высоких доз ИГКС. Недавно были опубликованы результаты исследования, проводимые в ряде центров России под руководством академика РАМН А.Г.Чучалина. Целью настоящего 6-месячного наблюдательного исследования являлось изучение эффективности и безопасности применения Форадила Аэролайзера, назначаемого больным БА в виде свободной комбинации с ИГКС. В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет, подписавшие согласие на сбор медицинских данных. У всех больных диагноз БА был установлен в соответствии с критериями «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» (GINA). Включались больные со среднетяжелым или тяжелым течением БА, которые уже получали ИГКС на протяжении не менее 3 мес, но при этом не достигли полного контроля БА. В дополнение к терапии ИГКС пациентам назначали Форадил Аэролайзер (Новартис Фарма, Швейцария) исходя из существующей практики и принятых в Российской Федерации стандартов лечения. В исследование не включались нестабильные пациенты (с обострением БА или респираторной инфекцией), больные хронической обструктивной болезнью легких и пациенты, нуждавшиеся в приеме глюкокортикостероидов внутрь. Критериями исключения также служили длительность корригированного интервала QT на электрокардиограмме >0,44 с и гиперчувствительность к формотеролу. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации и было одобрено локальными этическими комитетами центров. Дизайн исследования Исследование являлось проспективным наблюдательным неконтролируемым многоцентровым и проводилось в соответствии с определением «наблюдательных исследований», опубликованным в Европейской директиве по клиническим исследованиям. Больные, включенные в исследование, получали препарат в соответствии с одобренной инструкцией по медицинскому применению и согласно принятой в РФ клинической практике. Решение о назначении препарата Форадил основывалось только на медицинских показаниях. Протокол исследования предусматривал все необходимые меры для того, чтобы исключить возможность назначения препарата исходя из предполагаемого в дальнейшем включения больного в исследование. Оно не предполагало проведения дополнительных диагностических процедур, кроме предусмотренных стандартами. Продолжительность наблюдения составляла примерно 6 мес (интервалы между визитами пациента к врачу не были строго фиксированными, но были выдержаны с учетом принятой клинической практики у данной категории пациентов). За это время пациенты были осмотрены врачами-исследователями не менее 3 раз: при включении в исследование, а также спустя 3 и 6 мес (заключительный визит). На каждом визите врач оценивал уровень контроля БА по критериям GINA, частоту симптомов БА и потребность в ингаляциях для купирования симптомов за последнюю неделю, а также собирал информацию об обострениях БА и нежелательных явлениях (НЯ), возникавших в ходе лечения. Спирометрическое исследование проводилось согласно принятым стандартам, также больным предлагалось заполнить вопросник по качеству жизни (EQ-5D). Врачи регистрировали сопутствующую терапию и при необходимости могли ее изменить. На 2 и 3-м визитах исследователи оценивали комплаенс. В соответствии с рекомендациями GINA на каждом визите проводился контроль техники ингаляций. На 1-м визите у всех больных выяснялось количество обострений за последние 6 мес. При завершении исследования больным предлагалось оценить удобство применения Аэролайзера в сравнении с теми системами доставки ингаляционных препаратов, которые пациенты использовали раньше. Эффективность свободной комбинации Форадила и ИГКС в качестве базисной терапии БА оценивалась по доле больных, которые за 6 мес лечения достигли контролируемого течения БА. Дополнительно эффективность оценивали по изменению частоты дневных и ночных симптомов, потребности в препаратах для купирования симптомов (агонистах короткого действия), показателям функции внешнего дыхания и частоте обострений БА за 6 мес исследования (в сравнении с аналогичным периодом, предшествовавшим назначению Форадила). Также оценивались динамика качества жизни и приверженность пациентов лечению. Безопасность терапии Форадилом Комби оценивалась по числу всех НЯ и серьезных НЯ, зарегистрированных в ходе наблюдения. Статистический анализ В исследовании для характеристики демографических и клинических параметров пациентов применялись методы описательной статистики. Оценка динамики количественных показателей относительно исходных значений и сравнение распределений количественных и качественных показателей в подгруппах пациентов с различной тяжестью БА проводились с помощью соответствующих непараметрических статистических методов (критериев Уилкоксона, Манна–Уитни, Мак-Немара, критерия c-квадрата). Вероятность ошибки 1-го рода (двусторонний уровень значимости) устанавливалась на уровне 5%. Для статистического анализа данных использовались только имеющиеся наблюдения, отсутствующие значения не восстанавливались. Результаты исследования В исследовании приняли участие 111 врачей из разных городов РФ, которые проводили наблюдение за 472 больными БА, получавшими Форадил в комбинаЗ а б о л е в а н и я н и ж н и х д ы х а т е л ь н ы х п у т е й ции с ИГКС. Завершил исследование согласно протоколу 461 больной. Из числа 11 выбывших 4 больных были потеряны для наблюдения, еще 4 больных прекратили прием Форадила из-за финансовых трудностей, в 2 случаях больные отозвали свое согласие, а 1 пациент прекратил лечение по причине его неэффективности. Оценка эффективности проводилась у всех пациентов, получавших терапию исследуемым препаратом и прошедших хотя бы одну оценку эффективности. Однако из анализа эффективности были исключены 6 пациентов, получавших в ходе исследования терапию с нарушением протокола (эти пациенты получали Симбикорт после начала исследования). Таким образом, в анализ эффективности были включены 466 пациентов (популяция эффективности). Анализ показателей безопасности проводился по данным всех включенных в исследование пациентов, принявших хотя бы одну дозу изучаемого препарата (472 пациента). Среди больных, включенных в исследование, преобладали лица среднего возраста (48,8±13,4 года) со среднетяжелой БА. У 43% больных заболевание имело неконтролируемое течение. Вместе с тем у 4,2% больных контроль БА уже был достигнут, а еще 6,6% на момент включения в исследование не получали ИГКС. Таким образом, примерно в 10% наблюдений приходится констатировать недостаточное знание врачами стандартов терапии БА (GINA). Лечение Все больные были включены в исследование после того, как им был назначен Форадил Аэролайзер. Согласно инструкции по медицинскому применению Форадил для терапии БА назначается в дополнение к ИГКС в дозе 12–24 мкг утром и вечером. Отдельные пациенты в ходе исследования принимали дозы, отличающиеся от рекомендованных, однако у большинства (>99%) Форадил назначался 2 раза в сутки в дозах, соответствующих инструкции по применению. При этом подавляющему большинству больных (>90%) Форадил был назначен по 12 мкг утром и вечером, т.е. в своей минимальной дозировке для поддерживающей терапии БА. Комплаенс больных был одинаково высоким на 2 и 3-м визитах (через 3 и 6 мес) – в среднем 95±8%. При опросе 82,7% больных сообщили, что использование ингалятора Аэролайзер представляется им более удобным по сравнению с ранее применявшимися ими системами доставки. Не обнаружили у Аэролайзера преимуществ перед другими ингаляторами 16,7% пациентов, и лишь 0,4% больных сочли Аэролайзер менее удобным в использовании, чем привычные для них устройства. Одновременно с Форадилом больные получали различные ИГКС. На 1-м визите ИГКС были назначены в средней дозе 720±411 мкг/сут в пересчете на беклометазона дипропионат, что существенно ниже, чем до начала исследования (937±439 мкг/сут). В последующем, спустя 3 и 6 мес, средние дозы ИГКС составляли 1015±423 и 918±491 мкг/сут соответственно. Таким образом, к концу исследования больные получали ИГКС примерно в той же дозе, что и до его начала. 380 пациентов имели критерии среднетяжелой БА и 84 – тяжелой БА. Симптомы БА и применение бронхолитиков по потребности Терапия Форадилом в комбинации с ИГКС позволила существенно уменьшить выраженность симптомов БА и сократить потребность в ингаляциях бронхолитиков короткого действия для купирования симптомов. Так, у больных среднетяжелой БА за 6 мес наблюдения средняя частота дневных симптомов сократилась в 9,3 раза, а у больных тяжелой БА – в 7 раз. Средняя частота исЗ а б о л е в а н и я н и ж н и х д ы х а т е л ь н ы х п у т е й Исходные характеристики включенных в исследование пациентов Характеристика Значение Пол, % Мужчины 35,3 Женщины 64,7 Возраст, лет 48,1±13,2 Длительность БА, лет 8,6±7,3 Степень тяжести БА, % Среднетяжелая 88,1 Тяжелая 11,9 Исходное значение ОФВ1, % от должного 66,5±8,3 Рис. 1. Объем противовоспалительной терапии на фоне применения препарата Форадил Комби. Доля пациентов, % 60 40 20 400 мкг острый бронхит – 1; сердцебиение – 1. Из числа этих НЯ 2 случая были расценены как тяжелые (7,4%), 9 (33,3%) – как среднетяжелые и 16 (57,1%) – как легкие. Обсуждение Настоящее исследование является наиболее крупным (111 центров, 472 больных) и продолжительным исследованием эффективности формотерола в виде свободной комбинации с ИГКС из числа проведенных в РФ. Другой особенностью исследования является его наблюдательный характер. С одной стороны, характер исследования не позволил сформировать группу сравнения, что могло бы увеличить точность полученных результатов. Но с другой стороны, наблюдательное исследование позволяет оценить эффективность и безопасность Форадила и ИГКС непосредственно в условиях повседневной клинической практики. Исследование показало, что примерно в 10% случаев врачи отступают от принятых в нашей стране стандартов терапии БА. Терапия формотеролом, несмотря на отдельные неточности в применении этого средства практическими врачами, сохраняет свою эффективность и безопасность. Исследование выявило высокий комплаенс у пациентов, получающих Форадил и ИГКС (95%). Кроме того, большинству больных (82,7%) применение ингалятора Аэролайзер 0 Исходно 1 мес 2 мес 3 мес 6 мес 800 мкг представляется более удобным по сравнению с системами доставки, которые они применяли ранее. В ходе исследования применение Форадила в комбинации с ИГКС позволило значительно улучшить уровень контТерапия Форадилом Комби пользования короткодействующих b2-агонистов (КДБА) до начала исследования составляла в среднем 4,6±2,6 дозы в сутки (от 0 до 15). К концу периода наблюдения больные среднетяжелой и тяжелой БА использовали эти препараты для купирования симптомов в среднем 0,3 и 0,7 раза в сутки соответственно. Показатели спирометрии Терапия Форадилом в комбинации с ИГКС на протяжении 6 мес привела к существенному и достоверному увеличению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1). При этом большинство пациентов со среднетяжелой БА достигли уровня ОФВ1>80% от должного, а средние показатели ОФВ1 у больных тяжелой БА находились в пределах умеренной бронхиальной обструкции. Достоверное увеличение ОФВ1 и пиковой скорости выдоха было достигнуто уже через 3 мес лечения. Качество жизни Достоверное улучшение обобщенных оценок качества жизни по вопроснику EQ-5D отмечалось на фоне лечения как у больных среднетяжелой БА (прирост составил 0,42±0,32 балла; p<0,001), так и у пациентов с тяжелой БА (прирост на 0,32±0,22 балла; p<0,001). Дополнительно качество жизни оценивалось у больных по аналоговой шкале (от 0 – наихудшее состояние здоровья, до 100 – наилучшее состояние здоровья). При включении в исследование средний показатель качества жизни составил 53±17 единиц, а через 6 мес этот показатель увеличился до 83±13 единиц (p<0,001). Безопасность В течение 6 мес наблюдения у больных было зарегистрировано 6 серьезных НЯ – все эти случаи представляли собой госпитализацию в стационар по поводу обострения БА. Кроме того, исследователи сообщили о 28 случаях НЯ, которые, по их мнению, были связаны с приемом Форадила, но не относились к категории серьезных: острая респираторная вирусная инфекция – 11 случаев; повышение артериального давления – 6; головная боль – 3; обострение БА – 2; сухой кашель – 2; тахикардия – 2; роля БА. Важно отметить, что это стало возможным без дополнительного увеличения доз ИГКС. Контроль БА при назначении комбинации Форадила и ИГКС достоверно улучшается уже спустя 3 мес, причем это касается как больных среднетяжелой БА, так и пациентов с тяжелым течением заболевания. При использовании комбинации Форадила и ИГКС контролируемого течения БА удалось достигнуть у 54% пациентов с тяжелой БА и у 83% – со среднетяжелой БА. Достигнутый контроль БА был устойчивым, сохраняясь у большинства больных на протяжении 3 мес. Кроме того, около 80% пациентов, которые не достигли контроля в первые 3 мес лечения, смогли добиться этого в последующие 3 мес. Наряду с улучшением уровня контроля БА у больных, получавших комбинацию Форадила и ИГКС, более чем на 90% снижался риск обострений БА, и почти в 10 раз сократилась потребность в приеме КДБА для купирования симптомов. В ходе исследования также было продемонстрировано значимое увеличение качества жизни пациентов. Лечение комбинацией Форадила и ИГКС оказалось безопасным: единственным серьезным НЯ, отмеченным в ходе лечения, оказалась госпитализация по поводу обострения БА, но при этом риск таких госпитализаций в период исследования был на 97% ниже, чем до терапии Форадилом. Ранее мы использовали Форадил в свободной комбинации с любым ИГКС. В настоящее время появился препарат Форадил Комби в виде свободной комбинации формотерола в дозе 12 мкг и будесонида в дозах 200 и 400 мкг, принимаемых с помощью одного ингаляционного устройства Аэролайзер. В 2011 г. были опубликованы результаты российского наблюдательного исследования по оценке эффективности и безопасности свободной комбинации будесонида и формотерола (Форадила Комби) ФРИСТАЙЛ. Целью исследования явилось изучение эффективности, безопасности и комплаентности использования Форадила Комби у пациентов с БА. В задачи работы входила оценка следующих параметров: эффективность препарата в качестве базисной терапии (снижение частоты дневных и ночных симптомов, улучшение показателей функции внешнего дыхаЗ а б о л е в а н и я н и ж н и х д ы х а т е л ь н ы х п у т е й ния, сокращение применения КДБА, снижение частоты обострений, достижение контроля над БА); комплаенс в течение 6 мес терапии, а также удобства применения пациентами данной комбинации и ингаляционного устройства (Аэролайзера); безопасность терапии; динамика показателей качества жизни. В исследование включались мужчины и женщины 18 лет и старше, подписавшие согласие на сбор медицинских данных. У всех пациентов диагноз БА был установлен в соответствии с критериями GINA. Все пациенты имели показания для назначения Форадила Комби (Новартис Фарма, Швейцария) согласно инструкции по применению: БА, недостаточно контролируемая приемом ИГКС и КДБА в качестве терапии по требованию или недостаточно контролируемая приемом любой другой комбинации ИГКС и ДДБА (фиксированной или свободной). Пациенты должны были принимать ИГКС в постоянной дозе не менее 500 мкг по беклометазону (или его эквиваленту) в течение 1 мес перед включением в исследование. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации и было одобрено Комитетом по этике при Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, а также локальными этическими комитетами центров. Дизайн исследования Решение о назначении препарата Форадил Комби основывалось только на медицинских показаниях. Продолжительность наблюдения составляла примерно 6 мес (интервалы между визитами пациента к врачу не были строго фиксированными, но были выдержаны с учетом принятой клинической практики у данной категории пациентов). За это время пациенты Рис. 2. Динамика ОФВ1 на фоне терапии Форадилом Комби по сравнению с показателями при приеме предшествующей исследованию терапии. ОФВ1, % от должного (среднее значение ± стандартное отклонение) 100 80 60 40 66,5±8,2 82,1±10,2 86,6±10,7 20 0 Предшествующая 3 мес 6 мес терапия *p<0,0001 по сравнению с исходными значениями. Рис. 3. Динамика частоты использования КДБА в неделю на фоне терапии Форадилом Комби (медиана). Частота использования КДБА в неделю, медиана 10 8 6 9 были осмотрены врачами-исследователями не менее 4 5 раз: при включении в исследование, а также спустя 1, 2, 3 и 6 мес (заключительный визит). На каждом визите врач оценивал уровень контроля БА по критериям 2 GINA и тесту ACQ (Asthma Control Questionnaire позволяет оценить контроль БА сегодня и риск обострений в будущем), частоту симптомов БА и потребность в инга0 Критерий контроля – 2 и менее в неделю 3* 1* 0* 0* ляциях для купирования симптомов за последнюю неделю, а также собирал информацию об обострениях БА и НЯ, возникавших в ходе лечения. На 1-м визите у всех больных выяснялось количество обострений, госпитализаций, вызовов скорой помощи в течение 1 года до включения в исследование. Спирометрическое исследование проводилось согласно принятым стандартам. Также больным предлагалось заполнить опросник по качеству жизни (EQ-5D), в котором использовалась визуальная шкала, похожая на термометр (наилучшее состояние здоровья, которое пациент мог себе представить, сответствовало цифре 100, а наихудшее – цифре 0). Схему лечения и дозы Форадила Комби выбирал врач с учетом степени тяжести и уровня контроля заболевания. Доза формотерола для регулярной поддерживающей терапии составляла 12–24 мкг (содержимое 1–2 капсул) 2 раза в сутки. Поддерживающая доза будесонида составляла 200–400 мкг 2 раза в сутки. Через 3 мес применения Форадила Комби в соответствии с рекомендациями GINA врач мог увеличить дозу будесонида в том случае, если у больного не был достигнут контроль БА, или уменьшить дозу на 25% у больных с полным контролем БА. Безопасность терапии Форадилом Комби оценивалась по числу всех НЯ и серьезных НЯ, зарегистрированных в ходе наблюдения. При оценке безопасности лечения включали всех пациентов, принявших хотя бы одну дозу препарата исследования. Предшествующая 1 мес 2 мес 3 мес 6 мес терапия *p<0,001 по сравнению с исходными значениями. Методы статистической обработки Статистическое сравнение изменений средних значений (распределений) количественных показателей эффективности во времени в ходе терапии проводилось с помощью параметрических методов: дисперсионного анализа ANOVA с повторяющимися измерениями и парного критерия Стьюдента, или непараметрических аналогов: критерия Фридмана и критерия знаковых рангов Уилкоксона. Статистическая значимость изменений во времени распределений качественных показателей проверялась с помощью критерия Мак-Немара для дихотомических переменных и теста маргинальной гомогенности для качественных переменных с числом градаций больше 2. Статистическое сравнение средних значений (распределений) количественных непрерывных переменных между двумя параллельными группами проводилось с помощью критерия Стьюдента или непараметрического аналога – критерия Уилкоксона–Манна–Уитни. Результаты исследования В исследовании приняли участие 251 врач из 51 города России, которые проводили наблюдение над 1278 пациентами с БА. В анализ эффективности было включено 1227 пациентов. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 11 | 71 З а б о л е в а н и я н и ж н и х д ы х а т е л ь н ы х п у т е й Исходные характеристики включенных пациентов представлены в таблице. Средний возраст пациентов составлял 48,1 года. Среди пациентов преобладали женщины. Применение Форадила Комби в течение 6 мес привело к уменьшению числа пациентов, применяющих будесонид в дозе 800 мкг в сутки, с 58,6 до 44,7%, тогда как количество пациентов, использующих будесонид в суточной дозе 400 мкг, увеличилось с 40,7 до 54,6%. Высокие дозы будесонида применялись редко, тем не менее частота применения суточной дозы 1600 мкг уменьшилась более чем в 2 раза – с 0,7 до 0,3%. Следует подчеркнуть, что суточная доза формотерола в абсолютном большинстве случаев составляла 24 мкг в течение всего исследования (98,8% пациентов исходно, 99,2% – через 6 мес терапии). Рис. 1 наглядно демонстрирует динамику уменьшения объема противовоспалительной терапии (с суточной дозы будесонида 800 мкг на прием суточной дозы будесонида 400 мкг) на протяжении 6 мес применения Форадила Комби. Анализ предшествующей терапии показал, что у включенных в исследование пациентов преобладала монотерапия ИГКС, что, вероятно, и не позволяло обеспечить контроль над БА. Показатели спирометрии Терапия Форадилом Комби в течение 6 мес привела к достоверному увеличению ОФВ1 с 66,5 до 86,6% от должного (рис. 2). Применение бронхолитиков по потребности Важным индикатором контроля БА является потребность в применении ингаляционных КДБА. В исходном состоянии медиана потребности в этих препаратах составляла 9 ингаляций в течение недели, через 2 мес уменьшилась до 1 ингаляции в неделю, достигнув критерия контроля БА (2 и менее в неделю), а через 3 мес терапии значение медианы сократилось до 0 и сохранялось таковым до конца исследования (6 мес терапии). Динамика частоты использования КДБА в неделю до начала исследования (на фоне предшествующей терапии) и в течение 6 мес применения Форадила Комби представлена на рис. 3. Качество жизни Показатель качества жизни, определeнный по визуально-аналоговой шкале опросника EQ-5D, достоверно увеличился на фоне терапии Форадилом Комби: с 52,4±16,9 исходно до 84,2±11,8 через 3 мес и до 90,1±9,7 через 6 мес терапии (p<0,0001 по сравнению с исходными значениями). В работе P.O’Byrne и соавт. [5] значения теста ACQ-5 у больных БА с полным контролем, частичным контролем и отсутствием контроля были 0,39, 0,78 и 1,63 соответственно, а также могли предсказать риск обострений БА в будущем (низкий, умеренный, высокий). Полученные в исследовании результаты теста ACQ-5 также свидетельствовали о существенном повышении уровня контроля БА – достоверное снижение средних значений с 3,06 до 0,59 к 6-му месяцу терапии. При этом уже через 2 мес терапии удалось выйти из категории высокого риска обострений (критерий – значение ACQ-5≥1,5). Обострения БА Подсчет числа пациентов с обострениями БА, потребовавшими госпитализации, вызовов скорой медицинской помощи и/или применения системных глюкокортикостероидов в течение 6 мес до начала исследования и в течение 6 мес лечения Форадилом Комби, показал значительное снижение этих показателей в 10–15 раз. Комплаенс и удобство использования терапии В исследовании ФРИСТАЙЛ был проведен опрос всех пациентов относительно удобства использования средств доставки предшествующей терапии и Аэролайзера (средство доставки компонентов препарата Форадила Комби). Посредством расчета критерия Фридмана и критерия знаковых рангов Уилкоксона была доказана достоверность позитивного отношения пациентов к устройству Аэролайзер на 3 и 6-м месяцах лечения Форадилом Комби. К завершению исследования 99,4% пациентов оценивали Аэролайзер как очень удобное и удобное ингаляционное устройство (для сравнения – только 60,6% пациентов так оценивали средства доставки препаратов предшествующей терапии). Безопасность В течение 6 мес наблюдения у больных было зарегистрировано 108 НЯ у 59 пациентов (от 1 до 10 НЯ у пациента) среди всех включенных в исследование (n=1278). Чаще всего были отмечены: першение в горле (0,7%), осиплость голоса (0,6%), сердцебиение (0,55%), одышка (0,5%), острые респираторные вирусные инфекции (0,5%). Выводы Исследование ФРИСТАЙЛ, в котором приняли участие 1278 пациентов с БА из 51 города России, показало высокую эффективность и безопасность Форадила Комби – свободной комбинации формотерола и будесонида. По данным ряда клинических исследований, в том числе и представленных выше, применение Форадила Комби позволяет улучшить уровень контроля БА: снижается выраженность дневных и ночных симптомов, потребность в препаратах скорой помощи, сокращается количество внеплановых визитов для оказания неотложной медицинской помощи, улучшаются показатели функции легких. Методика применения Форадила Комби является физиологичной. Предварительная ингаляция капсулы формотерола (12 мкг) оказывает бронхорасширяющий эффект в течение первых 3 мин, за это время пациент заменяет использованную капсулу бронхолитика на капсулу с будесонидом (200 или 400 мкг). Пациент производит ингаляцию будесонида после наступления бронходилатации, что улучшает поступление и распределение будесонида в дыхательных путях. Форадил Комби позволяет полностью следовать представленным выше рекомендациям FDA по соответствующему использованию ингаляционных ДДБА в терапии БА. При достижении контроля БА на фоне базисной терапии Форадилом Комби возможно снижение дозы формотерола с 2 капсул в сутки до 1 капсулы в сутки в зависимости от течения БА (например, при отсутствии ночных симптомов производится отмена вечерней ингаляции формотерола) с последующей полной отменой. При этом у пациента всегда есть возможность принять дополнительно капсулы формотерола при ухудшении течения БА. Назначение Форадила Комби дает возможность индивидуального дозирования как ИГКС, так и ДДБА у пациентов с БА.

Об авторах

Н. П Княжеская

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Кафедра пульмонологии ФУВ

Список литературы

Дополнительные файлы