Иммуномодулирующие свойства азитромицина: от экспериментальных данных к клиническому применению при хронических воспалительных заболеваниях респираторного тракта

Полный текст

Предположения о наличии иммуномодулирующих свойств у макролидных антибиотиков впервые были высказаны японскими исследователями еще в 60-х годах прошлого века. Основанием для подобных предположений послужили результаты применения эритромицина у пациентов с диффузным панбронхиолитом (ДПБ). Назначение эритромицина при данном заболевании существенно улучшило показатели выживаемости пациентов, в том числе больных с колонизацией дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa [1], несмотря на то, что данный микроорганизм не входит в спектр активности макролидов. Дальнейшие исследования показали, что эффективность макролидов при ДПБ и некоторых других хронических воспалительных заболеваниях респираторного тракта обусловлена иммуномодулирующими свойствами представителей данного класса антибиотиков, в частности эритромицина, кларитромицина, рокситромицина и азитромицина. В настоящем обзоре рассмотрены иммуномодулирующие свойства 15-членного макролида азитромицина, выявленные в экспериментах in vitro, ex vivo и на животных, а также клинические данные об эффективности его применения при тяжелых хронических воспалительных заболеваниях респираторного тракта. Иммуномодулирующие эффекты макролидов Под иммуномодулирующими эффектами макролидов в настоящее время подразумевают весь спектр разнообразных воздействий этих препаратов на разные звенья иммунологической защиты организма, включая определенные аспекты взаимодействия патогена и макроорганизма, активность сигнальных путей, продукцию цитокинов, функцию эпителиальных клеток и т.д. [2, 3]. Перечень предполагаемых иммуномодулирующих эффектов макролидов представлен в табл. 1 [3]. Следует подчеркнуть, что макролиды по своим свойствам являются именно иммуномодуляторами, активируя определенные механизмы противоинфекционной защиты и одновременно подавляя избыточную воспалительную реакцию респираторного тракта, приводящую к развитию фиброза [2]. Первичным механизмом иммуномодулирующего действия макролидов на сегодняшний день принято считать их способность воздействовать на NF-kB- и МАРК-зависимые (в частности, на ERK1/2-каскад) сигнальные пути клеток, которые служат для передачи информации от рецепторов плазматической мембраны к ядерным факторам транскрипции [4]. Этот механизм позволяет объяснить многие иммуномодулирующие эффекты макролидов, в частности подавление секреции слизи, продукции провоспалительных цитокинов, хемотаксиса и пролиферации клеток. Специфические белки или рецепторы, опосредующие действие макролидов на сигнальные пути, пока не идентифицированы. Для использования неантимикробных свойств макролидов в клинической практике следует учитывать некоторые особенности иммуномодулирующего действия препаратов данного класса [4]: 1) для проявления клинически значимого эффекта обычно требуется не менее 3 мес терапии макролидами; 2) эффект проявляется при использовании низких доз макролидов, существенно меньших, чем необходимо для эффективного антибактериального действия; 3) эффект отмечается в том числе у пациентов, инфицированных резистентными к макролидам бактериями, в частности P. aeruginosa; 4) клиническое улучшение отмечается даже в случаях отсутствия эрадикации бактерий из дыхательных путей; 5) иммуномодулирующие эффекты отмечаются только при использовании 14- и 15-членных и отсутствуют у 16-членных макролидов; 6) иммуномодулирующие эффекты макролидов при хронических воспалительных заболеваниях респираторного тракта проявляются независимо от их антимикробного действия. Особенности иммуномодулирующих эффектов азитромицина По химическому строению азитромицин (15-членный макролид, а точнее – азалид, так как в состав его молекулы входит атом азота) отличается от «классических» 14-членных макролидов. Вследствие особого строения молекулы азитромицин обладает уникальными свойствами. В эксперименте на здоровых добровольцах, которые принимали азитромицин в дозе 500 мг в сутки в течение 3 дней, было продемонстрировано двухфазное иммуномодулирующее действие препарата [5]. Первая фаза сопровождается быстрой, но преходящей стимуляцией дегрануляции нейтрофилов и усилением окислительного взрыва, что оптимизирует защитные функции иммунной системы. Вторая фаза иммуномодулирующего действия азитромицина начинается позднее и характеризуется уменьшением продукции ИЛ-8 и усилением апоптоза нейтрофилов, что обеспечивает уменьшение выраженности воспалительной реакции. Указанные особенности иммуномодулирующего действия азитромицина были подтверждены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), получавших азитромицин в дозе 500 мг в сутки в течение 3 дней [6]. На 3-й день лечения азитромицином у пациентов было отмечено транзиторное повышение концентрации нитритов и нитратов в сыворотке крови и тенденция к усилению окислительного взрыва. В последующем было выявлено снижение числа циркулирующих лейкоцитов и концентрации острофазовых белков (С-реактивного белка, растворимого Е-селектина и лактоферрина), а также уровня ИЛ-8 по сравнению с плацебо [5]. Таким образом, выявленные изменения иммунологических параметров свидетельствуют о том, что противовоспалительный эффект в полной мере реализуется при длительном применении азитромицина. Благоприятное влияние азитромицина на течение хронических воспалительных заболеваний респираторного тракта, в частности ДПБ, муковисцидоза и ХОБЛ, опосредовано целым рядом тесно взаимосвязанных механизмов, включающих подавление избыточной секреции слизи и гипервоспаления в респираторном тракте, а также способности бактерий к адгезии, продукции факторов вирулентности и образованию биопленок [4]. Наиболее подробно перечисленные эффекты азитромицина изучены при муковисцидозе. Известно, что одним факторов, приводящих к патологическим проявлениям, характерным для муковисцидоза, является состояние гипервоспаления, при этом отмечается как постоянное повышение «базового» уровня интенсивности воспалительных реакций в легких, так и усиление индуцированного воспалительного ответа. В исследовании на модели муковисцидоза у мышей показано, что азитромицин способствует нормализации интенсивности спонтанных и индуцированных воспалительных реакций в легочной ткани [7]. Противовоспалительные эффекты азитромицина при муковисцидозе продемонстрированы и в ряде других исследований [8–10]. Азитромицин вызывает достоверное (р<0,05) уменьшение секреции ФНО-a на 45% [8]. Кроме того, обнаружено, что азитромицин приводит к уменьшению экспрессии провоспалительного цитокина – ИЛ-8 на 40% [9] и к достоверному снижению активности двух ключевых провоспалительных факторов транскрипции – NF-kB и AP-1 на 50 и 70% (р=0,01; р=0,0017) соответственно [9]. Таким образом, одним из возможных механизмов противовоспалительного действия азитромицина является подавление экспрессии провоспалительных генов. И, наконец, азитромицин вызывает снижение активности глютатион-S-трансферазы (на 25–40%), что позволяет предположить наличие у данного макролида антиоксидантных свойств [10]. Азитромицин также способен уменьшать выраженность индуцированного воспалительного ответа в респираторном тракте в ответ на введение липополисахарида [11] и штаммов синегнойной палочки [12]. Интересны также данные о воздействии азитромицина и других макролидов на процессы дифференцировки, функционирования и разрушения клеток иммунной системы. В частности, 14-членные макролиды стимулируют трансформацию моноцитов в макрофаги, а азитромицин также влияет на формирующиеся макрофагальные фенотипы, что приводит к уменьшению выработки провоспалительных цитокинов и повышению продукции противовоспалительного цитокина – ИЛ-10 [13]. Аналогичный эффект отмечается при воздействии азитромицина (но не кларитромицина) на дендритные клетки костного мозга [14]. С другой стороны, кларитромицин значительно подавлял продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-2 в данном исследовании, и оба макролида значительно усиливали экспрессию молекулы CD80, вызывающей активацию Т-клеток [14]. Таким образом, необходимо понимать, что для разных макролидов характерны уникальные профили иммуномодулирующих эффектов. Известно, что макролиды могут ускорять апоптоз активированных нейтрофилов, однако у азитромицина данный эффект отмечался только в отсутствие Streptococcus pneumoniae [15]. Показано, что азитромицин усиливает фагоцитоз погибших эпителиальных клеток и нейтрофилов альвеолярными макрофагами на 68 и 38% соответственно [16]. Однако у азитромицина также отмечена способность уменьшать проявления апоптоза клеток бронхиального эпителия [17]. Кроме того, азитромицин способствует поддержанию целостности эпителиального барьера дыхательных путей [18, 19]. Это свойство азитромицина (не выявленное у пенициллина и эритромицина) связано с повышением электрического сопротивления бронхиального эпителия, что препятствует более глубокой инвазии бактерий и распространению инфекционного процесса [18, 19]. В исследовании также продемонстрирована способность азитромицина индуцировать синтез белков плотного контакта (tight junction proteins) – клаудина-1, клаудина-4, окклюдина и соединительной адгезивной молекулы А [18]. Азитромицин также уменьшает продукцию основного белка бронхиальной слизи – MUC5AC [20, 21] при инфекции и хроническом воспалении. Влияние азитромицина на бактерии Воздействие низких (суб-МПК1) концентраций азитромицина на бактерии представляет собой второй, также предельно значимый, аспект эффективности данного препарата при хронических воспалительных заболеваниях легких. Суб-МПК концентрации антибиотиков могут оказывать влияние на адгезию бактерий к эпителию, продукцию микроорганизмами факторов патогенности и вирулентности, формирование бактериальных биопленок и кворум-сенсинг [4]. Адгезия бактерий к эпителию является первым этапом возникновения инфекции. В исследовании U.Baumann и соавт. [22] было показано, что у детей с муковисцидозом отмечается повышенная адгезия P. aeruginosa к клеткам эпителия ротовой полости. Применение у этих детей азитромицина в течение 3 мес позволило достоверно уменьшить степень адгезии бактерий к эпителиальным клеткам и привести ее к близким к норме показателям. В суб-МПК-концентрациях азитромицин и некоторые другие макролиды способны подавлять синтез экзотоксина A, эластазы, фосфолипазы C, ДНКазы, лецитиназы, желатиназы, липазы и пиоцианина, являющихся важными факторами вирулентности и патогенности при синегнойной инфекции [23, 24]. Более того, азитромицин способен подавлять экспрессию флагеллина и нарушать подвижность P. aeruginosa [25]. Все эти эффекты ослабляют вирулентность и патогенность штаммов синегнойной палочки и при хронических инфекциях и способствуют изменению характера взаимоотношений между макро- и микроорганизмом от состояния инфекции к состоянию колонизации. Важнейшим фактором патогенеза хронических инфекций дыхательных путей является способность бактерий к формированию биопленки. Известно, что при муковисцидозе, ХОБЛ, бронхоэктазах имеет место постоянная колонизация дыхательных путей бактериями, существующими в форме биопленок. Бактериальные биопленки – это высокоупорядоченные сообщества бактерий, формирующиеся на биологических или искусственных поверхностях в результате адгезии, роста и размножения микроорганизмов и образования полисахаридного внеклеточного матрикса. Бактерии в составе биопленок отличаются значительно более высокой устойчивостью к воздействию неблагоприятных факторов внешней среды, в том числе антимикробных препаратов [26]. В процессе своего существования бактериальные биопленки способны периодически высвобождать планктонные формы бактерий, что служит источником поддержания и прогрессирования хронического инфекционного и воспалительного процесса. Формирование и сохранение структурной целостности бактериальной биопленки зависит от процесса, получившего название кворум-сенсинга (quorum sensing – «ощущение кворума»). Кворум-сенсинг означает восприятие клетками изменений среды, которые наступают при достижении бактериальной культурой некоторой пороговой численности, и реакцию на эти изменения [27]. Достаточно подробно изучены реакции кворум-сенсинга для биопленок, образованных P. aeruginosa, являющейся основным патогеном у пациентов с муковисцидозом. Образование многих внеклеточных факторов вирулентности Р. aeruginosa в биопленке контролируется системами межклеточного взаимодействия, центральными компонентами которых служат las- и rhl-системы кворум-сенсинга, активирующие экспрессию генов в зависимости от величины плотности клеток микроорганизма. Именно воздействием на эти системы принято объяснять эффективность применения азитромицина у пациентов с муковисцидозом [28–30]. Так, показано, что в концентрации 2 мкг/мл азитромицин подавляет транскрипцию las- на 80%, а rhl-системы – на 50% [28]. Кроме того, азитромицин подавляет синтез аутоиндукторов, в частности 3O-C12-HSL – одной из основных сигнальных молекул кворум-сенсинга, которая не только регулирует вирулентность бактерий и влияет на иммунный ответ, но и стимулирует продукцию основного белка слизи – MUC5AC [20]. Азитромицин также снижает бактериальную нагрузку и нейтрофильную инфильтрацию, что также отчасти обусловлено блокированием кворум-сенсинга P. aeruginosa [31]. Кроме того, азитромицин способен подавлять синтез штаммами синегнойной палочки альгината, способствующего формированию биопленок, нарушая тем самым образование биопленок P. aeruginosa и облегчая фагоцитирование бактерий нейтрофилами [31]. В целом, механизм благоприятного действия азитромицина у пациентов с хроническими инфекциями, связанными с биопленками, окончательно не установлен. Не исключено, что иммуномодулирующие свойства данного антибиотика также способствуют подавлению хронического воспаления и связанного с ним повреждающего воздействия бактериальных патогенов на пораженные ткани [32, 33]. Полученные в экспериментальных исследованиях данные позволяют предположить, что азитромицин обладает уникальными свойствами, обеспечивающими его эффективность при инфекциях, связанных с биопленками. Эти свойства далеко не всегда присутствуют у других макролидных антибиотиков. Среди более чем 20 исследованных антимикробных препаратов только у азитромицина и в меньшей степени у кларитромицина была отмечена способность в субингибирующих концентрациях нарушать образование биопленки штаммами P. aeruginosa [34]. Важным респираторным патогеном, также способным формировать биопленки, является гемофильная палочка (Haemophilus influenzae). Показано, что формирование биопленок играет важную роль в патогенезе прогрессирования и развития инфекционных обострений ХОБЛ [35]. В связи с этим существенный практический интерес представляют результаты экспериментальной работы T.Starner и соавт., продемонстрировавшие, что субингибирующие концентрации азитромицина (0,125 мг/л) препятствуют образованию биопленки нетипируемыми штаммами H. influenzae, а также способствуют уменьшению уже сформированной биопленки [36]. Наблюдаемые эффекты не зависели от чувствительности штамма гемофильной палочки к азитромицину и отмечались как у штаммов, чувствительных к данному антибиотику, так и у резистентных к нему лабораторных мутантов H. influenzae (с МПК азитромицина >64 мг/л). Наиболее интересным фактом, обнаруженным в данной работе, является способность азитромицина вызывать уменьшение массы и толщины уже сформированной нетипируемыми штаммами H. influenzae биопленки. Подобный эффект не был отмечен в экспериментах с P. aeruginosa [30]. Способность азитромицина не только препятствовать образованию биопленки, но и вызывать ее уменьшение при инфекциях, связанных с H. influenzae, может обеспечивать дополнительные основания для применения азитромицина при хронических инфекциях дыхательных путей, поскольку на момент начала лечения биопленка во многих случаях уже сформирована. В целом, азитромицин оказывает разностороннее воздействие на бактериальные биопленки за счет: 1) подавления продукции альгината; 2) снижения выраженности антительного ответа на альгинат, что обеспечивает уменьшение образования иммунных комплексов; 3) подавления экспрессии las- и rhl-систем кворум-сенсинга; 4) деактивации аутоиндуктора 3O-C12-HSL – одной из основных сигнальных молекул кворум-сенсинга синегнойной палочки [4]. Все перечисленные эффекты азитромицина препятствуют формированию и способствуют разрушению биопленок при хронических бактериальных инфекциях респираторного тракта. Клиническое применение На сегодняшний день назначение макролидов в качестве иммуномодуляторов является общепризнанным фактом и неотъемлемым аспектом комплексного лечения ДПБ и муковисцидоза. Также активно изучаются эффективность и безопасность длительной терапии низкими дозами азитромицина у пациентов с ХОБЛ, бронхоэктазами, при облитерирующем бронхиолите у пациентов, перенесших трансплантацию легких, а также бронхиальной астме (БА). Диффузный панбронхиолит ДПБ был первым состоянием, при котором была показана эффективность макролидных антибиотиков, не зависящая от их антибактериальной активности. ДПБ представляет собой прогрессирующее воспалительное заболевание дыхательных путей, преимущественно встречающееся в странах Юго-Восточной Азии. В патогенезе данного заболевания имеет значение хроническая инфекция респираторного тракта P. aeruginosa, при этом выживаемость таких больных составляет менее 15% за 10-летний период наблюдения. Эффективность длительной терапии низкими дозами эритромицина была впервые продемонстрирована в исследованиях S.Kudoh и соавт., продемонстрировавших не только улучшение показателей функции легких, но и увеличение 10-летней выживаемости больных до более чем 90% [37]. Аналогичные результаты были получены при применении кларитромицина и азитромицина. В частности, в исследовании H.Li и соавт. [38] при применении азитромицина на протяжении не менее 6–12 мес у пациентов с ДПБ полного выздоровления удалось добиться в 27,5% случаев, а у 70,6% больных отмечено клиническое улучшение. Показатели 5-летней выживаемости пациентов в данном исследовании составили 94,1% [38]. Муковисцидоз Муковисцидоз – это генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе развития которого лежит дефект гена МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости), отвечающего за транспорт ионов натрия и хлора через мембрану клеток. При муковисцидозе отмечается повышенная вязкость респираторного секрета, затруднение его выделения, хронический инфекционный и воспалительный процесс в дыхательных путях, формирование бронхоэктазов. В России насчитывается более 1,5 тыс. детей, больных муковисцидозом, причем на каждого выявленного пациента приходится 10 невыявленных [39]. До настоящего времени проведено достаточное число исследований у пациентов с муковисцидозом, доказавших, что применение азитромицина значительно уменьшает воспаление и улучшает легочную функцию и качество жизни больных, результаты которых обобщены в рамках Кокрейновского систематического обзора [40]. В клинических исследованиях у пациентов с муковисцидозом были изучены разные режимы применения данного антибиотика: по 250 мг ежедневно; по 250 мг у детей с массой тела <40 кг и по 500 мг при массе тела ≥40 кг 3 раза в неделю; 500–1250 мг в зависимости от массы тела еженедельно [41–46]. В целом, результаты всех исследований оказались сходными, и на данный момент оптимальный режим длительной терапии азитромицином у пациентов с муковисцидозом не определен. Показано, что у пациентов с муковисцидозом (4 исследования, 549 пациентов), получавших терапию азитромицином на протяжении 6 мес и более, вероятность отсутствия обострений бронхолегочной инфекции была практически в 2 раза выше, чем на фоне применения плацебо (отношение шансов – 1,96; 95% доверительный интервал – ДИ от 1,15 до 3,33) [40]. За время терапии было отмечено улучшение показателей объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) на 3,97% (95% ДИ от 1,74 до 6,19%). Кроме того, на фоне терапии азитромицином у детей достоверно уменьшалась потребность в применении других антибактериальных препаратов, отмечалась более выраженная прибавка массы тела. В российских исследованиях у детей с муковисцидозом получены аналогичные результаты [47]. Ранее критерием назначения азитромицина больным с муковисцидозом считалось наличие хронической инфекции, обусловленной синегнойной палочкой [43, 44, 46], однако в более поздних исследованиях было продемонстрировано положительное влияние длительной терапии азитромицином на течение заболевания у пациентов вне зависимости от присутствия данного микроорганизма в мокроте [48]. Хотя в исследовании L.Saiman и соавт. [48] не удалось выявить достоверного улучшения показателей функции легких после проведения 6-месячного курса применения азитромицина у детей и подростков с муковисцидозом, не инфицированных P. aeruginosa, однако были отмечены другие благоприятные эффекты такой терапии на течение заболевания. Так, в группе пациентов, получавших азитромицин, частота обострений бронхолегочной инфекции за период наблюдения составила 21%, тогда как в группе плацебо – 39%. В группе терапии азитромицином было зарегистрировано уменьшение частоты обострений на 50% в сравнении с плацебо. На фоне терапии азитромицином пациенты отмечали уменьшение кашля (на 23%) и уменьшение продуктивного кашля (на 11%) в сравнении с группой плацебо. Во всех исследованиях у больных с муковисцидозом терапия азитромицином отличалась хорошей переносимостью [40–44, 48], а значимое повышение частоты нежелательных лекарственных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта отмечалось только в группе детей, получавших азитромицин 1 раз в неделю в высокой дозе [40, 46]. Таким образом, на сегодняшний день следует признать, что длительная (не менее 6 мес) терапия азитромицином в целом является безопасной и оказывает благоприятное влияние на состояние пациентов с муковисцидозом, а у пациентов с хронической синегнойной инфекцией также обеспечивает достоверное улучшение функции легких. Хроническая обструктивная болезнь легких Эффективность азитромицина у пациентов с ДПБ и муковисцидозом послужила основанием для изучения возможностей его применения у пациентов с тяжелой ХОБЛ. Согласно прогнозам экспертов, к 2020 г. ХОБЛ может стать третьей по частоте причиной смертности в мире. В патогенезе ХОБЛ важное место принадлежит хроническому нейтрофильному воспалению и микробной колонизации дыхательных путей, при этом бактериальные обострения ХОБЛ являются одним из основных факторов прогрессирования заболевания и снижения функции легких. Учитывая роль хронического воспаления и бактериальной инфекции при ХОБЛ, именно макролиды могут обеспечивать уникальное сочетанное патогенетическое воздействие, включающее антибактериальные и иммуномодулирующие эффекты (см. рисунок) [49]. В одном из первых исследований, изучавших эффективность профилактического применения азитромицина у пациентов (n=54) с длительно существующим (более 10 лет) хроническим бронхитом c частотой обострений более 5 раз за год, потребовавших не менее 2 госпитализаций за предшествующий год, в группе пациентов, получавших азитромицин в дозе 500 мг в течение 3 дней каждые 3 нед на протяжении 9 мес (с сентября по май), было отмечено достоверно меньшее число обострений (187 vs 249; р<0,0001) и госпитализаций (22 vs 45; p<0,05) по сравнению с контрольной группой [50]. Наиболее серьезным исследованием, подтверждающим эффективность азитромицина для предупреждения обострений у пациентов с ХОБЛ, является крупномасштабное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование R.Albert и соавт., результаты которого были опубликованы в журнале «The New England Journal of Medicine» в августе 2011 г. [51]. В данном проспективном исследовании приняли участие 1142 пациента со средне-тяжелой или тяжелой ХОБЛ с обострениями, потребовавшими активного лечения в течение предшествующего года, которые были случайным образом в соотношении 1:1 распределены либо на терапию азитромицином в дозе 250 мг в сутки ежедневно, либо на прием плацебо. Время до возникновения первого обострения ХОБЛ в группе терапии азитромицином составило 266 дней, а в группе плацебо – всего 174 дня (p<0,001). Частота обострений ХОБЛ составила 1,48 vs 1,83 случая на 1 пациента в год в группах терапии азитромицином и плацебо соответственно (p=0,01), а относительный риск обострений при терапии азитромицином составил 0,73 (95% ДИ от 0,63 до 0,84; p<0,001). Кроме того, на фоне терапии азитромицином значительно улучшались показатели оценки качества жизни пациентов с ХОБЛ по опроснику SGRQ2 [51]. Из нежелательных лекарственных реакций, возможно связанных с приемом азитромицина, в исследуемой группе отмечалось несколько более частое преходящее снижение слуха (25% vs 20% в группе плацебо; p=0,04) [51]. Аналогичные результаты были получены в небольшом ретроспективном исследовании у пациентов с тяжелой ХОБЛ [52]. Применение азитромицина в дозе 500 мг 3 раза в неделю на протяжении 1 года обеспечивало достоверное снижение частоты обострений ХОБЛ и связанных с этим госпитализаций на 70% по сравнению с исходными показателями. У пациентов, инфицированных штаммами синегнойной палочки, на фоне терапии азитромицином было отмечено сокращение частоты обострений ХОБЛ на 43% и связанных с этим госпитализаций на 47% [52]. У пациентов с тяжелой ХОБЛ и трахеостомией применение азитромицина в дозе 500 мг 3 раза в неделю на протяжении 6 мес также обеспечивало достоверное уменьшение числа обострений ХОБЛ и связанных с этим госпитализаций, причем различия между группами сохранялись на протяжении 6 мес после завершения терапии [53]. Сроки до возникновения первого обострения и первой госпитализации были также достоверно большими у пациентов, получавших терапию азитромицином [53]. В исследуемой группе больных с ХОБЛ было также отмечено достоверное улучшение показателей оценки качества жизни на фоне лечения азитромицином. На основании приведенных выше данных можно сделать вывод о том, что длительное профилактическое применение азитромицина у пациентов со средне-тяжелой и особенно тяжелой ХОБЛ с частыми обострениями и госпитализациями можно рассматривать в качестве эффективной терапевтической меры, направленной на замедление прогрессирования заболевания и улучшение качества жизни пациентов. В то же время длительная терапия азитромицином имеет и определенные риски, которые будут обсуждаться ниже. Бронхоэктатическая болезнь Бронхоэктазы могут развиваться в результате различных причин, однако в патогенезе данного состояния, как и обсуждавшихся ранее ДПБ, муковисцидоза и ХОБЛ, важное место принадлежит нарушению секреторной и экскреторной функции бронхов, микробной колонизации, рецидивирующим бактериальным инфекциям и хроническому воспалительному процессу. С учетом общих черт патогенеза были предприняты попытки длительной терапии макролидами у пациентов с бронхоэктатической болезнью (БЭБ) с целью сокращения числа обострений и улучшения показателей функции легких. В результате поиска по базе данных PubMed удалось обнаружить 3 исследования, в которых изучались эффекты длительной терапии азитромицином у пациентов с БЭБ [54–56]. Общее число включенных пациентов в этих исследованиях составило всего 106 больных (n=39, n=11 и n=56 соответственно). В данных исследованиях изучались разные режимы терапии азитромицином: 1) 250 мг 3 раза в неделю на протяжении не менее 4 мес [54]; 2) 500 мг 2 раза в неделю на протяжении 6 мес [55]; 3) 250 мг 3 раза в неделю на протяжении не менее 3 мес [56]. Несмотря на различия в дизайне и использованных режимах терапии все исследования продемонстрировали сходные результаты: на фоне терапии азитромицином было отмечено достоверное уменьшение частоты обострений [54–56]; потребности в применении других антибиотиков [54]; сокращение объема выделяемой мокроты [54–56]; улучшение показателей функции легких [54, 56]. Таким образом, применение азитромицина у пациентов с БЭБ может рассматриваться в качестве одного из перспективных направлений комплексной терапии. Однако небольшое число исследований, проведенных до настоящего времени, не позволяет дать четкие рекомендации относительно оптимальных доз и режимов применения данного препарата, а также определить категории пациентов, которым показано профилактическое назначение азитромицина. Для получения ответов на все эти вопросы необходимо проведение крупномасштабных клинических исследований азитромицина у пациентов с БЭБ. Синдром облитерирующего бронхиолита после трансплантации легких Синдром облитерирующего бронхиолита (СОБ) является одной из ведущих причин летальности у пациентов после трансплантации легких. В небольшом открытом исследовании S.Gerhardt и соавт. показали, что добавление азитромицина к стандартной терапии у пациентов, перенесших трансплантацию легких, обеспечивало статистически значимое увеличение ОФВ1 на 17% всего через 14 нед наблюдения [57]. Аналогичные результаты были получены и в последующих исследованиях азитромицина при СОБ [4]. Более того, в недавнем ретроспективном когортном исследовании, включавшем 178 пациентов, перенесших трансплантацию легких, из которых 78 больных получали азитромицин в дополнение к стандартной терапии при СОБ, было показано, что терапия азитромицином обеспечивала не только улучшение показателей функции легких, но и достоверно уменьшала риск летального исхода, особенно если терапия была начата на I стадии СОБ (отношение рисков – 0,23; р=0,01) [58]. Бронхиальная астма Наиболее противоречивые данные, касающиеся применения макролидов в качестве иммуномодуляторов и противовоспалительных средств, получены в исследованиях у пациентов с БА. Согласно результатам Кокрейновского систематического обзора на сегодняшний день недостаточно данных, чтобы сделать вывод как в пользу, так и против применения макролидов для лечения пациентов с БА [59]. Основной проблемой является то, что патогенез БА является сложным и многофакторным, а исследования по применению макролидов при БА включали небольшое число пациентов, были крайне разнородными по критериям отбора больных и непродолжительными по срокам наблюдения. В одном исследовании, включавшем всего 11 пациентов с легкой БА, было отмечено уменьшение реактивности бронхов в ответ на ингаляцию метахолина после 8-недельного курса применения азитромицина в дозе 250 мг 2 раза в неделю [60]. Сходные результаты были получены в исследовании у 16 детей с БА, у которых также отмечалось уменьшение гиперреактивности бронхов и нейтрофильной инфильтрации респираторного тракта после 8-недельного курса азитромицина [61]. Улучшение показателей ОФВ1 после 6-недельного курса применения азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в неделю было продемонстрировано только у взрослых пациентов со средне-тяжелой персистирующей БА и серологически подтвержденной инфекцией Chlamydophila pneumoniae [62]. D.Dokic и соавт. также поддерживают идею об эффективности применения азитромицина у пациентов с БА и инфекцией C. pneumoniae [63]. Еще одной группой больных, у которых можно ожидать положительного эффекта при длительной терапии азитромицином, могут быть пациенты с тяжелой, рефрактерной БА, нейтрофильной инфильтрацией дыхательных путей, у которых не удается добиться адекватного контроля заболевания традиционными терапевтическими средствами [3]. Все высказанные выше гипотезы требуют подтверждения в дальнейших клинических исследованиях. Профиль безопасности длительной терапии азитромицином В целом профиль безопасности азитромицина при длительном применении является весьма благоприятным. По результатам метаанализа, посвященного оценке длительного (на протяжении 6 мес) использования препарата у пациентов с муковисцидозом, нежелательные явления отмечались редко, только в группе терапии высокими дозами азитромицина 1 раз в неделю нежелательные лекарственные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта отмечались несколько чаще, чем при приеме плацебо [40]. У пациентов с тяжелым течением ХОБЛ и частыми обострениями при применении азитромицина в дозе 500 мг 3 раза в неделю на протяжении 12 мес клинически значимых нежелательных явлений в ходе лечения не отмечалось [52]. Наиболее серьезные опасения, высказываемые экспертами, касаются возможности появления и распространения антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов на фоне длительной терапии низкими дозами макролидов. Эти опасения не лишены оснований, так как на фоне длительной терапии любым макролидным антибиотиком отмечается повышение частоты выделения нечувствительных к нему бактерий [49]. Однако в большинстве случаев макролиды назначаются в тяжелых случаях хронических воспалительных заболеваний легких, у больных с высокой вероятностью колонизации дыхательных путей P. aeruginosa, обладающей природной устойчивостью к антибиотикам данного класса. Принимая во внимание доказательные данные об эффективности длительной терапии макролидами при ДПБ, муковисцидозе и ХОБЛ, ожидаемая польза от назначения макролидов у таких пациентов в большинстве случаев превосходит потенциальный риск. Заключение В представленном обзоре литературы мы постарались охватить все аспекты клинического применения азитромицина в качестве иммуномодулирующего препарата при хронических воспалительных заболеваниях респираторного тракта. Накопленные на сегодняшний день экспериментальные данные свидетельствуют о том, что азитромицин помимо известной антибактериальной активности обладает уникальными иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, а также способностью воздействовать на бактерии в суб-МПК-концентрациях, нарушая их способность к адгезии, экспрессии факторов вирулентности и формированию биопленок. Все перечисленные эффекты азитромицина обеспечивают благоприятное воздействие на течение тяжелых хронических воспалительных и инфекционных бронхолегочных процессов – в частности, ДПБ, муковисцидоза, ХОБЛ, БЭБ и СОБ. При муковисцидозе уже накоплено достаточно данных, позволяющих рассматривать длительную терапию азитромицином в качестве одного из необходимых компонентов комплексного лечения. Имеющаяся на сегодняшний день доказательная база, касающаяся применения азитромицина при хронических воспалительных заболеваниях респираторного тракта, обобщена в табл. 2 [3, 4]. Необходимы дальнейшие исследования, в частности при ХОБЛ и БЭБ, которые позволят определить категории пациентов, у которых можно ожидать наибольшую пользу от применения макролидов в качестве иммуномодуляторов; критерии начала терапии, оптимальные режимы и длительность применения препаратов, получить дополнительные данные по безопасности такого лечения. Среди других макролидов азитромицин по многим параметрам является уникальным препаратом, так как обладает особой фармакокинетикой, устраняющей необходимость его ежедневного приема, минимальным потенциалом лекарственных взаимодействий, доказанной эффективностью и безопасностью при длительном применении, что делает его оптимальным препаратом для применения в рутинной клинической практике.

Об авторах

А. В Рвачева

ГОУ ВПО МГМСУ

Лаборатория пульмонологии

О. У Стецюк

Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ

И. В Андреева

Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ

Список литературы

Дополнительные файлы