Эффективность и безопасность – основные позиции адекватной терапии острого синусита

Полный текст

Острый синусит остается одним из наиболее распространенных заболеваний в амбулаторной практике. Примерно 90% взрослых страдали синуситом в какой-то момент своей жизни [1]. Заболеваемость синуситами в России за последние 8 лет возросла с 4,6 до 12,7 на 1000 населения. Удельный рост числа больных, госпитализированных в стационар по поводу заболеваний носа и околоносовых пазух, продолжает отмечаться и составляет 61% [2, 3]. Рост заболеваемости отмечен не только в России. В Соединенных Штатах синусит затрагивает приблизительно 1 из 7 взрослых, другими словами, ежегодно в этой стране фиксируется более чем 24 млн случаев острого синусита [4]. Распространенность синусита в странах Европейского союза составляет 1–2% (около 10–20 млн человек каждый год). В Испании за 1 год зафиксировано 88 млн случаев больных острым ринитом или вирусным риносинуситом, у 0,5–2% развился острый бактериальный риносинусит; заболеваемость которым колеблется в пределах от 440 тыс. до 1 млн 760 тыс. случаев в год. В целом в Европе средняя заболеваемость острым синуситом составляет 3,4 на 100 жителей ежегодно [5, 6]. Заболевание, безусловно, оказывает отрицательное влияние на качество жизни, профессиональную деятельность, а его лечение сопровождается значительными финансовыми затратами. Рост распространенности воспалительных заболеваний околоносовых пазух происходит в первую очередь из-за серьезных экологических сдвигов, в частности, возросшей загрязненности и загазованности воздушной среды, увеличения числа респираторных вирусных инфекций, количества ингалируемых аллергенов, снижения резервных возможностей верхних дыхательных путей, возросшей резистентности флоры в результате нерационального применения антибактериальных препаратов [7]. Этиопатогенез Острое воспаление слизистой оболочки пазух развивается как осложнение острого ринита, обусловленное различными инфекционными агентами. Первой фазой синусита является вирусное инфицирование, и оно «прокладывает путь» бактериальной инфекции. При поражении слизистой оболочки вирусом продлевается время контакта патогенных бактерий с клетками, и становится возможным вторичное бактериальное инфицирование [4, 8]. Исследования, проведенные с использованием компьютерной, магнитно-резонансной томографии, а также в результате реоэнцефалографии и биомикроскопии, показали, что почти у 90% больных острыми респираторными вирусными инфекциями в слизистой оболочке околоносовых пазух выявляются изменения в виде отека, нарушения микроциркуляции и застоя секрета [9]. Однако лишь у 0,5–2% больных развивается бактериальный воспалительный процесс. Для возникновения последнего ведущее значение наряду с вирулентными свойствами возбудителя имеет состояние макроорганизма, которое определяется сложным комплексом факторов и механизмов, тесно связанных между собой, и характеризуется как чувствительностью, так и резистентностью к инфекции. Важным моментом в развитии синусита имеют аномалии строения внутриносовых структур и решетчатого лабиринта. Полипы, отечная слизистая оболочка, искривленная перегородка носа, шипы и гребни перегородки носа, расположенные на уровне среднего носового хода, булла и парадоксальный изгиб средней носовой раковины, патологические варианты строения крючковидного отростка – нарушают проходимость естественных отверстий околоносовых пазух и приводят к стагнации секрета и снижению парциального давления кислорода в околоносовых пазухах. Дополнительное соустье верхнечелюстной пазухи в задней фонтанелле также является патологическим фактором, предрасполагающим к развитию синусита. Из-за противоположной направленности мукоцилиарного транспорта на внутренней и внешней поверхностях фонтанеллы наличие двух или более отверстий создает условия для рециркуляции, т.е. заброса побывавшей в полости носа инфицированной слизи обратно в верхнечелюстную пазуху [10, 11]. Пусковым моментом в развитии острого воспаления, как правило, служит вирусная инфекция, причем наиболее типичными возбудителями являются риновирусы, вирусы гриппа, парагриппа (более 80% случаев). Среди бактериальных возбудителей острого синусита наиболее значимыми в настоящее время являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, реже встречаются Moraxella catarrhalis и Streptococcus pyogenes [12, 13]. Данные последних исследований показывают, что в связи с ростом аллергического воспаления полости носа и околоносовых пазух возрастает роль стафилококков (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis) как возбудителей острого бактериального синусита. Так, у пациентов с сопутствующим аллергическим ринитом стафилококк выделяется в 8,3–22,8% случаев. Причем на фоне аллергического воспалительного процесса стафилококк приобретает персистентные свойства, т.е. способен закрепляться и длительно выживать в организме хозяина, в том числе благодаря антилизоцимной и «антиинтерфероновой» активности, что приводит к росту удельного веса резистентности стафилококков к b-лактамным антибиотикам. [14–16]. Этому способствует стремительный рост частоты аллергических болезней, которые увеличиваются каждые 10 лет с 1950 г. на 10%. Сегодня в мире до 40–50% населения страдает различной аллергической патологией. Аллергические болезни, начавшись в детском возрасте, продолжаются и у взрослых. Особенности терапевтического подхода Современный подход к лечению острого синусита включает два основных принципа. Первый – так называемая разгрузочная терапия, т.е. восстановление дренажной функции синуса. Второй основополагающий принцип лечения – эрадикация возбудителя. Первый принцип позволяет в полном объеме справиться с острым вирусным синуситом. В то время как при диагностике инфекционного синусита необходимо назначение антибактериальных препаратов [17]. Восстановление дренажа околоносовых пазух осуществляется благодаря применению различных групп лекарственных средств. Для снятия отека слизистой и открытия естественного соустья пазухи используются назальные спреи и капли, содержащие сосудосуживающие препараты. Использование этих препаратов позволяет достичь быстрого устранения отека слизистой носа, что в свою очередь благотворно влияет на дренирование синуса. Промывания полости и придаточных пазух носа солевыми растворами, растворами антисептиков проводят разными методами: с помощью баллона («кукушка»), пункционного метода, синус-катетера ЯМИК. Современна и эффективна методика дренирования верхнечелюстной пазухи – sinuplasty. Эта лечебная манипуляция выполняется под контролем эндоскопа. По проводнику через средний носовой ход в полость синуса вводится баллонный катетер. Баллон расширяется в области естественного соустья, увеличивая его просвет, и таким образом создаются условия для налаживания дренажа из полости верхнечелюстной пазухи. Эта процедура чем-то напоминает ангиопластику при атеросклерозе коронарных артерий [18]. Топические глюкокортикостероиды В современных руководствах по диагностике и лечению риносинусита в качестве дополнительных лекарственных средств для терапии гнойных синуситов рекомендовано применять препараты кортикостероидов для интраназального введения. Целью лечения в этом случае является ослабление отека слизистой оболочки, т.е. обеспечение эффективного дренирования пазух. Проведенные в США многоцентровые плацебо-контролируемые исследования, в которых в схему лечения бактериального синусита включали топический глюкокортикостероид, достоверно свидетельствуют об уверенном преимуществе комплексной терапии по сравнению с монотерапией антибиотиками [19]. Антибактериальная терапия Проблемы Вопрос о назначении системной антибактериальной терапии больным острым синуситом должен решаться крайне взвешенно. Это связано прежде всего с развитием высокой степени бактериальной резистентности к противомикробным средствам во всем мире, что создает глобальную проблему, в значительной степени влияющую на здравоохранение в развитых и развивающихся странах. Специальная международная группа, изучающая устойчивость к антибиотикам, считает, что хотя антибиотики спасли и улучшили больше жизней, чем любой другой класс медикаментов, их применение «запустило в движение крупнейшее вмешательство в генетику популяции, которое когда-либо видела наша планета. Результаты этого вмешательства видны в распространении генов, устойчивых к антибиотикам, во всех популяциях бактерий в мире» [14]. Во всем мире продолжаются исследования эффективности и безопасности назначения антибиотиков в лечении острого синусита, поскольку данное заболевание является одним из наиболее распространенных причин для посещения врача. Только в США каждый год отмечается 20 млн посещений с типичной картиной острого воспаления полости носа и синусов. По поводу острого синусита на 100 случаев врач выписывает от 15 до 21 рецептов на антибиотики для взрослых пациентов. Большинство ошибок при назначении антибиотика в амбулаторной практике связано с неправильным выбором препарата. Бесконтрольное и зачастую необоснованное применение ряда антибактериальных средств привело к росту региональной резистентности. Сведения об активности разных групп антибиотиков в отношении «главного» возбудителя острого синусита S. pneumoniae показывают следующее: имеется тенденция к снижению чувствительности к b-лактамам. Однако уменьшение нерационального приема антибиотиков в ряде стран Европейского сообщества за последние годы позволило несколько улучшить ситуацию в отношении уровня резистентности S. pneumoniae, что проявилось в снижении пенициллинрезистентных штаммов данного микроорганизма с 20 до 13% [16]. Проблема резистентности в отношении H. influenzae следующая: продукция b-лактамаз в мире составляет от 1 до 40%, в России не превышает 10%. Практически не отмечено резистентности к аминозащищенным пенициллинам, цефалоспоринам II–IV поколения, фторхинолонам. Следует обратить внимание на низкую активность цефалоспоринов I поколения в отношении данного возбудителя. Спектр значимых возбудителей и характер резистентности в отношении антибактериальных препаратов в настоящее время таковы, что для терапии бактериальных синуситов на современном этапе используют b-лактамы, макролиды и фторхинолоны. В данной публикации мы попытались охарактеризовать антибиотики макролидного ряда в качестве эффективного и безопасного средства для лечения больных с острым риносинуситом среднетяжелого и тяжелого течения. Макролиды Антибактериальные препараты макролидного ряда являются малотоксичными и безопасными лекарственными средствами. За 50 лет широкого применения в клинической практике макролиды зарекомендовали себя как высокоэффективные антибиотики с минимальным числом противопоказаний к назначению. Помимо прямого антибактериального действия макролиды обладают иммунотропными и противовоспалительными эффектами. Макролиды относятся к семейству антибиотиков с 14-, 15- или 16-членным лактонным кольцом. Впервые они были найдены в образцах почвы на Филиппинах (J.McGuire и соавт., 1952). По способу получения макролиды подразделяются на природные и полусинтетические. Относительно недавно среди макролидов была выделена еще одна группа полусинтетических 14-членных производных эритромицина – кетолиды (телитромицин, цетромицин). Новые макролиды (азитромицин, кларитромицин) обладают значимыми преимуществами перед представителями предыдущих поколений, в частности эритромицином, – высокой стабильностью в кислотной среде, меньшей зависимостью биодоступности от приема пищи, хорошей переносимостью [20, 21]. Механизм действия и фармакологические эффекты Макролиды обладают хорошо изученным противомикробным действием, как правило, бактериостатическим, они связываются с 50S-субъединицей рибосомы прокариотов, ингибируя, таким образом, синтез бактериальных протеинов. Аналогичный механизм действия имеют линкозамиды и стрептограмины, что позволяет объединить эти препараты в группу MLS-антибиотиков. Макролиды оказывают бактериостатическое действие в отношении грамположительных кокков (включая анаэробы), за исключением энтерококков, и обладают ограниченной грамотрицательной активностью. В высоких концентрациях макролиды оказывают бактерицидное действие. Важной особенностью макролидных антибиотиков является воздействие на внутриклеточные возбудители, такие как Corynebacterium diptheriae, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae и Chlamidya pneumoniae. Некоторые микроорганизмы, например, Pseudomonas aeruginosa, устойчивы к прямому антибактериальному действию макролидов. Иммунотропные и противовоспалительные свойства Во многих исследованиях было подтверждено, что макролиды оказывают иммуномодулирующее действие путем подавления хемотаксиса клеток в очаге воспаления, снижения выработки провоспалительных цитокинов (интерлейкинов – ИЛ-8, ИЛ-5, ИЛ-6, гранулоцито-макрофаго-колониестимулирующего фактора, трансформирующего фактора роста-b, фактора некроза опухоли-a), увеличения синтеза противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-6 и ИЛ-1). Существуют доказательства того, что макролиды индуцируют апоптоз нейтрофилов, ингибируют экспрессию молекул адгезии и продукцию свободных радикалов, подавляют эозинофильное воспаление, угнетают пролиферацию Т-лимфоцитов. Иммунотропные свойства макролидов проявляются при их длительном приеме (не менее 12 нед) в низких дозах. Кроме того, макролиды ослабляют вирулентность бактерий и нарушают формирование биопленок [22]. Резистентность Устойчивость микроорганизмов к макролидам в основном (>90%) определяется двумя механизмами: модификацией мишени их действия (вследствие выработки микроорганизмами фермента метилазы эритромицинрезистентности) и активным выведением препарата (эффлюксом) из микробной клетки. Под действием метилазы 14-, 15- и 16-членные макролиды, линкозамиды и стрептограмин В теряют способность связываться с рибосомами (MLSB-фенотип резистентности), а микроорганизм приобретает высокий уровень устойчивости (>32–64 мг/л). Кетолиды преодолевают MLSB-устойчивость. Данный механизм резистентности характерен для S. aureus, M. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp. и Bacteroides spp. В результате эффлюкса макролидов из микробной клетки (M-фенотип резистентности) формируется устойчивость микроорганизмов к 14- и 15-членным макролидам, но этот тип резистентности менее выражен, чем MLSB-фенотип. Эффлюкс характерен для S. pneumoniae, S. pyogenes, S. epidermidis, S. aureus, Enterococcus spp. Широкое использование макролидов обусловливает рост устойчивости среди штаммов S. pneumoniae (основного возбудителя острого риносинусита и отита) и S. pyogenes (основного возбудителя острого тонзиллофарингита). Согласно результатам международного многоцентрового исследования PROTEKT (2002 г.) распространенность штаммов S. pneumoniae, резистентных к эритромицину, составила 31,5%. Резистентность пневмококков к макролидам в Европе в 2000–2001 гг. варьировала в широких пределах – от 12,2 (Великобритания) до 36,6 и 58,1% (Испания и Франция соответственно). Результаты многоцентровых проспективных исследований антибиотикорезистентности S. pneumoniae в России (ПеГАС-I и ПеГАС-II) позволяют с уверенностью говорить о высокой активности макролидов в нашей стране [20]. В исследованиях ПеГАС-I и ПеГАС-II изучались 1704 штамма, полученных в период с 1999 по 2005 г. В 1999–2003 гг. резистентными к азитромицину были 8,2% штаммов пневмококка, к кларитромицину – 8%. В 2004–2005 гг. показатели резистентности составили 6,4% для обоих препаратов. Следует отметить, что значения минимальной подавляющей концентрации (МПК90) кларитромицина и эритромицина стабильно составляли 0,06 мг/л за весь исследуемый период, в то время как МПК90 азитромицина повысилась с 0,125 мг/л в 1999–2003 гг. до 0,25 мг/л в 2004–2005 гг. Азитромицин характеризуется более выраженным по сравнению с другими макролидами антигемофильным действием. МПК90 азитромицина в отношении гемофильной палочки составляет 2 мкг/мл. МПК90 эритромицина – 8 мкг/мл, МПК90 кларитромицина – 16 мкг/мл. Резистентность S. pyogenes к макролидам неоднородна в пределах такого обширного региона, как Россия, однако в среднем чувствительность b-гемолитических стептококков группы А (БГСА) к макролидам колеблется в пределах 8-12%.Фармакокинетика Макролиды кислотоустойчивы и могут применяться перорально. Исключение составляет эритромицин. Его низкая биодоступность связана с нестабильностью препарата в кислом желудочном содержимом и выраженным мотилиноподобным эффектом. Пища оказывает разное влияние на всасывание макролидов из желудочно-кишечного тракта: биодоступность телитромицина, кларитромицина, джозамицина и мидекамицина ацетата (миокамицина) никак от нее не зависит, мидекамицина – снижается незначительно, а эритромицина и спирамицина – существенно. После всасывания происходит связывание макролидов с белками плазмы крови и распределение в организме. Содержание макролидов в тканях обычно в несколько раз превышает их содержание в сыворотке крови и варьирует у разных препаратов. При этом наиболее высокая концентрация антибиотика создается в воспаленных органах и тканях. Считается, что в очаг воспаления макролиды транспортируются при помощи фагоцитирующих клеток. Это связано со способностью макролидов активно проникать в фагоциты и высвобождаться из них в ходе инфекционного процесса. Благодаря способности макролидов проникать внутрь клеток они эффективны в отношении внутриклеточных возбудителей (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Campylobacter spp.). Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся в основном с желчью. Некоторые метаболиты макролидов (кларитромицина, миокамицина, спирамицина) обладают самостоятельной антимикробной активностью. Причем один из метаболитов кларитромицина – 14-гидроксикларитромицин – характеризуется большей активностью в отношении гемофильной палочки и периодом полувыведения (Т1/2), чем сам кларитромицин. Ввиду минимальной почечной экскреции (5–10%) у больных с почечной недостаточностью величина Т1/2 большинства макролидов не изменяется, и соответствующей коррекции режимов дозирования не требуется. Исключение составляют кларитромицин и рокситромицин, экскреция которых при клиренсе креатинина <30 мл/мин замедляется и требует двукратного уменьшения доз или увеличения интервала между приемами лекарственных средств. При циррозе печени может значительно возрастать Т1/2 эритромицина, спирамицина и джозамицина, что увеличивает вероятность развития нежелательных явлений, но не требует изменения режима введения. И только при применении рокситромицина в данной клинической ситуации обсуждается необходимость снижения дозы. Макролиды являются препаратами выбора при непереносимости антибиотиков пенициллинового ряда, когда в силу возможности перекрестной аллергии нельзя назначать и цефалоспорины. Исследования последних лет показывают, что по клинической эффективности, бактериологическому показателю эрадикации возбудителя макролиды не уступают защищенным пенициллинам и цефалоспоринам. Макролиды также имеют ряд преимуществ, и в первую очередь – это безопасность. Существуют данные, что при использовании макролидов аллергические реакции возникают значительно реже, чем при применении b-лактамов. Поэтому при отягощенном аллергологическом анамнезе макролиды целесообразно использовать уже на первом этапе лечения. Также значимым преимуществом макролидов является их неактивность в отношении кишечной палочки. Поэтому в отличие от цефалоспоринов II–III поколения и пенициллинов макролиды не оказывают значимого влияния на нормальную микрофлору кишечника при приеме внутрь. Эффективность макролидов при лечении инфекций дыхательных путей объясняется не только прямым антибактериальным действием, но и наличием у них противовоспалительных свойств. Противовоспалительные или, что более правильно, модулирующие воспаление эффекты макролидов при заболеваниях дыхательных путей многообразны: воздействие на секрецию цитокинов/хемокинов; влияние на хемотаксис, трансэндотелиальную миграцию, фагоцитоз и дегрануляцию нейтрофилов, ускорение мукоцилиарного клиренса; снижение секреции слизи бокаловидными клетками. Существуют данные об эффективности и безопасности длительного курса лечения макролидами в низких дозах при хроническом риносинусите, в том числе при полипозном. Макролиды в терапии аллергических заболеваний Применение антибиотиков у больных с аллергическими заболеваниями, в частности при аллергическом рините и бронхиальной астме, является довольно серьезной проблемой. Это связано с аллергизирующими свойствами самих антибиотиков. Противовоспалительные свойства макролидов вкупе с низкой природной аллергенностью дают возможность их широкого использования при риносинуситах, развившихся на фоне аллергического ринита, а также при сопутствующей бронхиальной астме. В основе успеха терапии макролидами при риносинуситах и сопутствующей бронхиальной астме лежат следующие механизмы: угнетение продукции провоспалительных цитокинов, активация секреции противовоспалительного ИЛ-10, уменьшение трансэндотелиальной миграции нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов и т.д. При оценке эффективности лечения макролидами бронхиальной астмы и риносинуситов некоторые исследователи обращают особое внимание на воздействие этих препаратов на эозинофилы, в частности, на способность макролидов стимулировать апоптоз этих клеток, уменьшать продукцию ими хемокинов и молекул адгезии [22]. Азитромицин: переносимость и побочные эффекты В этом разделе мы попытались оценить безопасность и переносимость макролидов на примере наиболее широко применяемого в клинической практике представителя этого класса препаратов – азитромицина. За период более 20-летнего применения азитромицина в России Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития не было зарегистрировано ни одного сообщения о его гепатотоксичности. В современных публикациях азитромицин рассматривается как наименее гепатотоксичный препарат из всех применяемых в настоящее время антимикробных средств. Так, при анализе 1090 случаев лекарственных поражений печени при рассмотрении антимикробных препаратов, вызвавших данные поражения, оказалось, что 51 случай был обусловлен противотуберкулезными препаратами, 19 – флуклоксациллином, 13 – эритромицином и кларитромицином, 12 – нитрофурантоином, 10 – миноциклином и тетрациклином, 9 – ко-тримоксазолом и сульфаниламидами, 7 – ципрофлоксацином, 5 – тровафлоксацином и 2 – клиндамицином. Не было зарегистрировано ни одного случая лекарственного поражения печени, вызванного азитромицином. Анализ гепатотоксичности антимикробных препаратов в расчете на 100 тыс. назначений лекарственных средств показал, что чаще всего гепатотоксичность возникает на фоне приема изониазида (с частотой ≥1/100), редко (≥1/10 000–<1/1000) – на фоне применения амоксицилллина/клавуланата, очень редко (<1/10 000) – при использовании сульфаниламидов, флуклоксациллина, телитромицина, тровафлоксацина, ципрофлоксацина, кларитромицина, эритромицина. Азитромицин в данном перечне также отсутствует. Азитромицин (Сумамед®) относится к группе наиболее безопасных препаратов [23]. Наиболее частые нежелательные явления – диарея (6%), боли в животе (1–4%), тошнота (0,5–2%), рвота (1–6%). Уровень безопасности азитромицина (Сумамед®) таков, что позволяет назначать препарат и недоношенным детям. Учитывая более чем 20-летний успешный опыт безопасного клинического применения азитромицина как в России, так и в других странах мира, единичные зарегистрированные случаи гепатотоксичности азитромицина не должны лимитировать применение данного эффективного и безопасного антимикробного препарата в клинической практике. Нежелательные эффекты антибактериальной терапии Удлинение интервала QT и развитие аритмии (например, пируэтной желудочковой тахикардии Torsade-de-Pointes — TdP) являются весьма нередкими нежелательными явлениями, возникающими на фоне применения многих лекарственных средств. Данные осложнения могут развиваться как на фоне применения кардиологических препаратов (в частности, некоторых антиаритмиков), так и при использовании лекарственных средств других групп (антигистаминных препаратов, антидепрессантов, нейролептиков, антипсихотических средств, b-адреноблокаторов, противомалярийных препаратов, ингибиторов обратного захвата серотонина, некоторых вазодилататоров, антимикробных препаратов) [24, 25]. По данным Системы сообщения о нежелательных явлениях (Adverse Event Reporting System – AERS) Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) за 5-летний период (с января 2004 г. по декабрь 2008 г.) было зарегистрировано 374 случая развития TdP-тахикардии на фоне применения антимикробных препаратов, а именно: 28 антибиотиков, 8 противогрибковых препаратов, 1 препарата для лечения лепры и 26 противовирусных препаратов [20]. Наиболее часто случаи развития пируэтной желудочковой тахикардии регистрировались при использовании левофлоксацина (55), флуконазола (47), моксифлоксацина (37), вориконазола (17), ламивудина (8) и нелфинавира (6). Следует отметить, что развитие TdP-тахикардии отмечалось на фоне использования самых разнообразных антиинфекционных химиопрепаратов – пентамидина (антипротозойного средства длительного действия), макролидов, линезолида, каспофунгина, индинавира, цефтриаксона, пиперациллина/тазобактама, ко-тримоксазола, метронидазола, рибавирина и других лекарственных средств. По данным обзора литературы наиболее часто удлинение интервала QT возникает при применении эритромицина, кларитромицина, фторхинолонов и пентамидина [26]. Макролиды Что касается группы макролидов, то за период с 1970 по 1996 г. FDA было зарегистрировано 346 случаев сердечных аритмий, связанных с применением эритромицина, из них у 49 пациентов возникли жизнеугрожающие аритмии (вентрикулярные тахикардии, TdP-тахикардия, трепетания желудочков) и/или летальный исход [26]. В экспериментах на крысах наиболее выраженный аритмогенный потенциал был выявлен у эритромицина и кларитромицина, в меньшей степени – у азитромицина и рокситромицина [26]. В проспективном исследовании у 47 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет было изучено влияние азитромицина на удлинение интервала QT [27]. Азитромицин назначался для лечения мигрирующей эритемы в течение 5 дней (общая доза препарата – 3 г). Пациенты до данного случая заболевания были здоровы и не получали совместно с азитромицином сопутствующей терапии. Всем участникам исследования электрокардиография выполнялась до лечения и через 7 и 14 дней после начала терапии азитромицином. Всего была проанализирована 141 электрокардиограмма. По сравнению с исходными данными азитромицин вызвал минимальное удлинение интервала QT – на 6–13 мс через 7–14 дней после начала применения азитромицина (при среднем исходном показателе 406 мс). У некоторых пациентов до лечения отмечалось удлинение интервала QT (превышение верхней границы нормы >440 мс), которое сохранялось после лечения, однако ни у одного пациента (как с нормальным, так и с удлиненным значением QT до лечения) не наблюдалось развития аритмии [27]. Таким образом, данное исследование продемонстрировало, что при использовании стандартного курса азитромицина может незначительно увеличиваться интервал QT без развития клинических последствий. Всего в базе данных национальной медицинской библиотеки США MEDLINE имеется 6 сообщений о развитии случаев развития аритмий на фоне монотерапии азитромицином [28], 1 случай жизнеугрожающей брадиаритмии возник у 9-месячного ребенка после передозировки препарата (ошибочного назначения в дозе 50 мг/кг) [29].Следует помнить, что почти все случаи связанных с применением антибиотиков удлинений интервала QT возникли у пациентов с множественными факторами риска (лекарственные взаимодействия с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, женский пол, пожилой возраст, сопутствующая патология сердца, генетическая предрасположенность и электролитные нарушения) [30]. Таким образом, азитромицин потенциально может приводить к удлинению интервала QT, однако риск данного осложнения и развития аритмии при назначении азитромицина ниже, чем при применении ряда макролидов (эритромицина и кларитромицина), фторхинолонов и многих других лекарственных средств. Как уже указывалось выше, метаболизм макролидов в печени осуществляется микросомальными ферментами оксидазной системы цитохрома Р-450 [30]. Он представлен тремя основными группами изоферментов, каждая из которых в свою очередь включает ряд подгрупп. В метаболических превращениях макролидных антибиотиков принимает участие преимущественно изофермент CYP3A4, который также обеспечивает окислительную биотрансформацию многих других лекарственных препаратов (например, теофиллина, кофеина, циклоспорина). Следовательно, при назначении этих препаратов в сочетании с макролидами возникает высокая вероятность конкуренции за одни и те же ферментные . Долгое время считалось, что все макролидные антибиотики обладают одинаковой способностью ингибировать метаболизм в печени других лекарственных препаратов, повышая тем самым их концентрацию в крови и усиливая эффекты. Поэтому назначение любого из макролидов рассматривалось как потенциальный фактор клинически значимого лекарственного взаимодействия, которое может повлечь за собой не только усиление основного терапевтического действия препарата, назначенного в один срок с макролидом, но и возрастание риска развития нежелательных реакций. Однако в последние годы было установлено, что не все макролиды являются в этом отношении равноценными. Наиболее сильными ингибиторами цитохрома Р-450 являются 14-членные макролиды, которые в процессе своей биотрансформации могут превращаться в особые нитрозоалкановые формы [30]. Последние после первоначальной индукции цитохрома прочно связываются с ним, образуя стабильные неактивные комплексы. Таким образом, происходит ингибирование микросомальной оксидазной системы, результатом чего может быть замедление метаболизма многих других лекарств, назначаемых одновременно с данными макролидами. Азалиды и 16-членные макролиды характеризуются значительно более низкой способностью к образованию нитрозоалкановых соединений, и, следовательно, их влияние на метаболизм других препаратов менее вероятно. По степени выраженности ингибирования цитохрома Р-450 макролиды можно расположить в следующем порядке: тролеандомицин > кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин [30]. Побочные эффекты, требующие отмены препарата: аллергические реакции – анафилактический шок и отек Квинке (крайне редко); • острый холестатический гепатит; • кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT, аритмии); • псевдомембранозный колит; • острый интерстициальный нефрит; • снижение слуха. • Побочные эффекты, требующие внимания, если они длительно сохраняются и/или плохо переносятся: аллергические реакции – крапивница, зуд кожи; • боль в месте введения раствора; • тошнота, рвота, изменение вкуса (кларитромицин), боль и неприятные ощущения в животе, диарея; • головокружение и головная боль (крайне редко). •

Об авторах

А. Ю Овчинников

МГМСУ Минздравсоцразвития РФ; Городская клиническая больница им. С.П.Боткина, Москва

Кафедра оториноларингологии факультета последипломного образования врачей

И. Г Колбанова

МГМСУ Минздравсоцразвития РФ; Городская клиническая больница им. С.П.Боткина, Москва

Кафедра оториноларингологии факультета последипломного образования врачей

Список литературы

Дополнительные файлы