Osteoartrit – strategiya resheniy: vzglyad s vysoty sovremennykh znaniy

Abstract

«Остеоартроз» – термин, который слышал врач любой профессии, пациент с любой нозологией, каждый, кто живет в начале XXI в. К великому сожалению, в нашей стране со страниц медицинских изданий, с трибун, от врача мы всегда слышим именно термин «остеоартроз». И становится как-то спокойно: артроз – не катастрофа, старение – дегенеративно-дистрофические изменения. Однако в английском языке нет никакого «-оз», есть остеоартрит (ОА). Это общепринятый в международном сообществе термин. Понятно, что «-ит» – болезнь, связанная с воспалительным каскадом. Именно это необходимо лечить. Неоспоримый факт, что в продолжение времени действительно развиваются дегенеративные и дистрофические изменения, но в основе патогенетического континуума лежит именно воспалительный каскад, который в настоящее время требует отдельного объяснения и понимания практикующим врачом, планирующим стратегию ведения пациентов с ОА.

Full Text

«Остеоартроз» – термин, который слышал врач любой профессии, пациент с любой нозологией, каждый, кто живет в начале XXI в. К великому сожалению, в нашей стране со страниц медицинских изданий, с трибун, от врача мы всегда слышим именно термин «остеоартроз». И становится как-то спокойно: артроз – не катастрофа, старение – дегенеративно-дистрофические изменения. Однако в английском языке нет никакого «-оз», есть остеоартрит (ОА). Это общепринятый в международном сообществе термин. Понятно, что «-ит» – болезнь, связанная с воспалительным каскадом. Именно это необходимо лечить. Неоспоримый факт, что в продолжение времени действительно развиваются дегенеративные и дистрофические изменения, но в основе патогенетического континуума лежит именно воспалительный каскад, который в настоящее время требует отдельного объяснения и понимания практикующим врачом, планирующим стратегию ведения пациентов с ОА. Диагностика данного заболевания не вызывает значительных трудностей – болевой синдром в суставах, функциональные ограничения, утренняя скованность продолжительностью не более 20 мин, узелки Гебердена и/или Бушара в совокупности с рентгенологическими маркерами (сужение суставной щели, субхондральный остеосклероз, остеофиты) позволяют диагностировать ОА сустава. В то же время реальная клиническая практика диктует необходимость проведения дифференциального диагноза: • в возрасте до 40 лет – с коллагенозами (ускоренная скорость оседания эритроцитов – СОЭ – главный маркер) и инфекционными артритами; • в возрасте старше 40 лет – с коллагенозами (ускоренная СОЭ), с подагрой (высокий уровень мочевой кислоты, однако полностью не исключает и сосуществование ОА), с онкологической патологией (здесь также ускоренное СОЭ и другие признаки интоксикации). Но тем не менее диагностика не затруднена. А, к примеру, узелки Гебердена и/или Бушара могут быть дополнительным аргументом в пользу ОА. Особые трудности – это планирование стратегии терапии. На современном этапе научных знаний здесь необходимы знания тонкостей патогенеза. Главное в планировании стратегии ведения – это понимание комплексного поражения сустава как органа. ОА – это болезнь хрящевой ткани, субхондральной кости, связочно-мышечного аппарата сустава (рис. 1). Это диктует включение в терапию препаратов, влияющих и на костную ткань. Следующий важный аспект в понимании ОА – это представление о клетках-мишенях. Основными клетками, повреждающимися при ОА, являются хондроциты. Главная функция хондроцитов – синтез и выделение компонентов межклеточного вещества, образующего аморфное вещество и волокнистые структуры хряща. Компоненты межклеточного вещества состоят из воды, протеогликановых агрегатов, гликопротеинов, минеральных веществ. Выделяя компоненты межклеточного веществ, хондроциты замуровывают себя в специфических полостях – лакунах. При этом агрегаты проницаемы для низкомолекулярных метаболитов. Деятельность хондроцитов увеличивает массу хряща изнутри (интерстициальный рост), что совместно с хондробластами позволяет регенерировать поврежденный хрящ. Повреждение хондроцита связано с активацией специфических рецепторов на мембране (рецепторы к интерлейкину – ИЛ-1, фибронектину f, лептину), запускающих активацию синтеза провоспалительных и деструктивных медиаторов, опосредованную белками ядерного фактора транскрипции NF-kB (рис. 2). Таким образом, из представленной схемы явствует, что основными этиологическими факторами развития ОА являются: • травматические повреждения суставов; • шторм провоспалительных медиаторов; • лептин из жировой ткани. Это и определяет планирование стратегии ведения пациентов. Первая стратегическая задача заключается в снижении массы тела пациентов. Строгие диетические ограничения – это первое решение, необходимое для стабилизации дегенерации хрящевой ткани. Следует отметить, что не нужно «стесняться» в подборе лекарственной терапии для коррекции массы тела, здесь стоит упомянуть и орлистат, и метформин, и вилдаглиптин. Препятствие стимуляции синтеза деструктивных медиаторов фибронектином f вследствие травматических повреждений – обязательная задача терапии ОА. Здесь речь идет о рекомендациях различных ортопедических приспособлений (ортезы, ортопедическая обувь и стельки, ортопедические матрацы и пр.) и обучение пациентов мерам личной безопасности (надевать очки, использовать свет при перемещении по квартире, не ходить в скользкую погоду, не носить тяжести и пр.). Пациенту с ОА суставов нижних конечностей рекомендуется сидеть на высоком стуле, важным является указание на необходимость ношения обуви на низком широком каблуке с мягкой эластичной подошвой, что позволяет гасить удар, который распространяется по конечности во время соприкосновений пятки с землей и во время которого травмируется хрящ. Женщинам с ОА или риском его развития следует отказаться от обуви на высоком каблуке. Самая принципиальная задача терапии ОА – препятствие активации синтеза провоспалительных и деструктивных медиаторов, опосредованной белками ядерного фактора транскрипции NF-kB. Для решения данной задачи в арсенале врача есть как минимум 2 группы лекарственных препаратов: нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП и симптоматические медленно действующие препараты (хондроитин, глюкозамин, диацереин). НПВП – ключевое звено в терапии болевого синдрома в суставах. Однако, учитывая неудовлетворительный профиль безопасности, следует рекомендовать назначение этих препаратов минимально короткими (но до купирования боли) курсами и в минимально эффективных дозах. Причина невозможности долгосрочной терапии ОА НПВП заключается в следующем: ОА является постоянной компонентой соматической полиморбидности, что увеличивает риск возникновения следующих нежелательных реакций НПВП: • – НПВП-гастропатия (до 20% случаев назначения НПВП) требует обязательного назначения профилактики (ингибиторы протонной помпы); – увеличивается риск тромбоэмболических осложнений (табл. 1), причем данный вид осложнений может привести к весьма тяжелым клиническим последствиям (инсульты и инфаркты), вплоть до летального исхода; – повышается артериальное давление (в большей степени это связано с воздействием НПВП на выделительную функцию почек); – гепатотоксичность – в последнее время в литературе стало появляться все больше описаний случаев возникновения печеночной недостаточности, вызванной применением НПВП; некоторые состояния приводили к необходимости трансплантации печени. Большинство НПВП ингибирует синтез протеогликанов хондроцитами. • Все НПВП увеличивают скорость и объем резорбтивных процессов в костной ткани, в том числе и субхондральной кости (ингибирование синтеза простагландина – ПГЕ2 приводит к снижению скорости ПГ-зависимого созревания остеобластов, дисбаланс ПГ-зависимого синтеза RANK – медиатора, стимулирующего созревание остеокластов и остеопротогерина – медиатора, связывающего RANK), что ведет к увеличению риска переломов и грубому нарушению микроархитектоники субхондральной кости (табл. 2). • Дополнительным фактором выбора НПВП является также потенциальное взаимодействие с синтезом провоспалительных медиаторов. Отдельно следует обсудить вопрос назначения хондроитина и глюкозамина. Фармакопротеомические исследования позволили выявить, что в культуре кроличьих хондроцитов хондроитина сульфат ограничивает перемещение ядерного фактора транскрипции NF-kB в ядро, снижает фосфорилирование экстрацеллюлярной сигналрегулирующей киназы (Erk1/2) и митогенактивированной протеинкиназы (p38MAPK) в ответ на стимуляцию ИЛ-1b (рис. 3). Хондроитина сульфат – высокомолекулярный полисахарид из группы протеогликанов, являющийся неотъемлемой частью аггрекановой молекулы хряща. Механизм действия хондроитина сульфата заключается в подавлении катаболических и усилении анаболических процессов за счет ингибиции ИЛ-1-стимулированного синтеза ПГ, металлопротеиназ и подавления индуцированного оксидом азота (NO) апоптоза хондроцитов. Хондроитина сульфат тормозит развитие коллагенового артрита у экспериментальных животных, подавляя синтез антител к коллагену. В исследованиях in vitro и ex vivo показано, что экзогенно вводимый глюкозамин стимулирует включение 35S4-маркера синтеза гликозаминогликанов в хондроцитах, а также усиливает синтез гликозаминогликанов в культуре клеток хряща, способствуя захвату 35S4 и 3Н-пролина суставным хрящом. Глюкозамин необходим для построения гликозаминогликанов и протеогликанов, которые обеспечивают поддержание эластичности и способности матрикса удерживать воду. Также установлено, что анаболические и антикатаболические свойства глюкозамина являются результатом активации фактора транскрипции NF-kВ и как следствие – блокирования ИЛ-1-зависимой экспрессии матриксных металлопротеиназ, индуцибельной синтетазы NO (iNOS), циклооксигеназы-2, поддерживающих воспаление и деструкцию в суставном хряще и синовиальной оболочке. И хондроитина сульфат, и глюкозамин обладают собственным обезболивающим и противовоспалительным действием не за счет подавления синтеза ПГ, а за счет подавления активности лизосомальных ферментов и ингибиции супероксидных радикалов. Данный механизм имеет весьма важное клиническое значение: комбинация глюкозамина-хондроитина сульфата позволяет врачу и пациенту значительно уменьшить дозировки применяемых НПВП вплоть до полного отказа от их использования. Учитывая высокую коморбидность, а также хроническое течение самой патологии, требующей не менее длительной противовоспалительной и обезболивающей фармакотерапии, это существенно понижает риск возникновения побочных эффектов, представляющих угрозу не только здоровью, но и, порой, жизни пациента. Кроме того, в ходе клинических наблюдений была установлена стойкость позитивных результатов применения указанной комбинации – после отмены препарата достоверное улучшение показателей по шкалам боли, скованности и функционирования (WOMAC) сохранялось еще в течение 3 мес – так называемый эффект последействия (Верткин А.Л., Алексеева Л.И., Наумов А.В. и др. РМЖ: Ревматология. 2008; 16: 7). Поэтому использование хондроитина и глюкозамина в комбинации (препарат АРТРА®) можно признать наиболее эффективным и рациональным в терапии ОА. Здесь следует привести результаты исследования A.Beaulieu, L.Bessette, F.Morinet и соавт. (2011 г.), продемонстрировавшие, что при назначении хондроитина сульфата скорость и объем потери хрящевой ткани достоверно меньше в сравнении с плацебо [3]. Уместно вспомнить данные исследования GAIT, которые показали, что только комбинация глюкозамина и хондроитина сульфата является эффективной при лечении пациентов с ОА коленных суставов с умеренным и выраженным болевым синдромом. Таким образом, снижение активности провоспалительных и деструктивных медиаторов вследствие применения комбинации хондроитина и глюкозамина (например, препарат АРТРА®) является обязательным компонентом комплексной терапии ОА. Следующим немаловажным фактором в терапии ОА является использование D3. По современным представлениям дефицит кальция и витамина D (стероидный гормон – регулятор кальциевого гомеостаза) является одним из ведущих факторов развития практически всех форм остеопороза (Е.Л.Насонов, 2000). С возрастом наблюдается прогрессирующее снижение кишечной абсорбции витамина D и образования витамина D в коже. Анализ результатов контролируемых исследований показал, что лечение препаратами кальция в сочетании с витамином D приводит к снижению частоты переломов костей скелета на 25–70%.В последние годы появились данные о том, что витамин D принимает участие в метаболизме не только костной, но и хрящевой ткани. В частности, было показано, что витамин D стимулирует синтез протеогликана хондроцитами, модулирует активность металлопротеиназ, принимающих участие в разрушении хряща. Так, например, снижение уровня 24,25- и 1,25-витамина D ассоциируется с увеличением активности металлопротеиназ, а нормальный уровень снижает активность этих ферментов in vitro. Таким образом, пониженный уровень витамина D может приводить к усилению продукции деструктивных ферментов и снижать синтез матриксных протеогликанов, что, в свою очередь, приводит к потере хрящевой ткани. Следует также подчеркнуть, что на ранней стадии ОА витамин D-зависимое нарушение метаболизма хряща может сопровождаться ремоделированием и утолщением субхондральной костной ткани. Это приводит к снижению амортизационной способности субхондральной кости и ускорению дегенеративных изменений в хряще. В исследованиях было показано, что у больных гонартрозом снижение потребления витамина D c пищей и низкий уровень 25-витамина D в сыворотке крови ассоциируются с 3-кратным увеличением риска прогрессирования ОА (по данным рентгенологического исследования): 3-кратным увеличением риска образования остеофитов и 2-кратным увеличением риска потери хрящевой ткани, судя по сужению межсуставной щели [4]. У женщин пожилого возраста с низким уровнем 25-витамина D в сыворотке наблюдается 3-кратное увеличение частоты развития коксартроза (сужение суставной щели, но не образование остеофитов) по сравнению с женщинами, имеющими нормальный уровень витамина D. Более того, недавно было высказано предположение о том, что потеря костной массы и дегенеративные изменения в позвоночнике – патогенетически взаимосвязанные процессы, имеющие общую тенденцию к прогрессированию с возрастом. Полагают, что дефицит кальция и витамина D приводит к увеличению синтеза паратиреоидного гормона, что, в свою очередь, вызывает избыточное отложение кальция в суставном хряще [5]. Таким образом, рекомендации норм адекватного потребления витамина D в разных возрастных группах важны для профилактики не только остеопороза, но и ОА, особенно эффективны комбинированные препараты кальция и витамина D. Фактически прием 1–2 таблеток данных препаратов полностью покрывает рекомендуемую суточную потребность в этих веществах и абсолютно безопасно даже при длительном приеме. С точки зрения практики, необходимым компонентом терапии ОА является назначение средств для лечения остеопороза, здесь можно вспомнить и отдельные клинические наблюдения при назначении стронция ранелата и алендроновой кислоты. К тому же большинство исследований (в том числе и собственные в соавторстве с профессором О.В.Зайратьянцом) демонстрирует, что большая часть больных одновременно имеют и ОА, и остеопороз. Учитывая роль атеросклероза в прогрессии ОА [6], нельзя забывать о непременном назначении статинов, гипотензивных препаратов в комплексной терапии соматических полиморбидных пациентов с ОА. Таким образом, терапия ОА представляется комплексной задачей, включающей коррекцию всех триггерных факторов, повреждающих хондроцит. Принципиальной стратегической задачей является использование препаратов, действующих на снижение гиперактивности провоспалительных и деструктивных медиаторов (в том числе хондроитин и глюкозамин).