Rol' zhenskikh polovykh gormonov v razvitii biliarnoy patologii (obzor literatury i pervyy opyt sobstvennykh nablyudeniy)

Full Text

Патология желчевыводящих путей (ЖВП) занимает одно из ведущих мест среди хронических заболеваний органов желудочно-кишечного тракта. В последние десятилетия отмечается неуклонный рост распространенности данной патологии во всем мире, в том числе и в России. По данным ФГУ «Центральный НИИ организации и информатизации здравоохранения» Минздрава РФ показатели заболеваемости патологией желчного пузыря (ЖП) и ЖВП в 2009 г. составили 334,4 на 100 тыс. населения. При этом отмечается выявление билиарной патологии во все более молодом возрасте. Особое место в структуре заболеваний ЖВП занимает желчнокаменная болезнь (ЖКБ). Ее относят к так называемым болезням цивилизации наряду с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, мочекаменной болезнью, ожирением и др. В развитых странах распространенность ЖКБ у лиц среднего возраста достигает 10–17% [43]. Частота ЖКБ варьирует в разных географических районах и этнических группах. К факторам риска камнеобразования относят возраст, наличие генетической предрасположенности, метаболический синдром, ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет типа 2, особенности питания (нерегулярный режим питания, диету, богатую жирами, рафинированными углеводами при недостатке клетчатки), малоподвижный образ жизни и быструю потерю массы тела [3, 9]. Существенную роль в развитии ЖКБ играют гормональные факторы. В пользу гормонального влияния свидетельствует преобладание ЖКБ у женщин (в соотношении 4:1) [3]. Эта предрасположенность отмечается во всех этнических группах и приходится на репродуктивный период. Помимо этого, вероятность развития ЖКБ коррелирует с частотой беременностей и родов. Одним из важных факторов в развитии ЖКБ является прием препаратов женских половых гормонов [3, 7]. В последние годы этот фактор становится все более актуальным в связи с широким применением половых стероидных гормонов как для контрацепции, так и при лечении разной гинекологической патологии. По данным Всемирной организации здравоохранения, около 100 млн женщин во всем мире используют оральные контрацептивы [52]. Если учитывать только этот аспект применения гормональной терапии, возможность даже минимального влияния приема половых гормонов на развитие ЖКБ в масштабе использования комбинированных оральных контрацептивов (КОК) делает проблему участия экзогенных половых гормонов в развитии патологии ЖП чрезвычайно актуальной. В связи с этим возникла необходимость выделения групп риска в развитии билиарной патологии и разработке профилактических и лечебных мер в отношении ЖКБ во время беременности и при приеме препаратов женских половых стероидов. половых стероидных гормонов как для контрацепции, так и при лечении разной гинекологической патологии. По данным Всемирной организации здравоохранения, около 100 млн женщин во всем мире используют оральные контрацептивы [52]. Если учитывать только этот аспект применения гормональной терапии, возможность даже минимального влияния приема половых гормонов на развитие ЖКБ в масштабе использования комбинированных оральных контрацептивов (КОК) делает проблему участия экзогенных половых гормонов в развитии патологии ЖП чрезвычайно актуальной. В связи с этим возникла необходимость выделения групп риска в развитии билиарной патологии и разработке профилактических и лечебных мер в отношении ЖКБ во время беременности и при приеме препаратов женских половых стероидов. Этиология и патогенез Различают 3 типа желчных камней: холестериновые, пигментные и смешанные. Наиболее распространенными считаются последние, в состав которых входит холестерин – ХС (70%), оксалаты (10%), кальций (10%) и билирубин (10%) [3, 39]. Патогенез развития желчных камней на протяжении десятилетий является предметом пристального изучения многих исследователей. Достижения в изучении молекулярных механизмов камнеобразования создало представление о ЖКБ как мультифакторном заболевании со сложным патогенезом, развивающимся в результате комплексного взаимодействия генетических и факторов окружающей среды. Ключевыми факторами образования холестериновых и смешанных камней остаются изменения физико-химических свойств желчи, нарушающие ее коллоидные свойства, и изменения сократительной функции ЖП. Основными этапами формирования холестериновых камней являются: • перенасыщение желчи ХС; • нуклеация и преципитация кристаллов ХС; • рост микрокристаллов и формирование микролитов [2, 5]. Перенасыщение желчи ХС считается результатом взаимодействия многих факторов (повышенного синтеза ХС в печени, дефицита желчных кислот в желчи, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, полиморфизма аполипопротеинов и др.). До недавнего времени взаимосвязь повышенного уровня липидов в сыворотке крови с перенасыщением желчи ХС была до конца неясна, однако исследования последних лет показали, что гиперхолестеринемия с повышением фракций липопротеинов низкой плотности – ЛПНП – и липопротеинов очень низкой плотности, гипертриглицеридемия и сопряженные с ними нарушения метаболизма насыщенных жирных кислот играют существенную роль в камнеобразовании [4, 46]. ХС – гидрофобное вещество, практически не растворимое в воде. Растворимость ХС обеспечивается его включением в коллоидные соединения с фосфолипидами, жирными кислотами и лецитином. Стабильное коллоидное состояние желчи поддерживается сбалансированным соотношением ХС с концентрациями желчных кислот и фосфолипидов, которые обеспечивают растворимость даже высоких концентраций ХС. При перенасыщении желчи ХС создаются условия для нуклеации, образования микрокристаллов ХС, их выпадения в осадок и дальнейшего роста камня. У здорового человека происходят процессы кристаллизации ХС, но при сохраненной функции ЖП образовавшиеся агрегаты ХС эвакуируются вместе с желчью в двенадцатиперстную кишку. Снижение сократительной способности ЖП ведет к застою желчи, увеличению абсорбции воды стенками ЖП и концентрации желчи, что в итоге создает дополнительные условия для преципитации кристаллов ХС и дальнейшему росту конкремента [3]. Беременность и ЖКБ Как уже было сказано, вероятность развития ЖКБ у женщин имеет прямую зависимость от количества беременностей [56]. В исследовании L.Barbara и соавт. эта взаимосвязь отмечена только при беременностях, наступивших в молодом возрасте, тогда как у женщин более старшей возрастной группы эта связь не подтвердилась [12]. При этом факторы риска, связанные с числом беременностей и возрастом их наступления, суммируются. Так, у женщины, к примеру, родившей 4 раза до 25-летнего возраста, риск образования холестериновых камней превышает этот риск у нерожавшей женщины того же возраста в 12 раз [45]. По мнению C.Thijs и соавт., повышенный риск камнеобразования сохраняется в течение 5 лет после родов [53]. Во время беременности ЖКБ на стадии билиарного сладжа (БС) выявляется в 15–30% случаев, конкрементов – 2–6% [32, 36]. У 60–80% женщин отмечается самостоятельная регрессия БС в послеродовом периоде, однако у 2–5% после родов камни ЖП сохраняются [1, 17, 24]. К дополнительным факторам риска развития ЖКБ во время беременности относятся повышение индекса массы тела, ожирение, низкая физическая активность и высокий уровень лептина [33]. Увеличение риска камнеобразования во время беременности обусловлено влиянием высоких концентраций эстрогенов и прогестерона, достигающих максимума во второй половине беременности. Связываясь с рецепторами в печени, эстрогены оказывают влияние на многие метаболические процессы. Под влиянием эстрогенов увеличивается синтез ХС в печени и его содержание в печеночной и пузырной желчи. Высокие уровни эстрогенов оказывают воздействие и на обмен желчных кислот. Во время беременности увеличивается секреция желчных кислот на 50%. Вместе с тем во второй половине беременности меняется соотношение отдельных желчных кислот в общем пуле: наряду с увеличением концентрации холевой кислоты снижается концентрация деоксихолевой и хенодеоксихолевой кислот [27]. Кроме того, прогестерон обусловливает торможение моторной активности кишечника и, как следствие, замедление абсорбции и энтерогепатической циркуляции желчных кислот, что дополнительно изменяет соотношение желчных кислот в желчи [22]. Под влиянием эстрогенов снижается активность транспортных белков печени (MDR3), обеспечивающих перенос фосфатидилхолина в желчные канальцы. Все эти факторы в совокупности определяют увеличение литогенности желчи. Считается, что эстрогены обладают холестатическим действием, и нормально протекающей беременности во II–III триместрах свойственен умеренный холестаз. Иллюстрацией этого является внутрипеченочный холестаз беременных, при котором на фоне высоких концентраций эстрогенов у генетически предрасположенных лиц нарушается транспорт желчных кислот из гепатоцита в желчный каналец и развивается обратимая клиническая картина холестаза. Развитие холестаза беременных связывают со снижением активности базолатерального (NTCP) и каналикулярного (BSEP) транспортных печеночных белков, участвующих в переносе желчных кислот. Это, в свою очередь, способствует уменьшению концентрации желчных кислот в желчи. Известно, что у пациенток, имевших в анамнезе холестаз беременных, повышен риск развития ЖКБ [40]. По-видимому, в патогенезе развития ЖКБ в этом случае существенную роль играет изменение состава желчи за счет уменьшения концентрации желчных кислот и фосфолипидов. Таким образом, изменение химических свойств желчи во время беременности является результатом воздействия эстрогенов на биосинтез компонентов желчи и процессы желчеобразования. Прогестерон, помимо биологического эффекта на органы-мишени, оказывает и дополнительное влияние на органы пищеварения. Рецепторы к прогестерону обнаружены в гладкомышечных клетках кишечника, пищевода, ЖП [23]. Повышенный уровень прогестерона во время беременности обеспечивает физиологически необходимую релаксацию миометрия. Но его миорелаксирующий эффект неселективен. Во время беременности отмечается снижение моторной активности кишечника и сократительной способности ЖП. Начиная с ранних сроков беременности отмечается увеличение объема ЖП натощак и остаточного объема ЖП, что говорит о застойных явлениях в ЖП [8, 27]. В эксперименте у животных при назначении прогестерона отмечено существенное снижение скорости наполнения ЖП, уменьшение фракции выброса желчи и уменьшение длительности сокращения ЖП [55]. В другом исследовании под влиянием прогестерона отмечено снижение сократительного ответа гладкой мускулатуры ЖП в ответ на стимуляцию холецистокинином, естественным регулятором сократительной активности ЖП [29]. Прогестерон оказывает регулирующее влияние на гладкомышечные клетки ЖП через негеномные механизмы. В реализации эффекта прогестерона принимают участие G-белки, изменение активности тирозинкиназы, протеинкиназы А и циклический аденозинмонофосфат [30]. Интересные данные получены в недавнем исследовании L.Kline и соавт., показавших возможность вызывать дозозависимый релаксирующий эффект на мускулатуру ЖП 17b-эстрадиола. Как и прогестерон, 17b-эстрадиол способен повышать порог возбудимости гладкой мускулатуры к воздействию холецистокинина [31]. Таким образом, повышенный риск камнеобразования во время беременности является результатом суммарного влияния эстрогенов и прогестерона на химический состав желчи и сократительную функцию ЖП. Экзогенные гормоны и ЖКБ Препараты половых стероидных гормонов условно можно разделить на контрацептивные средства, препараты заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и лечения бесплодия. Контрацептивные гормональные средства в зависимости от присутствия в них эстрогенового и прогестинового компонентов разделяются на комбинированные и гестагеновые контрацептивы. В настоящее время гормональные контрацептивы используются не только с целью планирования семьи, но и с лечебной целью при разной гинекологической патологии. Препараты ЗГТ могут быть комбинированными (содержать эстроген и прогестин) или содержать только один из гормонов. В составе гормональных контрацептивов в качестве эстрогенного компонента используется этинилэстрадиол, в препаратах ЗГТ, представленных на российском рынке, – 17b-эстрадиол. Препараты половых гормонов различаются и по способу введения: энтеральные и парентеральные формы. К энтеральным формам относятся таблетированные препараты. В группу гормональных средств с парентеральным путем введения входят пластыри и гели, влагалищные гормонсодержащие кольца и таблетки, гормонвысвобождающие внутриматочные спирали, имплантаты, инъекционные формы. Помимо этого, гормональные препараты эстрогенов и прогестагенов применяются и в акушерстве. Этинилэстрадиол и 17b-эстрадиол, имея сходную с эндогенным эстрадиолом структуру, свои метаболические эффекты реализуют через печень. Аналогично наблюдаемому во время беременности влиянию эндогенных эстрогенов прием экзогенных гормонов связан с положительным и отрицательным воздействием на обмен липидов. К положительному влиянию эстрогенов на обмен липидов относится повышение ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и модулирующее влияние на экспрессию аполипопротеина А-1 и аполипопротеина Е [14, 50]. Отрицательное воздействие эстрогенов заключается в увеличении активности ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента биосинтеза ХС, за счет стабилизации матричной РНК и ацетил-КоА-карбоксилазы, регулирующей синтез жирных кислот [37, 38]. Результатом этого воздействия становится повышение синтеза триглицеридов и увеличение секреции ХС в желчь. Эстрогены частично уменьшают активность 7a-гидроксилазы и в результате ингибируют биосинтез желчных кислот из ХС [18]. Прогестины КОК и комбинированные препараты ЗГТ различаются прогестиновым компонентом. Прогестины, или синтетические гестагены, связываясь с прогестероновыми рецепторами, осуществляют антипролиферативное воздействие на эндометрий и оказывают разные дополнительные эффекты на метаболизм. Прогестины имеют способность связываться с рецепторами других стероидных гормонов, оказывая слабые или «частичные» эффекты: андрогенный, антиандрогенный, антиминералокортикоидный, глюкокортикоидный и эстрогенный. С точки зрения влияния прогестинов на риск развития ЖКБ наиболее важным является наличие у них остаточной андрогенной активности, уменьшающей благоприятное действие эстрогенов. Андрогены ведут себя как антагонисты эстрогенов, повышая активность печеночной липазы, экспрессию печеночных скэвенджер-рецепторов типа 1 класса В (SRB-1), препятствуя эстрогензависимому синтезу в печени аполипопротеинов. Результатом этого влияния становится снижение общего и ХС ЛПНП, еще большее снижение ХС ЛПВП и триглицеридов в плазме крови. Это влияние частично компенсируется действием эстрогенового компонента в составе КОК и препаратов ЗГТ. По данным литературы, при отсутствии у пациенток исходных метаболических нарушений применение норэтистерона и левоноргестрела в дозе не более 0,15 мг не влияет на показатели липидного обмена. Уровень ЛПВП наиболее высок при приеме препаратов КОК, в состав которых помимо эстрадиола входит дезогестрел и медроксипрогестерона ацетат, и существенно ниже в комбинации с норэтистероном [20]. Действие на липидный обмен прогестинов с остаточной глюкокортикоидной активностью выражается в тенденции к увеличению массы тела, появлению гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, повышении уровня глюкозы и ХС и таким образом предполагает повышение риска развития ЖКБ [49]. Этот эффект имеет особое значение у пациенток с метаболическими нарушениями. Остаточной андрогенной и глюкокортикоидной активности лишены дидрогестерон и дроспиренон, что позволяет их использовать у пациенток с наличием нарушений липидного обмена [15, 16]. В единственном недавнем сравнительном исследовании, оценивающем воздействие различных прогестинов на развитие ЖКБ, показано небольшое статистически достоверное увеличение риска при приеме КОК, содержащих дезогестрел, дроспиренон и норэтиндрон в сравнении с левоноргестрелом. Однако, по мнению авторов, эти различия нельзя считать клинически значимыми [21]. Связь приема экзогенных половых гормонов с развитием ЖКБ показана во многих исследованиях. Наиболее часто применяемыми являются КОК. По-видимому, по этой причине в подавляющем большинстве исследований оценивается взаимосвязь именно этих контрацептивных средств в развитии ЖКБ. Обратную корреляцию между возрастом женщин, принимающих КОК, и развитием ЖКБ обнаружили в своем исследовании M.Khan и соавт. В возрастной группе 21–40 лет частота развития ЖКБ у женщин, принимавших КОК, существенно превышала этот показатель у женщин, не принимавших КОК (39–40 и 14–18,8%). Вместе с тем в возрастной группе от 50 лет и старше ЖКБ чаще выявлялась у пациенток, не принимавших КОК (38,9%), чем у пациенток, принимавших гормональные препараты (0,54%) [28]. Аналогичные данные получены в исследованиях R.Scragg и B.Strom [45, 51]. В ранних исследованиях показано, что при длительном приеме КОК риск развития ЖКБ максимален в первые 3 года приема, а затем убывает и становится даже ниже, чем у женщин, не принимающих КОК [41, 42]. Однако, несмотря на оптимистичные данные, была высказана гипотеза о том, что в первые годы приема КОК патология ЖП развивается у женщин, имеющих к этому предрасположенность, и снижение заболеваемости в последующие годы приходится на группу женщин, не составляющих группу риска по развитию ЖКБ [54]. Литогенный эффект гормональных контрацептивов дозозависим. Применение высокодозированных КОК (50 мг и 100–150 мг эстрогена в сутки) увеличивают риск развития ЖКБ (относительный риск развития ЖКБ повышен в 1,4 и 3,2 раза соответственно) [42]. Использование средне-, низко- и микродозированных КОК не повышает риска развития ЖКБ [51]. Эстрогены и прогестины, входящие в состав таких КОК, не оказывают влияния на изменения уровня и соотношения желчных кислот в крови [26]. За последние годы показания для применения ЗГТ аналогами натуральных гормонов яичников существенно расширились. Гормонотерапия применяется как при абсолютном, так и при относительном дефиците яичниковых гормонов. Препараты ЗГТ могут назначаться длительно (гипогонадотропная аменорея, преждевременное истощение функции яичников, дисгенезия гонад) и непродолжительными курсами при лечении бесплодия (непрямая стимуляция овуляции яичников, протоколы экстракорпорального оплодотворения), в комплексном лечении патологии эндометрия. Среди основных показаний для назначения ЗГТ является коррекция климактерических расстройств на фоне естественной, медикаментозной или хирургической менопаузы. Большинство исследований ассоциации ЗГТ и ЖКБ относятся именно к этому аспекту ее применения. В исследовании HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) выявлено 38% увеличение госпитализаций в течение 4,2 года по поводу патологии ЖП у женщин, страдавших сердечно-сосудистыми заболеваниями и получавших ЗГТ [47]. Увеличение риска развития ЖКБ, вне зависимости от наличия прогестинов в составе ЗГТ, продемонстрировано в рандомизированном исследовании WHI (Women\'s Health Initiative) [44]. M.Mamdani и соавт. показали увеличение относительного риска холецистэктомии у женщин, недавно начавших прием эстрогенов [35]. Многие из приведенных исследований имеют ряд недостатков. При назначении терапии исходно не учитывались дополнительные факторы риска ЖКБ (дислипидемия, индекс массы тела, нарушение углеводного обмена, прием статинов и фибратов), которые более распространены у пациенток менопаузального возраста. Для правильной оценки рисков ЖКБ в этой возрастной группе требуются дополнительные исследования с обязательным учетом дополнительных отягощающих факторов и влияния разных режимов назначения, дозирования и состава препаратов ЗГТ. Изменения моторно-эвакуаторной способности ЖП, аналогичные наблюдаемым во время беременности, отмечаются и при приеме ЗГТ. Так, в небольшом исследовании R.Dhiman и соавт. у 16 женщин, принимавших ЗГТ (0,625 мг эстрогена + 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата) в течение 3 мес, отмечено увеличение объема ЖП, снижение фракции выброса. Однако увеличения индекса насыщения желчи ХС и снижения времени нуклеации зафиксировано не было [19]. Парентеральное применение половых гормонов в меньшей степени оказывает влияние на состав желчи, вероятно, в связи с отсутствием эффекта первичного прохождения через печень [57]. У пациенток в постменопаузе, получавших ЗГТ трансдермальными формами эстрогенов, необходимость в проведении холецистэктомии была ниже, чем у женщин, получавших ЗГТ перорально [34]. В связи с этим предполагается, что парентеральное назначение эстрогенов в форме геля или пластыря и микронизированного прогестерона per vaginum в составе ЗГТ может существенно снизить вероятность развития заболеваний ЖП [48]. С целью изучения влияния экзогенных половых гормонов на развитие билиарной патологии у женщин и возможности ее терапевтической коррекции нами проведено обследование группы пациенток, получавших разные виды гормональной терапии. В настоящее время ЖКБ рассматривают как длительный многостадийный процесс, при котором периоду камнеобразования предшествуют изменения метаболизма и физико-химических свойств желчи [6]. Согласно классификации, рекомендованной ІІІ съездом Научного общества гастроэнтерологов России в 2003 г., БС отнесен к начальной или предкаменной стадии ЖКБ [6]. Выявление ЖКБ на стадии БС имеет большое практическое и клиническое значение в связи с возможностью предупреждения дальнейшего развития холелитиаза. Исследование Для определения возможности предотвращения прогрессирования ЖКБ, выявленной на начальной стадии у пациенток, принимающих гормональную терапию, в группу наблюдения были включены 20 женщин с ультразвуковыми признаками БС. Из 20 пациенток 8 принимали КОК, 7 – ЗГТ, 3 – чистые прогестины, 3 – препараты с целью стимуляции суперовуляции в рамках программы экстракорпорального оплодотворения. Все пациентки наблюдаемой группы предъявляли разные жалобы диспепсического характера. Наиболее частыми были жалобы на отрыжку, горький или металлический привкус во рту, боль или тяжесть в правом подреберье, метеоризм, нарушения стула (неустойчивый стул или запор). Всем пациенткам гормональная терапия назначалась с лечебной целью: КОК – по поводу разных нарушений менструального цикла и в комплексной терапии эндометриоза, прогестиновые препараты – в лечении гиперпластических процессов эндометрия, ЗГТ – для коррекции выраженных проявлений климактерического синдрома, стимуляция суперовуляции – лечения бесплодия. Таким образом, гормональная терапия назначалась на продолжительный период, в связи с чем исключение этиологического фактора развития нарушений билиарного тракта не представлялось возможным. Учитывая это, пациенткам было назначено лечение. Терапия была направлена на два основных патогенетических звена развития БС: 1) уменьшение литогенности желчи; 2) нормализация сократительной функции ЖП. Для уменьшения литогенных свойств желчи в настоящее время применяются препараты урсодеоксихолевой кислоты (УДХК), которая представляет собой гидрофильную нетоксичную желчную кислоту. Антилитогенные свойства УДХК реализуются через уменьшение абсорбции ХС в кишечнике, подавление его биосинтеза в печени и формирование жидких кристаллов с ХС в перенасыщенной желчи [7]. В исследовании O.Baisini и соавт. показано отсутствие влияния УДХК на фармакокинетику эстрогенсодержащих препаратов и активность цитохрома P-450, участвующего в их метаболизме [11]. Прогестины метаболизируются в печени также при участии ферментов цитохрома P-450 [10]. Эти данные указывают на возможность одновременного приема эстроген-прогестиновых препаратов с УДХК. Пациенткам группы наблюдения УДХК назначалась в дозе 10–15 мг/кг массы тела однократным приемом на ночь. С целью улучшения моторно-эвакуаторной функции ЖП применялись препараты с холекинетическим и спазмолитическим действием (мебеверин, гиосцина бутилбромид, гимекромон). Длительность лечения составила от 1 до 3 мес. К окончанию лечения у всех пациенток при контрольном обследовании отмечено отсутствие ультразвуковых признаков БС, у 19 (95%) женщин купированы явления диспепсии. Следовательно, применение УДХК в сочетании холецистокинетическими и спазмолитическим средствами эффективно для элиминации БС у женщин, длительно получающих препараты половых гормонов. Заключение Таким образом, представленные в статье данные литературы указывают на взаимосвязь женских половых гормонов и билиарной патологии. Все более широкое применение препаратов половых стероидов для контрацептивных целей и при лечении разной гинекологической и акушерской патологии указывает на чрезвычайную актуальность освещаемой темы. Это говорит о необходимости дальнейшего глубокого изучения этой проблемы для выявления групп риска по развитию патологии желчевыделительной системы у беременных и женщин, получающих гормональную терапию, разработки профилактических и терапевтических мер и индивидуального подбора гормональной терапии для минимизации риска развития ЖКБ. Первый опыт собственных наблюдений указывает на эффективность применения препаратов УДХК в комбинации с холекинетиками/спазмолитиками при лечении БС на фоне приема препаратов женских половых гормонов.

About the authors

Yu. B Uspenskaya

I. V Kuznetsova

References

Supplementary files