Rol' immunotropnoy terapii v lechenii khronicheskikh urogenital'nykh infektsiyu zhenshchin: opyt klinicheskogo primeneniya preparatov interferona

Full Text

Введение На сегодняшний день известно более 20 разных возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполового тракта, среди которых у больных практически с одинаковой частотой встречаются как облигатные патогены (Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, вирус герпеса, вирус папилломы человека – ВПЧ), так и представители условно-патогенной микрофлоры (Candida albicans, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis и др.) и их ассоцианты [10]. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется более 150 млн новых случаев урогенитальных инфекций (УГИ), что придает сложившейся ситуации характер эпидемии [6, 9–11]. Столь высокая заболеваемость УГИ обусловлена рядом факторов, среди которых наиболее важную роль играют, с одной стороны, частое стертое или бессимптомное течение, а с другой – неэффективность проводимого лечения. Неудачи в терапии УГИ могут быть связаны с резистентностью возбудителей к стандартным противомикробным препаратам, несоблюдением врачебных рекомендаций (низкой комплаентностью), особенностями жизненного цикла патогена, повторным реинфицированием от полового партнера и т.д. В части случаев несостоятельными оказываются иммунологические механизмы защиты организма от действия патогена, что может быть обусловлено транзиторным иммунодефицитом или свойствами микроорганизма (способность к внутриклеточному существованию, латентному персистированию, размножению в иммуноцитах и т.п.). Перечисленные факторы служат причиной частой хронизации УГИ, что влечет за собой повышение числа бесплодных браков, патологическое течение беременности, внутриутробную гипотрофию и инфицирование плода и, в конечном итоге, реализацию инфекционного процесса в раннем постнатальном периоде и рост неонатальной смертности [6, 10]. Согласно современным данным смертность новорожденных вследствие внутриутробной инфекции занимает второе место по частоте после родовой травмы. Таким образом, УГИ являются острой медицинской и социально-экономической проблемой, требующей от практической медицины активного поиска новых эффективных терапевтических схем. Любой инфекционный процесс (вирусной, бактериальной, грибковой или протозойной этиологии) является своего рода соревнованием между патогеном и защитными механизмами макроорганизма, предопределяющим исход инфекционного процесса [8]. В условиях хронического течения заболевания, сопровождающегося общими нарушениями иммунного гомеостаза, истощением иммунокомпетентных клеток, снижением выработки гуморальных факторов, борьба с инфекцией зачастую оказывается неэффективной даже в случае использования современных этиотропных агентов [9]. Именно поэтому с целью повышения эффективности стандартной противомикробной терапии УГИ в современных условиях принято использовать разные иммунотропные препараты: интерферон (ИФН) и его индукторы, интерлейкины (ИЛ), разные иммуностимулирующие препараты, полученные путем химического синтеза или представляющие собой компоненты бактериальной стенки, и др. Наиболее широкое распространение в гинекологии получили препараты экзогенного ИФН, его индукторы, а также иммуностимуляторы [3, 4, 10, 15, 17, 25, 30]. При назначении лекарственных средств указанных групп необходимо учитывать различия в механизмах действия и скорости наступления иммуномодулирующего/иммуностимулирующего эффекта. Так, в процессе иммунокоррекции в настоящее время часто используют как препараты, стимулирующие выработку эндогенного ИФН, так и сами цитокины. Индукторы стимулируют в организме синтез цитокинов, но он, естественно, выше в здоровых и малоповрежденных клетках. В случаях непосредственного инфицирования клеток иммунной системы, при глубоком угнетении функциональной активности иммуноцитов у больных (что характерно для любой хронической инфекции) применение индукторов ведет к дополнительной стимуляции пораженных клеток и не позволяет добиться достаточного иммуностимулирующего и корригирующего эффекта. Кроме того, многие индукторы быстрее разрушаются в организме, чем цитокины. Следует отметить, что на практике в реализации индукционного механизма обнаруживаются свои подводные камни. Во-первых, выработка эндогенного ИФН происходит достаточно медленно, и зачастую инфекционный агент размножается опережающими темпами. Во-вторых, потенциал клеток к выработке ИФН быстро иссякает (это особенно касается пораженных клеток), что существенно ограничивает защитные возможности организма. В-третьих, не существует однозначных данных о таргетном воздействии индукторов на одну лишь систему ИФН, в связи с чем нельзя с полной уверенностью утверждать о безопасности приема средств, относящихся к индукторам ИФН [3–5, 9, 14, 17, 57]. При использовании иммуностимуляторов, представляющих собой фрагменты бактерий, необходимо учитывать их относительно ограниченное воздействие на иммунную систему, направленное, в основном, на элиминацию внеклеточных микроорганизмов. Иммуностимулирующие препараты химического или животного происхождения обладают плеотропными эффектами, направленными прежде всего на повышение киллерного потенциала и создающими тем самым риск аутоагрессии в отношении собственных тканей. Именно поэтому большинство лекарственных препаратов иммуностимулирующего ряда не назначается в период беременности и грудного вскармливания. ИФН и его терапевтические эффекты Одними из наиболее изученных и широко применяемых экзогенных цитокинов являются препараты ИФН-α. ИФН-α обладает противовирусным, опосредованным антибактериальным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. Противовирусное действие ИФН обусловлено его влиянием на разные стадии жизненного цикла вируса. Данный цитокин активирует ряд генов, ответственных за прямой противовирусный эффект, который реализуется путем вовлечения dsРНК-зависимой протеинкиназы Р (PKR), блокирующей трансляцию вирусной мРНК и запускающей апоптоз вирусинфицированной клетки через Bcl-2 и каспазазависимые механизмы [8]. Другим механизмом противовирусного действия ИФН-α является активация латентной РНК-эндонуклеазы, разрушающей вирусную РНК, а также семейства Мх-белков, которые препятствуют сборке вирусов. Иммуномодулирующее действие ИФН-α выражается в индукции экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС) I класса, модуляции и повышении продукции антител, усилении клеточной цитотоксичности Т-лимфоцитов и NK-клеток, ингибировании пролиферативной активности Т-лимфоцитов [8, 14]. ИФН-α способствует преимущественной дифференцировке Т-хелперов в Th1-лимфоциты, что снижает предрасположенность организма к аллергическим реакциям немедленного типа. Помимо этого, ИФН-α препятствует апоптозу Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти и повышает активность NK-клеток и антигенпрезентирующих клеток. Особенности иммуномодулирующего действия ИФН-α позволяют считать его важнейшим связующим звеном между компонентами врожденного и адаптивного иммунитета [5]. За счет стимуляции процессов фагоцитоза и повышения активности макрофагов и NK-клеток ИФН-α оказывает опосредованное антибактериальное действие в отношении как внутри-, так и внеклеточных возбудителей и способствует амплификации эффектов антибиотикотерапии. В российских исследованиях установлено, что ИФН-α в зависимости от дозы способен оказывать бактериостатические и бактерицидные эффекты [9]. ИФН-α ограничивает рост опухоли, препятствуя синтезу опухолевых белков и ингибируя активность онкогенов, а также останавливая рост новых сосудов. Благодаря иммуномодулирующему действию (активация цитотоксических Т-лимфоцитов, NK-клеток и др.) ИФН-α повышает эффективность противоопухолевого надзора [3, 5, 8, 14]. Таблица 1. Результаты исследования в основной группе и группе сравнения Опытная группа (n=38) Контрольная группа (n=34) Уровень достоверности абс. % абс. % Digene-тест отрицательный 13 68,5 26 38 p<0,01 Кольпоскопически – возврат к норме 16 42 10 29 p>0,05 Цитологически* LSIL 6 16 20 59 p<0,001 ASCUS 9 24 2 6 p<0,02 НSIL 0 0 0 0 – Норма 22 58 12 35 p<0,05 *Ввиду выявления у одной пациентки опытной группы цервицита, затрудняющего интерпретацию результатов цитологического исследования, она была исключена из анализа по данному параметру. Применение препаратов ИФН-α в терапии хронических УГИ является патогенетически оправданным еще и потому, что ряд возбудителей данных заболеваний обладает супрессирующим действием как на иммунную систему в целом, так и на выработку ИФН в частности. В случае лечения инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполового тракта у женщин предпочтительным остается местное лекарственное воздействие, чего удается добиться при использовании ИФН-содержащих суппозиториев для ректального или вагинального применения. В настоящее время в России с этой целью используются следующие лекарственные средства: Кипферон, Виферон, Гиаферон и Генферон. За рубежом также применяются топические препараты ИФН (в виде кремов, гелей), однако их использование несколько ограничено ввиду недостаточной стабильности лекарственной формы [56]. Наиболее современным российским препаратом ИФН-α в лекарственной форме суппозиториев для ректального и вагинального введения является комплексный препарат Генферон, производимый отечественной биотехнологической компанией «Биокад». Помимо ИФН Генферон содержит аминокислоту таурин, оказывающую выраженное антиоксидантное, репаративное и метаболическое действие, а также местный анестетик бензокаин, эффективно купирующий болевой синдром, весьма характерный для пациенток, страдающих хроническими УГИ. Интерферонотерапия папилломавирусной и герпесвирусной инфекций Как уже упоминалось, большинство хронических инфекционных процессов поддерживается способностью возбудителей тем или иным образом избегать иммунологического контроля, а также вызывать нарушения иммунного гомеостаза. Интересными с этой точки зрения представляются заболевания, ассоциированные с ВПЧ. Известно, что в зависимости от серотипов, которых для ВПЧ выделено уже более 100, инфекция может протекать в виде разных клинических вариантов (вульгарные бородавки, аногенитальные кондиломы, дисплазия шейки матки, папилломатоз наружных гениталий и т.д.). Сложность в осуществлении полноценного и эффективного иммунологического ответа на ВПЧ-инфекцию связана с особенностями жизненного цикла вируса. ВПЧ строго эпителиотропен и поражает клетки эпителия эктодермального происхождения. ВПЧ не обладает цитопатическим действием в отношении кератиноцитов, в которых происходит его размножение, и не инфицирует эпидермальные антигенпрезентирующие клетки. Поскольку в течении ВПЧ-инфекции отсутствует фаза виремии, т.е. выхода вирусных частиц в кровоток, невозможным становится развитие полноценного системного иммунного ответа [2, 3, 13, 17, 30, 33, 56]. ВПЧ синтезирует специфические белки, которые помимо прямого онкогенного действия (стимуляция пролиферации и опухолевой трансформации клеток) способны оказывать супрессирующее влияние на определенные звенья иммунной системы. Так, вирусный белок Е7 блокирует большинство генов, индуцируемых ИФН-α, и таким образом нейтрализует его противовирусную и противоопухолевую активность. Этот же белок инактивирует фактор активности ИФН-α IRF, ингибирует экспрессию генов главного комплекса гистосовместимости, тормозит созревание антигенпрезентирующих клеток. Белок Е5 закисляет рН в эндосомах и препятствует процессингу и презентированию антигена дендритными клетками. Белок Е6 ингибирует действие лимфокина ИЛ-18, играющего важную роль в формировании Т-киллерного иммунного ответа. Немаловажной способностью ВПЧ является его угнетающее влияние на уровень эндогенного ИФН. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 14 | № 7 Длительность рецидива герпетической инфекции до и после проведенного лечения. Длительность рецидива в группах 16 14 12 Немаловажным фактором неудач в лечении УГИ является частое выявление микст-инфекций, в частности ВПЧ и вируса простого герпеса. Так же как и в случае ВПЧ, вирус герпеса вызывает разнообразные нарушения в функционировании иммунной системы. Иммунопатологические механизмы при герпетической инфекции включают и недостаточно напряженный ответ в отношении персистирующего возбудителя, и неэффективную регуляцию специфического иммунитета. Вирус герпеса не только персистирует в иммунокомпетентДни 10 15,1 8 6 4 2 0 2,9 14,9 6,1 ных клетках, но и репродуцируется в них, что вызывает снижение их функциональной активности и, в конечном итоге, гибель. Кроме этого, вирус герпеса способен продуцировать ложные рецепторы ИФН, что объясняет его недостаточную активность в условиях сохранения физиологической концентрации. Вирус герпеса угнетает процессы презентации антигена путем экспрессии молекул псевдо-МНС I класса, ответственных за развитие цитотоксического иммунного ответа [4, 9, 34]. Основная группа Группа сравнения До лечения После лечения Исследования В комплексной терапии ВПЧ препараты ИФН используются уже не одно десятилетие и зарекомендовали себя как лекарственные средства, существенно повышающие эффективность стандартного лечения. D.Howard и соавт. [30] исследовали терапевтические эффекты применения ИФН-α у больных с папилломатозом гениталий после проведения деструктивного лечения. Пациентам основной группы ИФН вводился внутрь поражений в дозе 1 000 000 МЕ 1 раз в 3 дня в течение 3 нед, в то время как больным из группы сравнения было проведено только деструктивное лечение и назначено плацебо (изотонический раствор). В результате проведенных лечебных мероприятий проявления папилломатоза исчезли у 48,5% больных, получавших ИФН, и только у 14,3% пациентов группы сравнения. Эффективность включения ИФН-α в стандартное лечение рефрактерных поражений аногенитальной области, вызванных ВПЧ, подтверждена и в исследовании J.Paavonen, в котором ИФН вводился подкожно в дозе 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 3 нед [33]. В 2006–2007 гг. на базе ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий» было проведено сравнительное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности препарата Генферон для лечения плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени тяжести, ассоциированных с ВПЧ высокоонкогенного риска. 40 женщин репродуктивного возраста с подтвержденным диагнозом интраэпителиального поражения шейки матки низкой степени (LSIL) и наличием ВПЧ высокоонкогенного риска были рандомизированы в 2 группы: 1-я, состоящая из 23 человек, получала Генферон, 2-я (17 человек) – плацебо. Введение препарата в дозировке 500 000 МЕ или плацебо осуществлялось вагинально 2 раза в сутки в течение 10 дней с последующим назначением 1 раз в сутки через день в течение 3 мес. По окончании лечения PAP-тест выявил регресс ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки в 90,5% случаев в группе, получавшей Генферон (группа плацебо – 40%). Отрицательный результат Digene-теста был достигнут в 71,4% случаев (группа плацебо – 26,6%), при этом снижение количества ВПЧ у пациенток, принимавших Генферон, выявлялось в 100% случаев [13]. Результаты исследования представлены в табл. 1. Иммунологический статус больных герпетической инфекцией имеет свои специфические черты: характерно снижение общего количества лейкоцитов, уровня ИФН и CD4+, тенденция к снижению CD8+, CD16+, CD56+, накоплению циркулирующих иммунных комплексов. Все указанные изменения делают элиминацию вируса невозможной и создают благоприятные условия для распространения и рецидивирования инфекции [4]. Результаты сравнительного двойного слепого рандомизированного исследования L.Eron и соавт. свидетельствуют об эффективности препаратов ИФН в лечении рецидивирующего генитального герпеса. Было включено 37 больных в периоде ремиссии, не получавших на момент включения противовирусной и иммуносупрессивной терапии, частота рецидивов генитального герпеса у которых составляла 8 и более в год. Пациенты были разделены на 2 группы: основную, в терапии которой использовался ИФН-α (подкожно) в дозе 3 000 000 МЕ, или плацебо 3 раза в неделю в течение 3 мес. Время до развития рецидива в основной группе составило 35 дней (плацебо – 28), при этом 16,6% пациентов основной группы были свободны от рецидива в течение всего периода наблюдения, в то время как в группе сравнения подобных явлений не наблюдалось [25]. С целью изучения эффективности и безопасности препарата Генферон в 2004 г. на кафедре дерматовенерологии Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны РФ (ГИУВ МО РФ) было проведено клиническое исследование, в которое включили 60 женщин с диагнозом рецидивирующего генитального герпеса и сопутствующей микст-инфекцией урогенитального тракта. При клинико-лабораторном обследовании было обнаружено частое сочетание генитального герпеса с папилломавирусной инфекцией (22%) и урогенитальным кандидозом (16%), что согласуется с данными литературы (Е.И.Губанова, 2000; А.Б.Зудин, 2000; О.В.Гладько, 2003; О.А.Катханова, 2003). Методом случайной выборки были сформированы 2 группы из 30 женщин, равнозначные по возрасту, тяжести проявлений и частоте рецидивов генитального герпеса. Первая группа (30 женщин) с целью лечения острой герпетической инфекции получала ацикловир по 0,2 г 5 раз в день в течение 5 дней в сочетании с Генфероном по 500 000 МЕ 2 раза в день вагинально в течение 10 дней. В последующем пациентки получали Генферон вагинально по 500 000 МЕ 2 раза в день через 1 день в течение 5 мес с целью профилактики рецидивов. Вторая группа (30 женщин) с целью лечения острой герпетической инфекции получала ацикловир по 0,2 г 5 раз в день в течение 5 дней. В последующем пациентки получали ацикловир 400 мг 2 раза в день ежедневно в течение 5 мес. Основным показателем тяжести течения генитального герпеса является количество возникающих рецидивов. Данные о количестве рецидивов в процессе лечения (5 мес) и после лечения (7 мес) пересчитывались на 1 год. До лечения у пациенток 1-й группы (ацикловир + Генферон) количество рецидивов снизилось в 4,8 раза (p<0,05), тогда как у пациенток 2-й группы (ацикловир) – в 2,4 раза (p<0,05). Длительность рецидива на фоне проводимой профилактической терапии статистически достоверно уменьшилась в обеих группах: в 1-й группе с 15,1±1,09 до 2,9±0,14 дня, т.е. в 5,1 раза (p<0,05), во 2-й группе – с 14,9±1,04 до 6,1±0,77 дня, т.е. в 2,4 раза (p<0,05) [см. рисунок]. Снижение числа рецидивов и уменьшение их продолжительности было достоверно более выражено в группе больных, получавших препарат Генферон (p<0,05). Данные, полученные в ходе проведенного исследования, согласуются как с отечественными, так и зарубежными литературными источниками и свидетельствуют об ощутимом положительном влиянии топической интерферонотерапии в сочетании со стандартным противовирусным лечением на течение разных по тяжести форм генитального герпеса [15, 50]. Интерферонотерапия дисбиотических заболеваний влагалища Другой не менее важной и трудоемкой задачей практикующего гинеколога является лечение дисбиотических заболеваний влагалища – бактериального вагиноза (БВ) и вульвовагинального кандидоза. В связи с широким и зачастую бессистемным назначением противомикробных и антимикотических препаратов, а также высокой частотой самолечения возбудители данных заболеваний в настоящее время характеризуются резистентностью в отношении большого числа лекарственных средств. Кроме того, неудачи в лечении кандидоза и БВ обусловливаются имеющимися дисфункциональными изменениями врожденного и адаптивного иммунитета. Являясь синантропом, С. albicans может избегать иммунологического надзора со стороны хозяина, что позволяет данному микроорганизму персистировать на поверхности слизистых. Важнейшим фактором вирулентности кандид считается их способность к обратимому «переключению» с одноклеточных дрожжевых форм в разные нитевидные формы, которые могут быть найдены в любых тканях организма. Исследования последних лет свидетельствуют о том, что дрожжевая форма – это своеобразная стадия покоя кандид, и вопрос о вирулентности данной формы все еще остается открытым [45]. Многолетний опыт исследований патогенеза кандидной инфекции позволяет сделать вывод о способности данного микроорганизма вызывать разнообразные нарушения в функционировании иммунной системы. Известно, что развитие любого инфекционного процесса, ассоциированного с C. albicans, коррелирует с переключением адаптивного иммунного ответа на Th2-путь. Это обусловливает не только повышенную аллергическую настроенность макроорганизма, но и неэффективность осуществляемого фагоцитоза, активность которого напрямую зависит от уровня Th1-цитокинов и подавляется Th2-цитокинами. Концепция о реципрокной регуляции между фагоцитарной системой и Т-клеточным компартментом может служить объяснением неполноценности системного иммунного ответа при грибковом поражении слизистых [45]. Бесспорно одно – эффективную защиту в отношении кандидоассоциированных инфекций может обеспечить только полноценная интеграция между врожденным и приобретенным иммунитетом. Эффекты топической интерферонотерапии у пациенток с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом (РВВК) изучены в исследовании О.В.Боровикова и соавт., проведенном на базе кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики Кубанского ГМУ в 2007 г. Всего в исследовании приняли участие 70 женщин: 40 пациенток с установленным диагнозом РВВК и 30 здоровых женщин (группа иммунологического контроля). Больные были рандомизированны в 2 равнозначные группы: 20 пациенток получали стандартную системную терапию (итраконазол 200 мг 1 раз в течение 3 дней), у других 20 пациенток в дополнение стандартной терапии использовались суппозитории Генферон ректально в дозе 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки в сочетании с ежедневным однократным вагинальным применением Генферона в дозе 500 000 МЕ. Курс иммунотерапии составлял 5 дней. В результате данного исследования установлено, что применение препарата Генферон способствует активации системного и, в большей степени, местного иммунитета, что выражается в повышении фагоцитарной активности лейкоцитов, нормализации НСТ-стимулированного теста, увеличении CD4+, CD16+, CD56+, CD25+, HLA-DR и соотношения CD4+/CD8+ лимфоцитов, снижении концентрации иммуноглобулина (Ig) E, повышении ИЛ-1β, 8, 10 как в периферической крови, так и в цервикально-вагинальной слизи (табл. 2). Исследуемая схема иммунокоррекции позволила снизить число рецидивов в основной группе в 6,32 раза – при месячном наблюдении и в 7,96 раза – при наблюдении в течение полугода. Немаловажно и то, что применение Генферона достоверно снизило интенсивность клинических проявлений РВВК: в 2,1 раза на 7-е сутки, в 2,4 раза через 1 мес, в 2,9 раза через 6 мес [16]. Не менее интересными представляются иммунологические изменения, возникающие при БВ. Известно, Таблица 2. Концентрация цитокинов в сыворотке крови женщин, больных рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом в процессе мониторинга (М±m; p) Показатели ИЛ-1β ИЛ-8 ФНО-α ИФН-γ ИЛ-4 ИЛ-10 Группы pg/ml pg/ml pg/ml pg /ml pg/ml pg/ml Контрольная 24,3±5,7 15,3±3,9 11,2±3,1 11,1±2,1 11,4±2,8 8,3±2,6 До начала терапии СТ 20,2±4,3 9,9±2,8 7,9±2 5,7±1,3 18,8±4,6 10,4±3,1 КТ 19,6±4,6 7,8±2,7 9,8±2,3 5,6±1,5 17,9±5,5 11,6±4,0 7-е сутки терапии СТ 19,5±4,2 8,2±2,1 10,1±2,9 5,9±1,6 17,7±5,7 11,8±3,9 КТ 66,1±15,8 39,7±7,9 17,7±4,6 41,4±8,5 10,6±4,9 9,1±4,6 1 мес мониторинга СТ 22,7±5,1 8,0±2,1 11,3±7,1 6,9±1,9 15,9±3,5 12,5±3,7 КТ 27,8±6,6 11,0±2,8 7,1±2,1 10,7±2,9 6,3±2,9 8,8±3,1 Примечание. ФНО – фактор некроза опухоли, СТ – стандартная терапия, КТ – комбинированная терапия. что развитие данного заболевания ассоциировано со снижением количества молочно-кислых бактерий во влагалище и усиленным ростом разнообразных условно-патогенных облигатных анаэробов (Gardnerella vaginalis, Bacteroides, Prevotella, Mobillincus и др.). Установлено, что в процессе жизнедеятельности G. vaginalis синтезирует специфический токсин – цитолизин, играющий важную роль в вагинальной экосистеме. Цитолизин может оказывать негативные эффекты в отношении разных иммунокомпетентных клеток, так, например, в опытах in vitro доказано, что данный токсин в высоких дозах повреждает эндотелиальные клетки пупочной вены и лейкоциты человека. Предполагается, что именно цитолизин токсически воздействует на эпителиоциты влагалища, вызывая их десквамацию и превращение в ключевые клетки. Кроме того, данное вещество ингибирует процессы хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов и угнетает воспалительный ответ в сочетании с другими ингибиторами лейкоцитарных функций, такими как сукцинат, продуцируемый в процессе жизнедеятельности иных облигатных анаэробов. Важную роль в обеспечении эффективного иммунного ответа в отношении возбудителей БВ играет достаточный уровень sIgA цервикальной слизи. Его действие в случае БВ направлено как на противодействие эффектам цитолизина, так и на сам токсин. Однако результативность подобной гуморальной защиты при БВ зачастую оказывается неэффективной ввиду того, что анаэробы способны к выработке специфицеских IgA-активных протеаз [19]. Все это вкупе со склонностью к хроническому рецидивирующему течению БВ создает необходимость включения иммунотропной терапии в стандартные алгоритмы противомикробной терапии. В 2006 г. на базе кафедры акушерства и гинекологии Московского факультета РГМУ с курсом ФУВ было проведено исследование клинической эффективности препарата Генферон в сочетании с комбинированным препаратом Нео-Пенотран у пациенток, страдающих БВ. Всего было включено 120 женщин в возрасте 18–45 лет: 1-ю группу составили 40 здоровых женщин (группа иммунологического контроля), 2-ю – 80 пациенток с установленным диагнозом БВ. Больные 2-й группы были рандомизированы в 2 равнозначные подгруппы: основную, пациентки которой получали Нео-Пенотран по стандартной схеме в сочетании с препаратом Генферон, применявшимся вагинально в дозе 500 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней, и группу сравнения, у пациенток которой применялся только Нео-Пенотран. После завершения лечения микробиологическая картина влагалищного мазка нормализовалась у пациенток обеих групп, концентрация лактобактерий восстановилась до нормы, стабилизировались уровни ИЛ-1β и 8. Через 1 мес после лечения лабораторно подтвержденные рецидивы БВ зарегистрированы у одной пациентки основной группы и трех группы сравнения, через 6 мес – в 3 и 9 случаях соответственно. Столь существенные различия в частоте рецидивирования прежде всего обусловлены нормализацией иммунологического гомеостаза [1, 12]. Применение ИФН у беременных Отдельную проблему в акушерско-гинекологической практике составляет эффективное и безопасное лечение УГИ у беременных. Известно, что инфекционные процессы во время беременности обусловливают большинство случаев неблагоприятных исходов: самопроизвольное прерывание, внутриутробное инфицирование плода, гипотрофию, некоторые врожденные пороки развития, реализацию инфекционного процесса в раннем постнатальном периоде и т.п. Главной проблемой терапии УГИ у беременных является невозможность использования широкого ряда препаратов в связи с их токсическим действием на плод. В то же время общепризнанным считается и тот факт, что беременность характеризуется своеобразной иммуносупрессией (как врожденного, так и приобретенного звена), а в сочетании с хроническим течением той или иной инфекции создает дополнительные трудности для эффективного этиологически и патогенетически обоснованного лечения, в равной степени безопасного как для матери, так и для плода. Имеющиеся у врачей опасения по поводу проведения иммунотропной терапии у беременных нельзя считать беспочвенными. Действительно, некоторые иммуноактивные препараты способны оказывать эмбриотоксические и тератогенные эффекты, что ограничивает их применение у данной категории больных. Обращаясь к зарубежному опыту применения препаратов ИФН у беременных, можно сделать вывод об их относительной безопасности: так, в большинстве описанных в литературе случаев ИФН применялся у беременных с целью терапии онкогематологических заболеваний или хронических вирусных болезней печени. При этом ИФН вводился ежедневно в виде подкожных инъекций в дозе от 1 до 8 млн МЕ, продолжительность лечения варьировала от 1 мес до всего срока беременТаблица 3. Осложнения гестации до и после лечения инфекций, передаваемых половым путем Осложнения беременности 1-я группа 2-я группа 3-я группа до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % Угроза прерывания беременности в I и II триместрах 11 34,3 4 12,5 14 46,6 4 13,3 23 76,6 5 16,6 Диффузное утолщение плаценты 14 43,75 11 34,4 14 46,6 5 16,6 10 33,3 5 16,6 Раннее старение плаценты 6 18,8 5 15,6 2 6,6 1 3,3 7 23,3 5 16,6 Низкая плацентация 2 6,25 2 6,25 2 6,6 1 3,3 Многоводие 3 9,3 3 10 2 6,6 Маловодие 1 3,1 1 3,1 3 10 1 10 1 3,3 2 6,6 Фетоплацентарная недостаточность 1 3,3 1 3,2 Врожденные пороки развития (киста сосудистого сплетения, вентрикуломегалия) 1 3,3 Расширение межворсинчатых пространств плаценты 2 6,6 ности. Ни в одном из описанных случаев использование ИФН не вызывало патологии в течении беременности, внутриутробного страдания плода или рождения детей с пороками развития [18, 20–24, 26–29, 31, 32, 35–44, 46, 48, 49, 51–55]. До настоящего времени зарубежными исследователями не изучались эффекты малых доз ИФН в терапии инфекционных заболеваний у беременных, что и дало возможность российским ученым стать пионерами в этой области. Безопасность и эффективность применения препарата Генферон в терапии УГИ у беременных во II и III триместрах была изучена в рамках клинического исследования, проведенного на базе Московского областного НИИ акушерства и гинекологии в 2007 г. В исследовании участвовали 92 беременные, страдающие УГИ. Были сформированы 3 сопоставимые группы: 1-я – 32 пациентки, получавшие Вильпрафен 500 мг 2 раза в сутки 10 дней в комбинации с препаратом Генферон, вводившимся вагинально в дозе 250 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней; -я – 30 пациенток, у которых использовался Вильпрафен 500 мг 2 раза в сутки 10 дней, свечи Тержинан вагинально 10 дней, затем – Генферон, вводившийся вагинально в дозе 250 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней; -я – 30 беременных, получавших Вильпрафен и Тержинан по указанной схеме. При первичном обследовании УГИ, вызванная одним инфекционным агентом, была выявлена у 31,5% пациенток, в остальных случаях у включенных больных диагностировалась микст-инфекция. При этом у большинства беременных наблюдались патологические изменения шейки матки (нормальная кольпоскопическая картина зарегистрирована лишь у 21,7% больных). До начала лечения клинические симптомы воспалительного процесса были диагностированы у всех 100% пациенток. Через 7 дней после начала лечения жалобы отсутствовали у 84,3% пациенток 1-й группы, 93,3% 2-й и 90,0% больных 3-й группы. Повторное исследование методом полимеразной цепной реакции выявило сохранение возбудителя у 3,3% пациенток 1-й группы и 6,2% пациенток, не получавших иммунотропного лечения. Установлено, что все исследуемые схемы терапии оказывали благотворное влияние на течение беременности и сокращали частоту гестационных осложнений (табл. 3). По окончании курса терапии выявлены следующие важные закономерности: у пациенток 1 и 2-й групп отмечено повышение уровня sIgA, уменьшение уровня IgG, в то время как у женщин, не получавших иммунотропной терапии, подобных изменений не выявлено. За все время исследования ни у одной больной не было диагностировано нарушений в течении беременности, не регистрировалось случаев внутриутробного страдания плода или рождения детей с врожденной патологией. Все исследуемые схемы переносились пациентками хорошо и не вызывали развития побочных явлений [6]. Заключение Эффективное лечение хронических инфекционновоспалительных заболеваний мочеполового тракта у женщин до сих пор является актуальным вопросом современной гинекологии. Трудности терапии данной группы заболеваний обусловлены существованием своеобразного порочного круга, который поддерживается, с одной стороны, способностью возбудителей УГИ к своеобразному избеганию иммунологического надзора со стороны макроорганизма, а с другой – вызываемым ими же иммунологическим дефицитом. Проблема возрастающей резистентности микроорганизмов к препаратам стандартной противомикробной терапии создает острую потребность в поиске новых эффективных лекарственных средств, позволяющих амплифицировать эффекты проводимых лечебных мероприятий. На сегодняшний день препараты ИФН заняли важную нишу в лечении УГИ разной этиологии. И если раньше их применение было ограничено в связи с низкой переносимостью и неудобством лекарственной формы, то разработки последних лет позволяют использовать их у широкого круга больных, в том числе и у беременных, начиная с 13-й недели беременности. Высокая концентрация действующих веществ непосредственно в очаге поражения, активность в отношении основных возбудителей вирусных и бактериальных инфекций, потребность в проведении иммунокоррекции, достоверная безопасность и простота использования обусловливают целесообразность включения суппозиториев с ИФН в состав большинства существующих схем терапии УГИ.

About the authors

I. V Repin

S. A Khlynova

E. V Chernyaeva

References

Supplementary files