Rol' trospiya khlorida (Spazmeks) v lecheniimuzhchin s simptomami giperaktivnogo mochevogo puzyrya i adenomoy predstatel'noy zhelezy

Abstract

Традиционно симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП) у мужчин урологи, как правило, связывали с заболеваниями предстательнойжелезы, и мало кто допускал в качестве их причины нарушение функции мочевого пузыря. Безусловно, с функциональной точки зрения невозможно отделить мочевой пузырь и предстательную железу и в связи с этим нельзя отрицать того, что развитие симптомов гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) у мужчин, возможно, имеет патогенетическую взаимосвязь с аденомой предстательной железы (АПЖ). Оба состояния, АПЖ и ГМП, являются весьма распространенными у мужчин старшего возраста, при этом симптомы ГМП в одинаковой степени наблюдают как у мужчин, так и женщин. И если у женщин ГМП представляет собой значительную проблему, то почему схожей проблемы не может быть у мужчин?

Full Text

Т радиционно симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП) у мужчин урологи, как правило, связывали с заболеваниями предстательной железы, и мало кто допускал в качестве их причины нарушение функции мочевого пузыря. Безусловно, с функциональной точки зрения невозможно отделить мочевой пузырь и предстательную железу и в связи с этим нельзя отрицать того, что развитие симптомов гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) у мужчин, возможно, имеет патогенетическую взаимосвязь с аденомой предстательной железы (АПЖ). Оба состояния, АПЖ и ГМП, являются весьма распространенными у мужчин старшего возраста, при этом симптомы ГМП в одинаковой степени наблюдают как у мужчин, так и женщин. И если у женщин ГМП представляет собой значительную проблему, то почему схожей проблемы не может быть у мужчин? Эпидемиология По данным исследования EPIC, объединившего 19 165 респондентов старше 18 лет в 5 странах Европы, распространенность СНМП у мужчин составила 62,5% [1]. Частота симптомов увеличивалась с возрастом, особенно после 60 лет. При этом симптомы нарушения накопления (учащенное, ургентное мочеиспускание и т.д.) встречались вдвое чаще, чем симптомы нарушения опорожнения мочевого пузыря (51,3% против 25,7%), и в значительно большей степени снижали качество жизни. Наиболее тяжелыми симптомами являлись ургентность и ургентное недержание мочи, и 80% мужчин с этими симптомами отметили их негативное значение. АПЖ также является распространенным заболеванием мужчин пожилого возраста, ее частота может достигать 70% у мужчин старше 60 лет [2]. АПЖ является основной причиной инфравезикальной обструкции (ИВО), тем не менее клинические проявления АПЖ включают не только симптомы нарушения опорожнения (ослабление, прерывание струи мочи, натуживание при мочеиспускании и т.д.), но и симптомы нарушения накопления мочи. Современные данные свидетельствуют, что 70–75% больных АПЖ страдают именно от ирритативных симптомов [1], которые причиняют им большее беспокойство, чем жалобы, связанные с ИВО. Этиопатогенез ГМП ГМП – это клинический синдром, включающий ургентное учащенное мочеиспускание иногда в сочетании с ургентным недержанием мочи [3]. Согласно эпидемиологическим исследованиям распространенность ГМП составляет 11,8%, причем он в равной степени встречается как у мужчин (10,8%), так и женщин (12,8%), при этом с возрастом частота увеличивается, и состояние приобретает хроническое течение [1]. Симптомы ГМП в значительной мере снижают качество жизни больных, негативно отражаясь на эмоциональном, социальном, сексуальном и других аспектах повседневной деятельности пациентов. Предполагают, что в основе ГМП лежит детрузорная гиперактивность – ДГ (непроизвольное сокращение детрузора во время фазы накопления мочи), которую выявляют у 50–75% больных [4]. Современные исследования показывают, что ДГ может быть не только результатом нарушения функции двигательных нервных волокон, но и следствием патологической активности сенсорных компонентов нервной системы. Определенную роль отводят модулирующей активности уротелия и клеткам подслизистого пространства, которые посредством холинергических, пуринергических и других механизмов могут провоцировать сокращение детрузора и активировать сенсорные нервные волокна [5]. Показано, что в уротелии плотность мускариновых рецепторов в 2 раза превышает плотность в гладких миоцитах детрузора [6]. И в настоящее время принято считать, что основным местом приложения антихолинергических препаратов (АХП) являются уротелиальные мускариновые рецепторы [5], чем и объясняют эффективность АХП вне зависимости от наличия ДГ [7]. ДГ выявляют примерно у 45–75% пациентов с ИВО. Она может быть следствием нарушения чувствительности (гиперсенсетивности) холинергических рецепторов (закон Кеннона) или результатом структурных изменений в детрузоре на фоне его ишемии [8]. До сих пор предметом обсуждения является первичный или вторичный характер ГМП у пациентов с ИВО. Часть авторов придерживаются мнения о независимом характере этих изменений, но некоторые высказываются в пользу наличия причинно-следственной связи между ИВО и ГМП. В качестве одной из наиболее вероятных причин нарушения работы детрузора приводят фактор повышения внутрипузырного давления и влияния этого фактора на состояние мышцы мочевого пузыря. Важный факт, с которым согласно подавляющее большинство исследователей, – высокая вероятность сохранения расстройств накопления после ликвидации ИВО. Наличие симптомов нарушения накопления, безусловно, является основанием для назначения таким пациентам АХП [9]. Терапия В литературе имеются указания о возможном непосредственном действии АХП на мускариновые рецепторы в предстательной железе, присутствующие как в стромальном, так и железистом компонентах простаты [10]. При этом, модулируя активность М1-рецепторов на эпителиальных клетках и М2-рецепторов в строме, АХП могу влиять не только на сократительную активность простаты, но и секрецию эпителия и рост предстательной железы. Тем не менее сегодня мужчинам с симптомами ГМП чаще всего назначают терапию, характерную для больных с АПЖ. Согласно анализу базы данных, включавшей более 12 тыс. мужчин с симптомами ГМП без признаков АПЖ, лишь 11% были назначены АХП, 22% – препараты для лечения АПЖ и 6% – сочетание указанных средств. Остальные пациенты вообще не получили никакого лечения по поводу симптомов ГМП [11]. Такая недооценка АХП, являющихся основным классом препаратов для лечения симптомов ГМП, у мужчин связана с их традиционными нежелательными явлениями и в частности возможным увеличением объема остаточной мочи. Опасения основаны на том, что в условиях ИВО АХП могут спровоцировать развитие острой задержки мочеиспускания (ОЗМ). Сегодня в литературе накоплено достаточное количество данных о применении АХП у мужчин с сочетанием ГМП и ИВО. Обзор этих сведений свидетельствует о безопасности и определенной эффективности [12] указанных препаратов. В исследованиях использовали практически все существующие АХП. Среди схем использования можно выделить следующие варианты: монотерапия АХП, одновременное сочетание АХП и блокаторов α-адренорецепторов, добавление АХП при исходной неэффективности α-блокаторов и одновременная комбинированная терапия АХП и блокаторами 5-α-редуктазы. В большинстве исследований статистически достоверно подтверждено улучшение СНМП по дневнику мочеиспускания, шкале симптомов IPSS, AUA и качества жизни. При этом достоверное увеличение объема остаточной мочи было клинически не значимо. В большинстве исследований не было случаев ОЗМ, а в исследованиях, в которых ОЗМ описана, она носила единичный характер, что подтверждает безопасность применения АХП у мужчин с ГМП и ИВО. Тем не менее в силу краткосрочности исследований и жестких критериев включения сегодня пока нет возможности определить критерии для отбора пациентов, у которых использование АХП будет наиболее эффективным. Авторы обзора считают, что АХП могут быть применены у мужчин с ИВО и преобладанием ирритативных симптомов только при объеме остаточной мочи не более 200 мл и максимальной скорости мочеиспускания не менее 5 мл/с [12]. Троспия хлорид Относится к четвертичным соединениям аммония с положительным зарядом, что отличает его от остальных АХП, являющихся третичными аминами с нейтральным зарядом. Такие физико-химические свойства троспия хлорида обусловливают высокую гидрофильность и низкую липофильность молекулы, что способствует крайне низкому проникновению троспия хлорида через гематоэнцефалический барьер. В отличие от других АХП троспия хлорид практически не проникает в центральную нервную систему и не вызывает побочных эффектов, связанных с блокадой мускариновых рецепторов в головном мозге. Препарат практически не метаболизируется в печени системой цитохрома Р-450, отсюда у троспия хлорида нет перекрестного с другими препаратами влияния на фармакодинамику. Этот факт важен при лечении пожилых пациентов, принимающих медикаментозную терапию по поводу сопутствующих состояний. Кроме этого, троспия хлорид практически полностью в неизмененном виде выделяется почками, что определяет его дополнительное локальное воздействие на уротелий и структуры подслизистого пространства [13]. Исследования Эффективность и высокая безопасность троспия хлорида подтверждены во многих клинических исследованиях и систематических обзорах [13, 14]. Как и некоторые другие АХП, троспия хлорид выпускают в виде быстро и медленно высвобождающейся формы. Преимуществом медленно высвобождающейся формы считают удобство приема, лучшую комплаентность пациентов и лучшую переносимость [15], однако обратной стороной этого является фиксированная дозировка и невозможность ее индивидуального подбора. В современных исследованиях четко продемонстрированы преимущества регулируемой дозы препарата для индивидуального ее подбора и баланса между клинической эффективностью и выраженностью нежелательных явлений [15, 16]. Такой подход учитывает индивидуальную переносимость препарата и желание пациента переносить некоторые его нежелательные явления для получения максимальной эффективности. В этом отношении троспия хлорид – уникальный препарат, так как по сравнению с другими АХП он обладает максимально широким спектром применяемой суточной дозировки от 15 до 90 мг и более. Необходимость и эффективность подбора суточной дозы троспия хлорида продемонстрирована в ряде исследований. R.Bödeker и соавт. установили, что увеличение суточной дозы троспия хлорида и оксибутинина способствует большему сокращению числа эпизодов ургентного недержания мочи [17]. Увеличение дозы до 60–90 мг/сут потребовалось у 29,2% включенных в исследование пациентов, принимавших троспия хлорид. При этом в завершении исследования общая эффективность лечения в группах с увеличением дозировки и без него оказались одинаковыми. Это подтверждает то, что увеличение суточной дозы приводит к большему снижению числа эпизодов ургентного недержания мочи, чем в группе больных, принимавших стандартную дозировку (45 мг/сут). Увеличение суточной дозы также способствовало увеличению частоты и выраженности сухости во рту, однако в группе троспия хлорида такое ухудшение было менее выражено, чем в группе оксибутинина. В другом исследовании, построенном по принципу невмешательства в практику врача, проанализированы данные 4092 пациентов с симптомами ГМП [16]. Стандартную суточную дозировку в 45 мг/сут использовали лишь у 20% пациентов. Увеличенную стартовую дозировку 60–90 мг/сут получали 30% больных, и к завершению исследования число таких пациентов выросло до 37%. К финалу исследования через 32 дня получено статистически достоверное уменьшение частоты мочеиспускания, никтурии, ургентности и числа эпизодов ургентного недержания мочи. При этом 61% больных с ургентным недержанием полностью избавились от него. В целом 84% больных оценили результаты лечения как хорошие и очень хорошие. Возможно, еще более лучших результатов можно было бы достичь при длительном периоде наблюдения. A.Wiedemann и соавт. изучили применение троспия хлорида у мужчин с ИВО, в их исследовании содержится максимальное число наблюдений среди всех подобных опубликованных работ [18]. В исследование включено более 4 тыс. мужчин с АПЖ и неэффективным применением (IPSS>8) α-блокаторов (тамсулозин, альфузозин, теразозин и доксазозин) в качестве монотерапии. В результате добавления троспия хлорида (30–60 мг/сут) в течение 40 дней среднее число мочеиспусканий сократилось с 11,8 до 8,5. Количество больных недержанием мочи уменьшилось с 43,4 до 16,9%. Вполовину уменьшилось число больных, которым требовались прокладки, – с 19,9 до 11,7%. Средний балл по шкале IPSS снизился с 18 до 12, и балл качества жизни – с 4 до 2. В завершение исследования 94,2% докторов оценили общую переносимость лечения как хорошую или очень хорошую. Побочные эффекты отметили 0,8% больных, при этом частота ОЗМ составила лишь 0,2%, что совпадает с результатами исследования других АХП. Увеличение суточной дозы выше стандартной до 60 мг/сут отмечено у 28,8% мужчин, что сочетается с описанными исследованиями. Несмотря на короткий Заболевания предста тельной железы период наблюдения, испытание наиболее близко отражает повседневную клиническую практику. Ранее в отечественной литературе также были представлены данные о применении троспия хлорида у мужчин с АПЖ. Описаны результаты комбинированного применения троспия хлорида 15 мг/сут и тамсулозина 0,4 мг/сут в течение 12 нед у 23 мужчин с сочетанием ГМП и АПЖ [19]. В результате лечения частота мочеиспускания уменьшилась на 10,3%, средний эффективный объем мочевого пузыря, по данным ультразвукового исследования, увеличился на 11%, и средняя цистометрическая емкость, согласно уродинамическому исследованию, выросла на 33,3%. Все изменения показателей не носили статистической достоверности, что, вероятнее всего, было результатом недостаточной дозировки препарата. При этом не было отмечено ухудшения симптомов опорожнения мочевого пузыря и увеличения объема остаточной мочи. Применение троспия хлорида в суточной дозе 15 мг отражало опасения развития ОЗМ. В настоящее время в такой дозе препарат применяют, как правило, только у детей. К сожалению, следует заметить что, несмотря на огромное количество данных по безопасности троспия хлорида в суточной дозе 45 мг и более, многие доктора продолжают использовать недостаточную дозировку троспия хлорида, не получая желаемого терапевтического эффекта. Наиболее свежие данные по применению троспия хлорида у мужчин содержатся в исследовании S.MacDiarmid и соавт. [20]. Это двойное слепое плацебо-контролированное исследование пролонгированной формы троспия хлорида 60 мг/сут в течение 12 нед. Всего в исследовании приняли участие 176 мужчин (94 в группе троспия хлорида и 82 в группе плацебо), средний возраст 66,2 года. АПЖ была зарегистрирована у 30,9% мужчин исследуемой группы. В результате получены статистически достоверные данные о более эффективном уменьшении числа мочеиспусканий в сутки в группе троспия хлорида по сравнению с плацебо (-2,5 против -1,5) и уменьшении числа эпизодов ургентного недержания мочи (-2,3 против -1,4). ОЗМ развилась лишь у 2,1% больных (оба старше 75 лет), принимавших исследуемый препарат. Результаты исследования явились дополнительным свидетельством хорошей эффективности и высокой безопасности троспия хлорида при лечении симптомов ГМП у мужчин с ИВО. Таким образом, в настоящее время проблема лечения СНМП у мужчин получает все больше новых решений. Представленные данные позволяют рекомендовать АХП для лечения симптомов ГМП, в том числе и у мужчин с ИВО. Результаты исследований свидетельствуют о том, что монотерапия АХП или в сочетании с α-блокаторами позволяет добиться лучших успехов у мужчин с ИВО с преобладанием симптомов нарушения накопления при высокой безопасности лечения. Несмотря на невысокую частоту возникновения ОЗМ, при назначении АХП пациенты должны быть информированы о возможном затруднении мочеиспускания и увеличении объема остаточной мочи. Имеющиеся данные о применении троспия хлорида у мужчин с ГМП и ИВО также свидетельствуют об его успешном использовании. Исследования показывают, что около 30% больных ГМП нуждаются в увеличении стандартной дозы АХП, и подбор индивидуальной дозы позволяет получить лучшие результаты лечения при удовлетворительной переносимости препаратов. Широкий спектр дозировок троспия хлорида (от 30 до 90 мг/сут и более) позволяет найти оптимальную дозу значительно большему количеству пациентов с ГМП, в том числе и в сочетании с ИВО. В ряде стран Европы имеется официальное разрешение на увеличение дозы троспия хлорида до 90 мг/сут при индивидуальной оценке эффективности и переносимости препарата [16]. Для удобства применения, в том числе и в России, в настоящее время существуют разные формы выпуска троспия хлорида в таблетках по 5 (детская форма), 15 и 30 мг. Кроме подбора индивидуальной суточной дозы разные формы выпуска троспия хлорида позволяют найти индивидуальный режим приема препарата в зависимости от времени суток максимального проявления симптомов. Согласно немецкому исследованию специалисты далеко не всегда используют рекомендованный производителем режим дозирования троспия хлорида 3 раза в сутки. Такой режим дозирования применяли лишь в 20,9% случаев, чаще использовали двухили однократный прием препарата (44,1 и 33% случаев соответственно) [18]. Программа «РЕСУРС» С целью обобщения российской практики применения троспия хлорида секция нейроурологии Российского общества урологов проводит программу «РЕСУРС» (программа изучения эффективности и безопасности разных суточных доз и режимов дозирования препарата Спазмекс у больных с синдромом гиперактивного моче| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 14 | № 7 | 45 вого пузыря). В программе могут принять участие все специалисты, использующие троспия хлорид в своей практике у больных с симптомами ГМП. Программа «РЕСУРС» позволит объединить усилия многих российских специалистов, занимающихся проблемой лечения больных с симптомами ГМП, и улучшить результаты помощи таким пациентам.