Kognitivnye narusheniya pri sosudistykh zabolevaniyakh golovnogo mozga

Abstract

К сосудистым заболеваниям головного мозга, согласно принятой классификации, относятся инсульт и хронические формы недостаточности мозгового кровообращения. Снижение когнитивных функций представляет собой одно из наиболее распространенных последствий как острых (ОНМК), так и хронических нарушений мозгового кровообращения. Когнитивные расстройства (КР) существенно снижают качество жизни пациента и его родственников, приводят к затруднениям при проведении реабилитационных мероприятий и вторичной профилактике повторных НМК. Поэтому у всех пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга следует оценивать состояние когнитивных функций, и при наличии клинически значимых расстройств необходимо воздействие на них в соответствии с принятыми на современном этапе развития неврологии терапевтическими подходами.

Full Text

К сосудистым заболеваниям головного мозга, согласно принятой классификации, относятся инсульт и хронические формы недостаточности мозгового кровообращения. Снижение когнитивных функций представляет собой одно из наиболее распространенных последствий как острых (ОНМК), так и хронических нарушений мозгового кровообращения. Когнитивные расстройства (КР) существенно снижают качество жизни пациента и его родственников, приводят к затруднениям при проведении реабилитационных мероприятий и вторичной профилактике повторных НМК. Поэтому у всех пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга следует оценивать состояние когнитивных функций, и при наличии клинически значимых расстройств необходимо воздействие на них в соответствии с принятыми на современном этапе развития неврологии терапевтическими подходами [8, 19]. Эпидемиология и классификация постинсультных когнитивных нарушений К постинсультным когнитивным нарушениям (ПИКН) относится снижение когнитивных функций, которое было впервые диагностировано после перенесенного ОНМК. В большинстве работ учитываются изменения когнитивных функций, обнаруженные в первые 6–12 мес после инсульта [3, 11, 13, 14, 18, 32, 35, 39, 49, 50, 52, 54]. Однако некоторые авторы относят к ПИКН расстройства, возникшие в течение нескольких лет после сосудистого эпизода, что, с нашей точки зрения, спорно [37, 38]. По данным метаанализа проведенных эпидемиологических исследований, распространенность постинсультной деменции составляет от 7 до 40% всех случаев ОНМК [39]. Столь значительная вариабельность данных обусловлена разными характеристиками пациентов, прежде всего такими, как возраст и тяжесть перенесенного инсульта. Существенное значение имеет также подход к пациентам с когнитивными нарушениями (КН) до инсульта. В некоторых исследованиях таких пациентов исключали, в то время как в других – нет [3, 18, 29, 38]. В целом риск развития деменции оказался в 4–9 раз выше при наличии инсульта в анамнезе по сравнению с подобранными по возрасту лицами [33]. Распространенность недементных КН после ОНМК, по данным разных авторов, в 1,5–2 раза превышает распространенность деменции, составляя 40–60% [3, 5, 11, 13, 14, 18, 35, 52]. Таким образом, подавляющее большинство пациентов с инсультом в анамнезе имеют КР разной степени выраженности. Очевидно, что ПИКН представляет собой разнородную в патогенетическом отношении группу пациентов. Сам термин ПИКН отражает лишь временную связь Рис. 1. Распространенность КН до инсульта у пациентов с ПИКН* (Н.В.Вахнина и соавт.) [3]. 10% 26% 64% Деменция Недементные КН Нет КН *Данные получены методом ретроспективной оценки родственниками уровня функционирования пациента до ОНМК по опроснику третьих лиц о когнитивном снижении в пожилом возрасте («Informant questionnaire of cognitive decline in elderly – IQCODE») [30]. между расстройством когнитивных функций и перенесенным ОНМК. Однако инсульт редко бывает самым первым проявлением сосудистого заболевания головного мозга. Нередко даже первичному инсульту предшествует бессимптомное или малосимптомное поражение головного мозга сосудистой или иной природы. Как уже говорилось, меньшие по выраженности, но определяемые КР у пациентов с ПИКН нередко существуют еще до инсульта. Так, по данным Н.В.Вахниной и соавт., доинсультная деменция выявляется в 26% случаев ПИКН, а КР, не достигающие выраженности деменции, в доинсультном периоде определяются еще у 64% пациентов (рис. 1) [3]. Многофакторная природа ПИКН становится вполне очевидной при анализе основных факторов риска (ФР) и предикторов нарушений когнитивных функций после инсульта (табл. 1). Как видно из представленной таблицы, существенное место среди них занимают факторы, не имеющие прямого отношения к перенесенному инсульту. Во многом определяющее значение имеет возраст пациентов. Показано, что у пациентов относительно молодого возраста деменция после ОНМК развивается в несколько раз реже, чем у более пожилых пациентов при одинаковой выраженности симптоматики и размеров патологического очага. Данный факт говорит о существенном влиянии на клиническую картину возрастных изменений и ассоциированной с возрастом патологии [13, 14, 32, 37–39, 46, 54]. Таблица 1. Основные ФР и предикторы ПИКН Не связанные с инсультом Связанные с инсультом Пожилой возраст КН до инсультаНизкий уровень образования Сахарный диабетЦеребральная атрофия и/или выраженный лейкоареоз по данным МРТ* Повторный характер инсульта Большой объем очага и/или выраженныедвигательные/сенсорные нарушения Локализация: таламус, внутренняя капсула, лобные доли, левое полушарие *МРТ – магнитно-резонансная томография. 38 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Можно выделить 4 основных патогенетических варианта ПИКН: КН в результате стратегической для высших мозговых функций локализации инфаркта (кровоизлияния); как декомпенсация в результате ОНМК доинсультного бессимптомного или малосимптомного сосудистого поражения головного мозга (многоинфарктное состояние, дисциркуляторная энцефалопатия – ДЭ, осложнившаяся инсультом); как декомпенсация в результате ОНМК доинсультного бессимптомного или малосимптомного нейродегенеративного поражения головного мозга; смешанные варианты. Наиболее редким из представленных патогенетических вариантов является, вероятно, ПИКН в результате «стратегического» инфаркта (кровоизлияния). По данным многочисленных исследований, указанный вариант ПИКН отмечается не более чем в 5–10% случаев КР, впервые диагностированных после инсульта [3, 11, 18]. При этом КР возникают остро у пациентов с нормальными до инсульта показателями высших мозговых функций, их клинические особенности зависят от локализации инсульта. При самом частом патогенетическом варианте ПИКН – сочетании ДЭ и инсультов – КР, как правило, присутствуют еще в доинсультном периоде, носят стационарный или прогрессирующий характер, а по своим клиническим особенностям ПИКН напоминает сосудистые КН при ДЭ [3, 13, 14, 18, 45]. При сосудисто-дегенеративном варианте ПИКН в структуре КН выявляются особые нарушения памяти, специфические для первичной недостаточности запоминания (табл. 2) [9]. По данным Н.В.Вахниной и соавт., нарушения памяти указанного характера отмечаются приблизительно у 30% пациентов с ПИКН. Они являются прогностически неблагоприятным признаком, так как обычно не регрессируют – напротив, имеют тенденцию к прогрессирующему течению [3]. КН при ДЭ КН являются самым распространенным и одним из самых ранних клинических проявлений хронической недостаточности мозгового кровообращения. Так, по данным Н.Н.Яхно и соавт., на I–II стадии ДЭ расстройства высших мозговых функций определяются в 88% случаев. При этом чаще они выражены в умеренной, а реже – в легкой степени (рис. 2) [24, 25]. В основе КН при ДЭ в первую очередь лежит феномен лейкоареоза. Под данным термином принято понимать диффузные изменения белого вещества головного мозга, которые раньше всего развиваются в перивентрикулярной зоне и глубинных отделах белого вещества, а затем могут распространяться и на юкстакортикальные отделы. К наиболее значимым ФР формирования диффузных изменений белого вещества относятся пожилой возраст, наличие артериальной гипертензии и лакунарных инфарктов [28]. Патогенез лейкоареоза сложен и не конца изучен. Предполагается, что к формированию диффузных изменений белого вещества головного мозга предрасполагают хроническая ишемия, повторные эпизоды преТаблица 2. Нейропсихологические особенности нарушений памяти на начальных стадиях болезни Альцгеймера [9] Значительная разница между непосредственным и отсроченным воспроизведением (повышенная чувствительность к интерференции) Недостаточность не только активного припоминания, но и узнавания материала при исследовании по методике множественного выбора Неэффективность семантического опосредования процесса запоминания и подсказок при воспроизведении Большое число посторонних вплетений (конфабуляций) при воспроизведении информации (нарушение избирательности воспроизведения) | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 14 | № 9 Сосу дистые нарушения Рис. 2. Распространенность КН при ДЭ I–II стадии (Н.Н.Яхно и соавт.) [24, 25].* 12% 56% 32% УКН ЛКН ДЭ без КР *УКН – умеренные КН; ЛКН – легкие КН. ходящей локальной ишемии без формирования инфарктов («незавершенные инфаркты»), эндотелиальная дисфункция, нарушение гематоэнцефалического барьера и повышение проницаемости капилляров. Морфологически в основе лейкоареоза лежат демиелинизация белого вещества, глиоз и расширение периваскулярных пространств [12, 15]. Развитие диффузного поражения белого вещества при ДЭ ведет к дезинтеграции разных отделов коры головного мозга (феномен разобщения). По данным Н.Н.Яхно и соавт., клиническими коррелятами диффузных изменений белого вещества чаще всего является нарушение равновесия и постуральной устойчивости, а также когнитивных функций [21–23]. С этим согласуются результаты лонгитудинального многоцентрового европейского исследования LADIS [LeukoAraiosis and DISability (англ.) – лейкоареоз и инвалидность]. Представляет интерес, что, по результатам исследования LADIS, выраженность расстройств постуральной устойчивости в наибольшей степени зависит от выраженности диффузных изменений белого вещества, в то время как на когнитивные функции влияют как лейкоареоз, так и наличие инфарктов мозга, локализованных в подкорковых базальных ганглиях или глубинных отделах белого вещества [27, 51, 53]. Нейропсихологические особенности КР, наиболее характерных для развернутых стадий ДЭ, представлены в табл. 3. В целом они соответствуют так называемому подкорково-лобному типу КН. Вероятно, это связано с тем, что дезинтеграция разных отделов коры в первую очередь приводит к вторичной дисфункции передних отделов головного мозга. Как и в других случаях подкорково-лобных КН, при ДЭ они, как правило, сочетаются с нарушениями в эмоциональной сфере, такими как тревога, депрессия и апатия. Указанные эмоциональные расстройства могут в свою очередь усиливать нарушения когнитивных функций [7, 9, 19, 22, 24, 25, 51]. В патогенезе КР при ДЭ играют роль не только диффузные изменения белого вещества, но и инфаркты головного мозга. При этом в анамнезе у пациентов далеко не всегда имеются указания на перенесенные инсульты. Нередко инфаркты мозга формируются без клиники инсульта – так называемые «немые» инфаркза, несколько реже – в результате сахарного диабета, васкулитов и других патологических состояний с преимущественным поражением сосудов микроциркуляторного русла [8]. Следует отметить, что сочетание диффузных изменений белого вещества с очаговыми (инфарктными) является правилом при ДЭ. Изолированный лейкоареоз без клинических или нейровизуализационных признаков очаговых изменений не является убедительным доказательством сосудистой природы поражения головного мозга. Хорошо известно, что лейкоареоз является неспецифическим признаком и может наблюдаться также при демиелинизирующих, дисметаболических и дегенеративных заболеваниях центральной нервной системы, арезорбтивной гидроцефалии и др. Имеет значение локализация лейкоареоза: для сосудистых и ликвородинамических изменений в большей степени характерны изменения в области передних, а для дегенеративного процесса – задних рогов боковых желудочков [12, 15]. Как и при ПИКН, КН при ДЭ могут иметь смешанный сосудисто-дегенеративный характер. По данным Н.Н.Яхно и соавт., нейропсихологические признаки специфического для начальных стадий болезни Альцгеймера типа мнестических нарушений определяются более чем у 40% пациентов с синдромом умеренных КН на фоне ДЭ. Наблюдение за данными пациентами в динамике свидетельствует, что они в большей степени предрасположены к развитию деменции, чем пациенты с подкорково-лобным типом КР. При этом развившаяся деменция классифицировалась как смешанная (сосудисто-дегенеративная) [25]. Столь частое сочетание сосудистого и дегенеративного поражения головного мозга имеет объяснение: цереброваскулярные заболевания и болезнь Альцгеймера имеют общие ФР, такие как пожилой возраст, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, абдоминального ожирения, гиперлипидемии. С другой стороны, при болезни Альцгеймера наблюдается отложение патологического амилоидного белка в церебральных сосудах с формированием амилоидной ангиопатии, что усугубляет цереброваскулярную недостаточность [7, 17]. Таким образом, сопоставление ПИКН и КН при ДЭ свидетельствует о значительной общности их патогенетических механизмов и клинических особенностей. Как у пациентов с КР после инсульта, так и у пациентов с ДЭ в большинстве случаев в основе нарушений высших мозговых функций лежит сочетание очаговых постинфарктных поражений и диффузных изменений белого вещества головного мозга. У 30–40% больных, помимо этого, выявляются также нейропсихологические признаки сопутствующего дегенеративного процесса. В клинической картине КР при ДЭ и ПИКН в большинстве случаев доминируют признаки вторичной лобной дисфункции, такие как брадифрения, сниТаблица 3. Нейропсихологические особенности КН при ДЭ Снижение скорости реакции, брадифрения, трудности концентрации внимания, повышенная утомляемость при умственной работе Трудности смены парадигмы деятельности, когнитивная инертность персеверации Недостаточность когнитивного контроля, снижение критики, импульсивность при принятии решений* ты. По некоторым данным, «немой» инфаркт представляет собой самую частую разновидность ОНМК [34]. Обычно это небольшие по объему (лакунарные) поражения с типичной локализацией в области подкорковых базальных ганглиев, глубинных отделов белого вещества, в мосте и мозжечке. Причиной лакунарных инфарктов является микроангиопатия, чаще вследствие Нарушения памяти по типу недостаточности воспроизведения при сохранном запоминании и хранении информации (воспроизведение с подсказкой и узнавание при множественном выборе не страдает) Зрительно-пространственные диспраксия и дисгнозия *Как правило, определяется на относительно поздних стадиях патологического процесса. гипертензивного липогиалиноза и артериолосклеро40 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Сосу дистые нарушения жение концентрации внимания, нарушение «управляющих» лобных функций, зрительно-пространственные дисгнозия и диспраксия, нарушения памяти по тиТаблица 4. Клинико-лабораторное и инструментальное обследование пациентов с сосудистыми КН Тонометрия или суточный мониторинг артериального давления пу недостаточности воспроизведения. О наличии сопутствующего нейродегенеративного процесса свидетельствует одновременное наличие первичных расстройств запоминания, что выражается в неэффективности подсказок при воспроизведении и недостаточности узнавания материала в тестах с множественным выбором. Лечение сосудистых КН Ведение пациентов с сосудистыми КН предусматривает в первую очередь лечение базисного сосудистого заболевания, а также терапию уже имеющихся КН. Последняя во многом определяется выраженностью имеющихся расстройств. Все пациенты, у которых предполагается сосудистая природа КР, должны быть тщательно обследованы для выявления базисного сосудистого заболевания (табл. 4). Следует понимать, что без адекватной терапии базисного заболевания невозможно приостановить прогрессирование цереброваскулярной недостаточности и весьма вероятно наступление сосудистой деменции. В то же время, по данным международных исследований, контроль основных ФР ишемических событий позволяет уменьшить риск развития слабоумия. Так, на фоне своевременной и корректной антигипертензивной терапии заболеваемость деменцией и темпы прогрессирования КР достоверно уменьшаются. Это было показано в отношении ряда современных антигипертензивных препаратов, таких как пролонгированные блокаторы кальциевых каналов, комбинация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и диуретиков, сартанов. В то же время короткодействующие антигипертензивные препараты, на фоне которых увеличивается вариабельность артериального давления, могут оказывать отрицательное влияние на церебральную перфузию [41, 48]. Активно изучается влияние гиполипидемических и антитромбоцитарных препаратов, методов сосудистой хирургии на когнитивные функции и риск развитиядеменции.Имеющиесякнастоящемувремениданные недостаточны и зачастую противоречивы [43, 48]. Тем не менее использование указанных мер по соответствующим показаниям абсолютно необходимо для осуществления первичной или вторичной профилактики ОНМК, риск которых у пациентов с сосудистыми КН достоверно выше, чем в популяции. Неоспорима значимость немедикаментозных методов профилактики сосудистой деменции. С этой целью пациентам с легкими или умеренными нарушениями когнитивных функций следует рекомендовать систематические физические упражнения, которые благоприятно влияют на сердечно-сосудистое здоровье, способствуют нормализации массы тела и в конечном итоге уменьшают риск развития деменции, в том числе у генетически предрасположенных лиц. Есть данные о том, что интеллектуальная активность, упражнения по тренировке памяти и внимания также благоприятно воздействуют на когнитивные функции у пациентов с недементными КР и легкой деменцией. Следует также рекомендовать отказаться от вредных привычек, рационально модифицировать пищевое поведение пациента с целью минимизации риска острой и хронической церебральной ишемии [26, 36, 42, 44, 47]. Для уменьшения выраженности уже имеющихся КН используют препараты, воздействующие на церебральную микроциркуляцию, нейрометаболические процессы и синаптическую передачу. При этом выраженные КР, включая сосудистую деменцию, являются показанием для использования так называемых нейротрансмиттерных препаратов, воздействующих на проГлюкоза, холестерин, липидный профиль Аускультация, ультразвуковое исследование магистральных артерий головы Нейровизуализация (компьютерная томография или МРТ головного мозга, в том числе в ангиорежиме) Таблица 5. Вазоактивные и нейрометаболические препараты, применяемые в лечении легких и умеренных КН Вазоактивные препараты Нейрометаболические препараты Винпоцентин, пентоксифиллин, стандартизованный экстракт гинкго билоба, ницерголин, циннаризин и др. Пирацетам и другие производные пирролидона, актовегин, церебролизин, кортексин, холинальфасцерат, цитиколин и др. цессы синаптической передачи. К таким препаратам с доказанной эффективностью при деменциях различной этиологии относятся ингибиторы церебральной ацетилхолинэстеразы (донепизил, ривастигмин, галантамин) и обратимый блокатор N-метил-D-аспартат-рецепторов к глютамату мемантин. При легких и умеренных (недементных) сосудистых КР приоритетны вазоактивные и нейрометаболические препараты (табл. 5) [4, 5, 7, 9]. Эффективным препаратом комбинированного (сосудистого и нейрометаболического) действия является Вазобрал. Данный препарат представляет собой фиксированную комбинацию производного спорыньи ржи дигидроэргокриптина мезилата и кофеина. Дигидроэргокриптина мезилат обладает свойствами блокатора α1 и α2-адренорецепторов, благодаря чему Вазобрал оказывает комплексный благоприятный эффект в отношении сосудистых КР. Во первых, блокада адренорецепторов церебральных сосудов микроциркуляторного русла ведет к их дилатации без эффекта обкрадывания и, таким образом, к увеличению церебральной перфузии. Во-вторых, не являясь классическим антиагрегантом, дигидроэргокриптин тем не менее уменьшает агрегационные свойства форменных элементов крови (тромбоцитов, эритроцитов), способствуя увеличению текучести крови. Наконец, воздействуя на пресинаптические адренорецепторы непосредственно в центральной нервной системе, дигидроэргокриптин способствует активации церебральной норадренергической системы, что оказывает прямое стимулирующее воздействие на мнестические процессы. Так, хорошо известно, что эмоционально окрашенная информация запоминается лучше индифферентной. Это объясняется, в частности, активацией во время переживания эмоции норадренергической системы. С возрастом активность данной нейротрансмиттерной системы понижается. Однако один из действующих компонентов Вазобрала, как показано ранее, способствует уменьшению указанного возрастного дефицита. Другое действующее вещество Вазобрала – кофеин – способствует улучшению всасывания дигидроэргокриптина и за счет блокады фермента фосфодиэстеразы способствует улучшению венозного оттока. В то же время доза кофеина в препарате Вазобрал недостаточна для оказания значимого психостимулирующего эффекта (40 мг в 1 таблетке). В экспериментальных работах показано уменьшение проницаемости капилляров на фоне Вазобрала, что может иметь важное патогенетическое значение при сосудистых КН. Как уже указывалось, повышение проницаемости капилляров при хронической ишемии мозга, вероятно, играет роль в формировании диффузных изменений белого вещества (лейкоареоза) [1, 6, 10, 20]. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | 41 Сосу дистые нарушения Положительный эффект Вазобрала в отношении когнитивных функций был многократно подтвержден клиническими исследованиями, в том числе с использованием двойного слепого метода. Так, в работе R.Khalil и соавт. (1990 г.) было показано, что на фоне 3-месячного использования Вазобрала отмечается достоверное улучшение краткои долговременной памяти, а также зрительной памяти и концентрации внимания по сравнению с плацебо [31]. В исследовании M.Poncin и соавт. (1988 г.) был продемонстрирован положительный эффект Вазобрала в отношении скорости реакции и зрительной памяти, в то время как на фоне плацебо по тем же показателям было зафиксировано ухудшение [40]. В настоящее время большой опыт применения Вазобрала при сосудистых КН имеется у российских неврологов. Наиболее масштабным было наблюдение ПРИВАТ, в котором участвовали 1389 пациентов с диагнозом ДЭ I–II стадии и 185 врачей из 48 населенных пунктов РФ. Пациенты наблюдались в течение 4 нед. На фоне терапии Вазобралом было отмечено улучшение способности к запоминанию, концентрации внимания, уменьшение частоты и выраженности приступов головокружения [10]. С полученными результатами согласуются данные И.В.Марченко, в работе которого было показано улучшение памяти, когнитивной активности и регресс субъективных неврологических симптомов на фоне применения Вазобрала у пациентов с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга или ДЭ I стадии [16]. В исследовании Т.Т.Батышевой и соавт. (2007 г.) Вазобрал использовался в комплексной терапии пациентов в восстановительном периоде ишемического инсульта. Авторы отмечают высокую эффективность препарата в отношении головокружения, нарушений равновесия, головной боли, шума в ушах, мнестических и других КН, а также эмоциональных расстройств по сравнению с контрольной группой пациентов [2]. О благоприятном эффекте Вазобрала в отношении настроения и самочувствия пациентов сообщает также А.С.Аведисова [1]. Данный эффект имеет немаловажное значение, так как на недементных стадиях ДЭ КН в подавляющем большинстве случаев сочетаются с депрессией. В.В.Гудкова и соавт. сообщают о благоприятном эффекте Вазобрала в отношении вегетативно-трофических расстройств на пораженных конечностях у пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Все авторы подчеркивают удовлетворительный профиль безопасности и хорошую переносимость Вазобрала [6]. Таким образом, лечение пациентов с КН в рамках ДЭ и пациентов с ПИКН может строиться по одному плану, учитывая патогенетическую общность КР при сосудистых заболеваниях головного мозга. Обязательным является воздействие на базисное сосудистое заболевание, медикаментозное и немедикаментозное воздействие на имеющиеся ФР ишемических событий. Терапевтический подход к уже имеющимся расстройствам когнитивных функций зависит от их выраженности и включает вазоактивные, нейрометаболические и нейротрансмиттерные препараты.