Значение моксифлоксацина для терапии ХОБЛ

Аннотация

Полный текст

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – заболевание, характеризующееся ограничением воздушного потока с развитием не полностью обратимой бронхиальной обструкции; ограничение воздушного потока прогрессирует и связано с усиленным патологическим воспалительным ответом дыхательных путей на повреждающие частицы или газы [1–3]. По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет около 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [4]. ХОБЛ является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности современного общества, летальность при ХОБЛ занимает четвертое место среди всех причин смерти в общей популяции [5]. Более того, этот показатель постоянно растет [6]. Согласно прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения, к 2020 г. ХОБЛ выйдет на третье место среди всех причин летальности и на первое – среди всех причин инвалидности у взрослых [6]. Обострения ХОБЛ Развитие обострений является характерной чертой течения ХОБЛ, частота обострений прогрессивно увеличивается с нарастанием тяжести заболевания [7]. Обострение ХОБЛ является одной из самых частых причин обращения больных за неотложной медицинской помощью. Согласно определению руководства GOLD (2011 г.): «Обострение ХОБЛ – острое состояние, которое характеризуется ухудшением респираторных симптомов, выходящим за пределы обычных суточных колебаний, и данное состояние требует коррекции плановой медикаментозной терапии» [1]. Частые обострения у больных ХОБЛ приводят к более быстрому прогрессированию заболевания, к значимому снижению качества жизни больных и сопряжены с существенными экономическими расходами на лечение [8]. Более того, обострения ХОБЛ приводят к декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний [9], повышают риск развития острого инфаркта миокарда и инсульта [10]. Обострения ХОБЛ являются одной из непосредственных причин смерти больных [11, 12]. По данным международной статистики, летальность в стационаре больных, госпитализированных по поводу обострения ХОБЛ, составляет 8%, а через 1 год после обострения – 23% [13]. Наиболее частыми причинами обострений ХОБЛ являются бактериальные и вирусные респираторные инфекции и атмосферные поллютанты [14, 15], однако причины примерно 20–30% случаев обострений установить не удается (см. таблицу). Среди бактерий при обострении ХОБЛ наибольшую роль играют нетипируемые Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis [15]. Исследования, включавшие больных с тяжелыми обострениями ХОБЛ, показали, что у таких пациентов могут чаще встречаться грамотрицательные энтеробактерии и Pseudomonas aeruginosa. Одна из теорий патогенеза бактериальных обострений ХОБЛ и хронического бронхита (ХБ) рассматривает возникновение обострения как следствие повышения концентрации бактерий в дыхательных путях, т.е. повышение бактериальной нагрузки, причем речь идет о тех же самых бактериях, которые колонизируют дыхательные пути больного [16]. Однако в нескольких проведенных исследованиях такая модель была поставлена под сомнение, так как часто оказывалось, что в периоды обострения и ремиссии бактериальная нагрузка у одного и того же больного практически одинаковая [17]. В настоящее время все большую популярность получает другая теория, согласно которой основное значение в развитии обострений имеет приобретение «нового» штамма микроорганизма, т.е. бактериальная инфекция дыхательных путей является динамичным и комплексным процессом. Доказано, что приобретение «новых» штаммов таких микроорганизмов, как H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae и P. aeruginosa, ассоциировано с развитием обострений ХОБЛ [18–20]. Такой механизм пока не был показан для других бактерий, таких как Staphylococcus aureus и Enterobacteriaceae. Для P. aeruginosa возможен и альтернативный механизм развития обострений: переход из состояния биопленок в свободное планктоническое состояние, повышение бактериальной нагрузки или реинфекция вследствие резкого снижения иммунитета у таких тяжелых больных [21]. Ведущая роль бактериального фактора в генезе развития обострения ХОБЛ является основанием для назначения антибактериальных препаратов. Рациональность использования антибиотиков при обострении ХОБЛ является предметом дискуссий и в наши дни. Основным аргументом противников антибактериальной терапии (АБТ) при обострении ХОБЛ является возможность спонтанного разрешения обострения: в процесс воспаления вовлекается только слизистая оболочка бронхов, и поэтому нередко наступает спонтанная ремиссия обострения даже без этиотропной терапии [22]. В одном из недавно выполненных метаанализов, включавшем 13 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), было показано, что АБТ по сравнению с плацебо приводила к меньшему числу неудач терапии (отношение шансов – ОШ 0,25) и была ассоциирована с более низкой летальностью (ОШ 0,20) в группе больных с тяжелым обострением ХОБЛ, требовавших их госпитализации в стационар [23]. Однако АБТ не снижала число неудач терапии у амбулаторных больных с легкими и среднетяжелыми обострениями ХОБЛ (ОШ 1,09). Выбор наиболее подходящих антибиотиков для терапии обострения ХОБЛ зависит от многих факторов, таких как тяжесть ХОБЛ, факторы риска неблагоприятного исхода терапии (например, пожилой возраст, низкие значения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ1), предшествующие частые обострения и сопутствующие заболевания [24] и предшествующая АБТ [1, 2, 25]. Современная схема терапии обострений ХОБЛ представлена на рис. 1 [26]. Особенности респираторных фторхинолонов и моксифлоксацина К числу современных перспективных препаратов для терапии больных с обострением ХОБЛ относятся респираторные фторхинолоны (моксифлоксацин, левофлоксацин и гемифлоксацин). В отличие от препаратов более ранних генераций (офлоксацин, ципрофлоксацин) респираторные фторхинолоны обладают высокой активностью по отношению к S. pneumoniae, включая и мультирезистентные штаммы [27]. При этом респираторные фторхинолоны сохраняют высокую активность и по отношению к грамотрицательным микроорганизмам (в том числе H. influenzae и M. catarrhalis) и внутриклеточным патогенам (Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae) [28]. Представитель IV поколения фторхинолонов моксифлоксацин обладает бактерицидной активностью в отношении большинства потенциально патогенных микроорганизмов (ППМ), обнаруживаемых в респираторном секрете больных ХОБЛ, и сегодня является одним из наиболее часто назначаемых препаратов при инфекциях нижних дыхательных путей. Моксифлоксацин обладает привлекательными фармакокинетическими свойствами: способностью к созданию высокой концентрации в слизистой бронхов и мокроте и высокой биодоступностью (∼90%) при приеме внутрь [28]. Длительный период полувыведения препарата и постантибиотический эффект делают возможным его назначение 1 раз в сутки. Удобный режим дозирования значительно повышает комплаенс больных к проводимой терапии [29]. Наличие пероральной и парентеральной лекарственных форм у моксифлоксацина позволяет его использование для ступенчатой схемы терапии. К преимуществам респираторных фторхинолонов относится низкая вероятность селекции устойчивых микроорганизмов. В то время как во всем мире, в том числе и России, наблюдается тревожная тенденция повышения доли респираторных патогенов (в первую очередь S. pneumoniae), резистентных к пенициллину и макролидам, антибиотикорезистентность к новым фторхинолонам пока низка [30–32]. По данным многоцентровых проспективных исследований ПеГАС–I, ПеГАС–II, ПеГАС–III, проведенных в России в 1999–2009 гг., все исследованные штаммы S. pneumoniae были чувствительны к моксифлоксацину, независимо от их резистентности к другим антимикробным препаратам [30–32]. Высокая клиническая и микробиологическая эффективность моксифлоксацина при обострении ХОБЛ была продемонстрирована в нескольких крупных РКИ [33–35]. Примечательно, что в сравнительных РКИ респираторный фторхинолон моксифлоксацин показал преимущество перед препаратами сравнения по «новым» для данного типа клинических исследований конечным точкам. Исследование MOSAIC Исследование MOSAIC (Moxifloxacin Oral tablets to Standart oral antibiotic regimen given as a first-line therapy in outpatients with Acute Infective exacerbation of Chronic bronchitis) являлось многоцентровым рандомизированным двойным слепым, сравнивавшем эффективность 5-дневной терапии моксифлоксацином и 7-дневной стандартной АБТ (амоксициллин 500 мг 3 раза в сутки, или кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, или цефуроксима аксетил 250 мг 2 раза в сутки) у больных с обострением ХОБЛ/ХБ [34]. После 12-месячного периода наблюдения 733 пациента с обострением ХОБЛ/ХБ были включены в данное исследование. Клиническая эффективность оценивалась на 7–10-й день после завершения курса АБТ и затем – до следующего периода обострения (максимальный срок наблюдения – 9 мес). Клиническая эффективность была сходной в 2 группах и составила 87,2% в группе моксифлоксацина и 84,2% − в группе стандартной терапии, но полное исчезновение симптомов обострения в конце лечения чаще наблюдалось в группе моксифлоксацина: у 70,9 и 62,8% больных (р=0,02) соответственно. Эрадикация возбудителей также была достоверно выше у пациентов, принимавших моксифлоксацин (91,5% vs 81%, р=0,05) соответственно. Терапия моксифлоксацином привела к значительному сокращению курсов дополнительной АБТ после завершения основной терапии (8,8% vs 14,8%, p=0,045) и увеличению времени до следующего обострения (133 дня vs 118 дней, р=0,03). Таким образом, исследование MOSAIC продемонстрировало, что более высокая бактериологическая эффективность, показанная in vitro, а также улучшенные фармакокинетические свойства новых фторхинолонов, таких как моксифлоксацин, позволяют добиться лучшего клинического эффекта АБТ in vivo у больных с обострением ХОБЛ/ХБ. Различия между антибактериальными препаратами можно получить, если использовать более адекватные конечные точки, такие как скорость разрешения обострения, полное исчезновение симптомов, потребность в назначении дополнительных антибиотиков и время до следующего обострения [34, 36]. Post-hoc-анализ данных исследования MOSAIC позволил оценить основные прогностические факторы, влияющие на краткосрочные и отдаленные исходы обострений ХОБЛ [24]. Оказалось, что число обострений в течение последнего года и исходное значение ОФВ1 являются значимыми неблагоприятными прогностическими факторами как для краткосрочных, так и для отдаленных исходов обострений ХОБЛ. Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания также неблагоприятно влияют на краткосрочные исходы обострений ХОБЛ. Пожилой возраст, применение бронхолитиков во время обострения являются факторами риска скорых повторных рецидивов обострений. Данный анализ также позволил выделить подгруппы пациентов, для которых прогностически благоприятное влияние моксифлоксацина на отдаленные результаты лечения обострений ХОБЛ было особо значимым, к таковым относятся пациенты с частыми обострениями ХОБЛ и лица старше 65 лет. Исследование МAESTRAL В большинстве международных и национальных руководств приводятся рекомендации по выбору в качестве препаратов 1-й линии для больных с осложненными обострениями ХОБЛ либо амоксициллина/клавуланата (АМК), либо респираторных фторхинолонов (моксифлоксацина или левофлоксацина) [1, 37], но ранее ни в одном исследовании не изучали преимущества одного препарата над другим. Таким образом, назрела необходимость проведения клинического исследования по сравнению эффективности разных антибиотиков при обострениях ХОБЛ, особенно у больных с риском неблагоприятного исхода обострения, которым требуется максимально эффективная терапия. Недавно были опубликованы результаты исследования МAESTRAL (The Moxifloxacin in Acute Exacerbations of Chronic BronchitiS TriAL), главной целью которого являлось сравнение эффективности АМК в дозе 875/125 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней и моксифлоксацина 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней при амбулаторном лечении обострения ХОБЛ у пациентов с высоким риском неэффективности АБТ [35]. В исследование были включены 1372 амбулаторных больных с обострением ХОБЛ 1-го типа по классификации Anthonisen. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 69 лет, средний ОФВ1 ∼36%, у подавляющего большинства больных имелись сопутствующие заболевания (∼80%), и 35% всех пациентов с ХОБЛ во время обострения получали системные глюкокортикостероиды (ГКС) [35]. Число клинических неудач через 8 нед от начала терапии в 2 группах больных было практически одинаковым, в группе моксифлоксацина оно составило 20,6%, а в группе АМК − 22,0% (рис. 2, а). Однако среди пациентов с положительными бактериальными культурами различие по числу клинических неудач терапии было достоверным, у больных, принимавших моксифлоксацин, их было меньше на 6% (19,0% vs 25,4%; р=0,015) (рис. 2, б). Данное бактериологическое преимущество моксифлоксацина было особенно очевидно для H. influenzae − наиболее частого патогена, вызывающего обострения ХОБЛ (рис. 3). Время до развития клинической неудачи терапии у больных с доказанным бактериальным обострением ХОБЛ, принимавших моксифлоксацин, было достоверно длиннее по сравнению с пациентами, принимавшими АМК (р=0,015). В целом среди пациентов с подтвержденной бактериальной инфекцией клиническое излечение на 8-й неделе после терапии чаще наблюдалось у пациентов с бактериальной эрадикацией к концу курса АБТ (79,7% vs 54,7%; р<0,0001). Такие результаты были закономерны как при терапии моксифлоксацином (84,3% vs 53,4%; р<0,0001), так и при терапии АМК (74,6% vs 55,7%; p=0,0007). Клинические неудачи терапии чаще наблюдались у больных, получавших терапию системными стероидами (26,4% vs 32,8% в группах моксифлоксацина и АМК; p=0,168) по сравнению с пациентами, их не получавшими (17,7% vs 15,8% в группах моксифлоксацина и АМК; p=0,505). В то же время у пациентов, принимавших моксифлоксацин и системные ГКС, было отмечено недостоверное уменьшение числа клинических неудач по сравнению с больными, принимавшими АМК и системные ГКС. Оба режима терапии хорошо переносились больными, наиболее частые нежелательные явления были связаны с желудочно-кишечным трактом, но ни в одной из групп терапии их количество не превышало 2%. Число госпитализаций также оказалось сходным в 2 группах терапии (6,1 и 7,0% в группах моксифлоксацина и АМК соответственно; р=0,48). Полученные результаты подчеркивают важность бактериальной эрадикации для предотвращения рецидивов обострений [38, 39] и являются подтверждением гипотезы о том, что продолжающееся воспаление дыхательных путей, вызванное персистирующей инфекцией, является основной причиной рецидивов и частых обострений ХОБЛ [20]. Таким образом, исследование MAESTRAL продемонстрировало, что моксифлоксацин и АМК обладают сходной эффективностью при обострениях у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения. Однако у больных с доказанной бактериальной причиной обострений ХОБЛ моксифлоксацин показал большую эффективность по сравнению с АМК по снижению числа неудач терапии в течение 8 нед. Исследование AVANTI Недавно были представлены результаты крупного проспективного наблюдательного исследования AVANTI (AVelox in Acute Exacerbations of chroNic bronchiTIs), которое проводилось в центрах 8 стран Восточной Европы, в том числе и России [40]. В данное исследование были включены 2536 пациентов с обострением ХБ (из них 66,0% имели ХОБЛ). Около 54% пациентов были курильщиками, среднее число обострений в последние 12 мес составляло 2,7, и 26,3% больных ранее были госпитализированы по поводу обострений ХБ. Всем пациентам в качестве антибактериального препарата назначался моксифлоксацин в дозе 400 мг/сут, длительность терапии устанавливал лечащий врач. Среднее время назначения моксифлоксацина составило 6,4 дня (диапазон от 1 до 15 дней). Во время периода наблюдения полное разрешение симптомов и признаков обострения ХБ (лихорадка, кашель, одышка, повышение объема и гнойности мокроты) отмечено у большинства больных (77–89%). Терапия моксифлоксацином приводила к улучшению симптомов в среднем через 3,4 дня терапии. На 3-й день терапии улучшение симптомов наблюдалось у 60,7% больных, на 5-й – у 93,2% и на 10-й – у 99,3%. У 93% пациентов к 10-му дню отмечено полное исчезновение всех симптомов. Не было выявлено различий по динамике клинической картины на фоне АБТ между больными с разными сопутствующими заболеваниями. Интересно отметить очень высокий комплаенс лечащих врачей (99,6%) к соблюдению рекомендованного режима АБТ моксифлоксацином, что отражает простоту схемы терапии, отсутствие необходимости коррекции доз в зависимости от тяжести заболевания, массы тела больного и т.д. Почти все лечащие врачи (∼98%) отметили очень хорошую переносимость препарата пациентами. Число нежелательных явлений в настоящем исследовании было очень низким (2,3%), и лишь у 0,15% больных они были расценены как серьезные. Около 99% пациентов отметили, что они «очень удовлетворены» и «удовлетворены» проводимой терапией. Достоинством данного исследования является то, что оно отражает практику терапии обострения ХОБЛ/ХБ в условиях реальной жизни, что значительно дополняет результаты уже представленных РКИ. Исследование AVANTI продемонстрировало высокую эффективность и безопасность моксифлоксацина для терапии обострения ХОБЛ/ХБ в амбулаторных условиях, в том числе у пациентов с широким спектром сопутствующих заболеваний, а также показало простоту протокола АБТ на основе моксифлоксацина. Хроническая бронхиальная инфекция В многочисленных исследованиях было показано, что у больных ХОБЛ происходит бактериальная колонизация дистальных дыхательных путей [41]. Доказательства наличия бактериальной флоры в дыхательных путях больных ХОБЛ получены не только с помощью исследования мокроты, но и с применением методов, позволяющих исключить контаминацию материала микроорганизмами из верхних дыхательных путей − защищенной щеточной биопсии [42–45]. В последнее время вместо термина «колонизация» чаще используется термин «хроническая бронхиальная инфекция» [46]. Бактериальная колонизация дыхательных путей отражает состояние организма человека, при котором нарушенные факторы защиты способны ограничить увеличение числа бактерий, но не способны вызвать их полную эрадикацию, при этом микроорганизм не оказывает существенного влияния на макроорганизм [47, 48]. Однако бактерии не являются «невинными попутчиками», они способны связываться с бронхиальным секретом, продуцировать токсины, вызывающие in vitro повреждение эпителиальных клеток, и стимулировать продукцию цитокинов [49, 50]. Сегодня накоплено достаточно доказательств, подтверждающих роль бактерий в развитии хронического воспаления дыхательных путей [44, 51], системного воспаления [52], повышенного числа обострений ХОБЛ [53] и сниженного качества жизни пациентов [54]. Именно поэтому понятие «хроническая бронхиальная инфекция» более полно отражает роль микробного фактора в патогенезе ХОБЛ [46]. Курение и табачный дым являются, несомненно, основным, однако не единственным фактором, приводящим к развитию воспаления в дыхательных путях при ХОБЛ. Так, было показано, что у экс-курильщиков сохраняется воспаление в дыхательных путях, и оно имеет такие же характеристики, как у курящих [55, 56]. Одним из объяснений этого персистирующего воспаления при ХОБЛ может быть наличие хронической инфекции [46]. Наибольшее этиологическое значение имеют такие микроорганизмы, как Adenovirus, C. pneumoniae, Pneumocystic jiroveci, а также потенциально патогенные бактерии. В исследование E.Monso и соавт., посвященное изучению факторов риска хронической бактериальной инфекции, был включен 41 больной ХОБЛ в стабильный период [45]. Значимая концентрация микроорганизмов (более 103 КОЕ/мл при использовании защищенной щеточной биопсии) была выявлена у 22% больных (чаще всего высевалась H. influenzae). Была отмечена достоверная зависимость фактора бактериальной колонизации от статуса курения (ОШ 9,83, доверительный интервал – ДИ 1,16–83,20) и от выраженности снижения показателя форсированной жизненной емкости легких (ОШ 0,73, ДИ 0,65–0,81). Оба фактора – и курение, и выраженность бронхиальной обструкции – вызывают повреждение системы мукоцилиарного транспорта, что, по всей видимости, и является основной причиной хронической бактериальной инфекции у больных ХОБЛ. В исследовании A.Sethi и соавт. была изучена гипотеза о том, что бактериальная колонизация как провоспалительный стимул при ХОБЛ не зависит от текущей экспозиции к табачному дыму [51]. В исследование были включены 26 пациентов с ХОБЛ, бросивших курить более 1 года назад, 20 экс-курильщиков без признаков ХОБЛ и 15 никогда не куривших лиц. ППМ были обнаружены у 34% больных ХОБЛ (чаще всего Haemophilus), у 20% некурящих и не выявлены в группе экс-курильщиков. Выявлено, что у больных ХОБЛ имеет место повышение абсолютного и относительного количества нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) по сравнению с пациентами 2 других групп. У пациентов с ХОБЛ выявлено повышение концентрации интерлейкина (ИЛ)-8 и лейкотриена В4, а также уровня протеиназ и их ингибиторов, включая матриксные металлопротеиназы (MMP)-9 и тканевые ингибиторы (TIMP)-1. Концентрации ИЛ-8, MMP-9 и TIMP-1 коррелировали с числом нейтрофилов в БАЛ. Тот факт, что ИЛ-8 и число нейтрофилов связаны с бактериальной нагрузкой, указывает на то, что хроническая инфекция дыхательных путей вносит вклад в развитие воспаления и прогрессирования обструкции при ХОБЛ. M.Tumkayaa и соавт. в проспективном исследовании изучали взаимосвязи между частотой обострений, воспалением и наличием хронической инфекции дыхательных путей у больных ХОБЛ [57]. В исследование были включены 39 пациентов с легким или умеренно тяжелым течением ХОБЛ (средний ОФВ1 71±12%). При использовании фибробронхоскопии с взятием БАЛ положительная бактериальная культура была выявлена у 61,5% пациентов с ХОБЛ и у 27,8% добровольцев (чаще выделяли Neisseria spp., Sreptococcus spp. и Hemophilus influenza). ППМ были обнаружены в БАЛ у 68,4% пациентов с частыми обострениями ХОБЛ и у 55% – с нечастыми. Концентрация ИЛ-8 была выше у пациентов с ХОБЛ с частыми обострениями. Количество микроорганизмов коррелировало с уровнем провоспалительных маркеров у больных ХОБЛ. Сильная связь обнаружена между бактериальной нагрузкой и уровнем ИЛ-8 (r=0,52, p<0,05). Логистический регрессионный анализ показал, что повышение уровня ИЛ-8 в БАЛ на 1 пкг/мл повышает риск частых обострений (Exp B=1,007, 95% ДИ 1,001–1,012; p<0,05). Таким образом, персистирующая бактериальная инфекция и воспаление вносят свой вклад в развитие обострений при ХОБЛ. Возникает вопрос: можно ли разорвать данный порочный круг – инфекция→воспаление→обострение→инфекция? Вполне возможно, что бактериальная эрадикация с помощью АБТ является методом, направленным на подавление хронической бактериальной инфекции и воспаления дыхательных путей. Кроме того, с учетом отрицательных результатов ранних исследований, посвященных так называемой профилактической терапии при ХБ [58], необходимо обосновать выбор антибактериального препарата, длительность и кратность терапии. Важные предварительные данные получены в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании M.Miravitlles и соавт., которые показали, что у больных ХОБЛ (n=40) с хронической бронхиальной колонизацией (наличие в мокроте Enterobacteriaceae, Haemophilus spp., S. pneumoniae, M. catarrhalis в концентрациях 102 КОЕ/мл и более) 5-дневный курс терапии моксифлоксацином приводил к эффективной эрадикации ППМ [59]. Через 2 нед от начала терапии посевы мокроты стали отрицательными у 75% пациентов в группе моксифлоксацина и у 30% − в группе плацебо; р<0,05 (рис. 4). Однако в большинстве случаев через 8 нед после эрадикации в дыхательных путях появились новые штаммы микроорганизмов, с чем был связан риск развития новых обострений ХОБЛ (см. рис. 4). Значит, эффект терапии моксифлоксацином исчезает через 2 мес после лечения. Следовательно, для его поддержания необходимы либо более пролонгированное лечение или повторные курсы АБТ. Проверке этой гипотезы − изучению эффективности интермиттирующих повторных курсов моксифлоксацина в стабильный период ХОБЛ – было посвящено исследование PULSE. Исследование PULSE PULSE – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое международное клиническое исследование в параллельных группах (76 центров в 15 странах) [60]. В исследовании PULSE изучена эффективность интермиттирующих повторных курсов моксифлоксацина в снижении частоты обострений ХОБЛ. Пациенты с ХОБЛ получали в течение 5 дней либо моксифлоксацин 400 мг/сут per os, либо плацебо, всего 6 курсов с интервалом в 8 нед. В исследование были включены 1157 больных: 573 − в группу моксифлоксацина и 584 − плацебо. Анализ эффективности проводился в популяции больных, полностью завершивших лечение (per protocol − PP), и подтверждался анализом первоначальной популяции (intention-to-treat − ITT) рандомизированных больных, получивших хотя бы одну дозу моксифлоксацина. В популяции PP моксифлоксацин снизил вероятность обострений на 25%. Средняя частота обострений составила 0,88 в группе плацебо и 0,75 – моксифлоксацина (ОШ 0,75). Абсолютное снижение риска для 48-недельного периода составило 5,5%. В популяции ITT средняя частота обострений составила 0,94 и 0,88 в группах плацебо и моксифлоксацина соответственно. Вероятность обострений уменьшилась в группе моксифлоксацина на 19% (ОШ 0,81), абсолютный риск обострений снизился на 3,6%. Снижение частоты обострений ХОБЛ не зависело от тяжести заболевания, статуса курения и вида поддерживающей терапии. При выделении подгруппы больных с гнойной/слизисто-гнойной мокротой в популяции PP вероятность обострений снизилась на 45% (средняя частота обострений 0,79 и 1,04 соответственно; ОШ 0,55), абсолютный риск снизился на 14,4% (рис. 5). Наличие гнойной/слизисто-гнойной мокроты у пациентов с ХОБЛ в стабильный период, возможно, является клиническим показателем хронической бронхиальной инфекции. Общая частота госпитализаций в популяциях PP и ITT была сходной в 2 группах (15,9 и 23% в группе моксифлоксацина соответственно и 14,0 и 23,4% в группе плацебо соответственно). Общая частота нежелательных эффектов была сходной в группах моксифлоксацина (82,1%) и плацебо (85,0%) в популяции ITT. За время лечения общее число больных с выделенными микроорганизмами больше снизилось в группе моксифлоксацина, чем плацебо. Терапия моксифлоксацином не приводила к устойчивому повышению минимальной ингибирующей концентрации и резистентности микроорганизмов как в мокроте, так и ректальных мазках, однако отмечено кратковременное повышение средней минимальной ингибирующей концентрации для P. aeruginosa. По мнению авторов исследования, отсутствие резистентности к его завершению связано с интермиттирующим режимом приема полной дозы моксифлоксацина в отличие от длительного приема субтерапевтических доз. Таким образом, интермиттирующая терапия моксифлоксацином может использоваться для профилактики обострений у определенных групп больных ХОБЛ, в первую очередь с хронической продукцией гнойной и слизисто-гнойной мокроты, без колонизации P. aeruginosa и с частыми обострениями, несмотря на максимальный объем поддерживающей терапии. Заключение Моксифлоксацин продемонстрировал высокую эффективность и безопасность для терапии обострений ХОБЛ, в том числе у пациентов с широким спектром сопутствующих заболеваний. Протокол АБТ моксифлоксацином очень прост и правильно назначается практически всеми врачами. Интермиттирующая терапия моксифлоксацином может использоваться для профилактики обострений у определенных групп больных ХОБЛ, в первую очередь с хронической продукцией гнойной и слизисто-гнойной мокроты и с частыми обострениями.