Подходы к рациональной антимикробной терапии внебольничной пневмонии у госпитализированных больных

Аннотация

Полный текст

В структуре болезней органов дыхания внебольничная пневмония (ВП) занимает лидирующее место. В 2010 г. число взрослых больных ВП в Российской Федерации составило 480 320 человек, а показатель смертности при этом заболевании достиг 26,6 на 100 тыс. населения [1]. Наиболее высокая смертность при ВП традиционно регистрируется среди мужчин трудоспособного возраста [2]. Об остроте проблемы говорит и тот факт, что, согласно данным экспертов Всемирной организации здравоохранения, смертность при ВП на протяжении последних десятилетий уступает таковой только при сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваниях [3]. В США около 20% больных ВП получают лечение в условиях стационара [4], при этом летальность среди госпитализированных пациентов составляет 12%, но резко возрастает (до 30–40%) среди больных ВП, находящихся на лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [5]. С другой стороны, среди пациентов с ВП, которые могут лечиться в амбулаторных условиях, летальность не превышает 1% [6]. Затраты на ведение госпитализированных больных ВП оказываются чрезвычайно высокими. Так, по данным G.Colice и соавт., стоимость лечения каждого эпизода ВП в стационаре превышает 10 тыс. дол. США [4]. Чтобы выбрать подходящий режим антимикробной терапии (АМТ) пациентов с ВП во внимание должно быть принято значительное количество факторов: место лечения (амбулаторно, в отделении общего профиля, ОРИТ), тяжесть заболевания, резистентность основных возбудителей ВП, особенности фармакокинетики и фармакодинамики антимикробных препаратов (АМП), обеспечивающих достижение бактериальной эрадикации [7]. Когда диагноз ВП установлен, доктор должен ответить на несколько важных вопросов: где, чем и как долго лечить больного? Выбор места лечения Место лечения больного ВП влияет на общую стоимость терапии, интенсивность диагностического процесса и выбор АМП [7]. В соответствии с современными принципами ведения взрослых пациентов с ВП значительное их число могут лечиться на дому. В этой связи особое значение приобретают определение критериев или показаний к госпитализации. Госпитализация при подтвержденном диагнозе ВП показана при наличии как минимум одного из следующих критериев [2]: 1. Данные физического обследования: • нарушение сознания; • температура менее 35,5 или 39,9°С и более; • частота дыхания 30/мин и более; • систолическое артериальное давление (САД) менее 90 мм рт. ст.; • диастолическое артериальное давление (ДАД) 60 мм рт. ст. и менее; • частота сердечных сокращений 125 уд/мин и более. 2. Лабораторные и рентгенологические данные: • количество лейкоцитов периферической крови менее 4,0×109/л или более 20,0×109/л; • гематокрит менее 30% или гемоглобин менее 90 г/л; • креатинин сыворотки крови более 176,7 мкмоль/л или азот мочевины более 7,0 ммоль/л (азот мочевины = мочевина, ммоль/л/2,14); • SaO2<92% (по данным пульсоксиметрии), РаО2<60 мм рт. ст. и/или РаСО2>50 мм рт. ст. при дыхании комнатным воздухом; • пневмоническая инфильтрация, локализующаяся более чем в одной доле; • наличие полости (полостей) распада; • плевральный выпот; • быстрое прогрессирование очагово-инфильтративных изменений в легких (увеличение размеров инфильтрации более 50% в течение ближайших 2 сут); • внелегочные очаги инфекции (менингит, септический артрит и др.); • сепсис или полиорганная недостаточность, проявляющаяся метаболическим ацидозом (рН<7,35), коагулопатией. 3. Невозможность адекватного ухода и выполнения всех врачебных предписаний в домашних условиях. Стационарное лечение пациента с ВП может быть предпочтительным в следующих случаях [2]: • возраст старше 60 лет; • наличие сопутствующих заболеваний (хронический бронхит/хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоэктазы, злокачественные новообразования, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, хронический алкоголизм, наркомания, выраженный дефицит массы тела, цереброваскулярные заболевания); • неэффективность стартовой антибактериальной терапии (АБТ); • беременность; • желание пациента и/или членов его семьи. Неотложная госпитализация в ОРИТ требуется при тяжелом течении ВП в следующих случаях [2]: • тахипноэ 30/мин и более; • САД менее 90 мм рт. ст.; • двусторонняя или многодолевая пневмоническая инфильтрация; • быстрое прогрессирование очагово-инфильтративных изменений в легких; • септический шок или необходимость введения вазопрессоров более 4 ч; • острая почечная недостаточность. Шкала PORT В 1997 г. группой ученых был предложен новый подход, позволяющий принять решение о необходимости госпитализации больного ВП [8]. Авторы разработали шкалу PORT (Pneumonia Outcomes Research Team), в которой учитывались демографические показатели, наличие сопутствующих заболеваний, данные осмотра больного, лабораторных и инструментальных методов исследования (табл. 1, 2). Комплексная оценка больного в соответствии с этой шкалой позволяла определить индекс тяжести пневмонии (PSI – Pneumonia Severity Index) и отнести пациента к определенному классу риска неблагоприятного исхода заболевания (I–V). Больные, отнесенные к PSI I–II, характеризовались низким риском летального исхода (<1%) и могли лечиться амбулаторно. Для больных, отнесенных к PSI III (риск летального исхода <5%), предпочтительной оказывалась непродолжительная госпитализация. Пациенты, отнесенные к PSI IV–V, демонстрировали наибольший риск летального исхода (8 и 30% соответственно) и нуждались в неотложной госпитализации, в том числе и ОРИТ. Шкала PORT позволяет достаточно надежно выделить категорию больных ВП с неблагоприятным исходом заболевания, но в реальной клинической практике российского здравоохранения ее применение едва ли возможно. Во-первых, пациенту необходимо (до принятия решения о госпитализации) в течение короткого времени исследовать целый ряд лабораторных параметров (в том числе уровень глюкозы, мочевины, натрия, гематокрит). Во-вторых, для определения pH артериальной крови потребуется пункция периферической артерии. В-третьих, стоимость и временные затраты при выполнении всей последовательности действий согласно шкале PORT весьма высоки. Простые в употреблении калькуляторы подсчета баллов по этой шкале доступны в настоящее время в Интернете: http://ursa.kcom.edu/CAPcalc/default.htm, http://ncemi.org, www.emedhomom.com/dbase.cfm. Прогностические шкалы Куда более привлекательными для использования в повседневной практике представляются простые прогностические шкалы CURB-65 и CRB-65 [9, 10]. CURB-65 предполагает оценку нарушения сознания, определение азота мочевины крови, частоты дыхания, уровня САД и ДАД и учет возраста больного. Шкала CRB-65 не требует исследования крови для определения уровня азота мочевины, что дает ей преимущество при использовании в амбулаторных условиях (см. рисунок). Как показывают исследования, предсказательный потенциал шкал CURB-65/CRB-65 в отношении пациентов низкого риска неблагоприятного прогноза не уступает таковому шкалы PORT [2, 10]. Использование указанных шкал оценки прогноза больных ВП имеет цель – сокращение числа необоснованных госпитализаций, но сопряжено с рядом трудностей. Во-первых, эти шкалы позволяют оценить тяжесть состояния пациента и/или прогноз заболевания в конкретный период времени, при этом не учитывается вариабельность клинической картины ВП и возможность ее быстрого прогрессирования. Во-вторых, прогностические шкалы не рассматривают такие факторы, как обострение/декомпенсация сопутствующих хронических заболеваний, которые нередко являются основной причиной госпитализации пациентов, а также немедицинские показания к госпитализации [2]. В-третьих, у молодых лиц и пациентов без тяжелых сопутствующих заболеваний эти шкалы могут привести к недооценке тяжести состояния и необоснованному отказу в госпитализации. Поэтому любая из прогностических шкал может быть только ориентиром в выборе места лечения. В каждом конкретном случае этот вопрос должен решаться лечащим врачом индивидуально [2]. Выбор стартовой АБТ Следующий важный вопрос, который решает лечащий врач после госпитализации больного ВП, – это рациональный выбор АМП. Для этого нужно учитывать спектр потенциальных возбудителей ВП и структуру их приобретенной лекарственной устойчивости. Несмотря на известную вариабельность этиологической структуры ВП, зависящую, помимо прочего, от места и времени проведения соответствующих эпидемиологических исследований, перечень возбудителей заболевания в целом лаконичен и предсказуем (табл. 3). Таким образом, наиболее частыми возбудителями ВП являются S. pneumoniae, внутриклеточные микроорганизмы (M. pneumoniae, C. pneumoniae). При ВП в качестве этиологического фактора реже встречаются H. influenzae, S. aureus, Klebsiella pneumoniae и другие грамотрицательные бактерии. При тяжелом течении ВП в структуре возбудителей наряду со S. pneumoniae фигурируют S. aureus, L. pneumophila, грамотрицательные бациллы (табл. 4). Выбор эмпирической АМТ в лечении госпитализированных больных ВП Основная цель адекватной АМТ – максимальное уменьшение бактериальной нагрузки или эрадикация возбудителей, вызвавших болезнь, с целью достижения клинического эффекта и минимизации возможной селекции лекарственно-устойчивых микроорганизмов [7]. Кроме знания спектра потенциальных возбудителей ВП, необходимо также учитывать и возможные факторы риска резистентности респираторных патогенов. В настоящее время мы располагаем многочисленными свидетельствами того, что использование АМП в предшествующие 3 мес – главная причина формирования резистентности возбудителей ВП. К другим возможным факторам риска инфицирования резистентными штаммами S. pneumoniae относят возраст больного старше 65 лет, хронический алкоголизм и множественные сопутствующие заболевания [16–19]. Если это возможно, то для эмпирической АБТ у такого больного должен использоваться АМП другого класса [7]. Не менее важен учет локальных данных о резистентности основного возбудителя ВП – пневмококка. Данные мониторинга резистентности клинических изолятов S. pneumoniae в РФ в рамках многоцентрового исследования ПеГАС-I–III представлены в табл. 5. Согласно полученным в исследовании данным уровень устойчивости пневмококков к пенициллину в нашей стране остается стабильным и не превышает 10%, при этом в большинстве случаев выявляются умеренно резистентные штаммы. Все пенициллин-резистентные пневмококки сохраняют чувствительность к амоксициллину и амоксициллину/клавуланату, а их резистентность к цефтриаксону/цефотаксиму не превышает 2,8%. Устойчивость S. pneumoniae к макролидам на протяжении десятилетия сохраняется на уровне 6–7,6%, при этом важно подчеркнуть, что в динамике рост их устойчивости к клиндамицину, а это может свидетельствовать о смене в РФ преобладающего фенотипа резистентности в сторону более широкого распространения механизма устойчивости, а именно модификации мишени действия – метилирования рибосом (MLS-фенотип) [2]. Одним из распространенных подходов эмпирической АБТ больных, госпитализированных в стационар с диагнозом ВП, является назначение комбинированной терапии b-лактамными антибиотиками и современными макролидами (в частности, азитромицином). Среди b-лактамных антибиотиков ключевыми препаратами для лечения госпитализированных пациентов с ВП являются «антипневмококковые» цефалоспорины III поколения – цефотаксим и цефтриаксон, а также амоксициллин/клавуланат, – которые обладают высокой активностью в отношении S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, а также ряда грамотрицательных энтеробактерий. Важным фармакокинетическим преимуществом цефтриаксона является длительный период полувыведения, позволяющий вводить его однократно в сутки [2]. Преимущества b-лактамов очевидны при тяжелом течении заболевания, учитывая их быстрый бактерицидный эффект и активность против основного возбудителя заболевания – S. pneumoniae. Здесь важно подчеркнуть, что in vivo эти антибиотики сохраняют терапевтическую эффективность у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, вызванных S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину (минимальной подавляющей концентрацией менее 4 мг/л). Ключевая роль b-лактамов определяется также повышением роли энтеробактерий и S. aureus при тяжелой ВП [20]. Достоинством макролидов наряду с их действием на S. pneumoniae является высокая активность в отношении «атипичных» микроорганизмов (M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila). Современные макролиды хорошо проникают в бронхиальный секрет и легочную ткань, создавая в них концентрации, значительно превышающие таковые в сыворотке крови, характеризуются благоприятным профилем безопасности и отсутствием перекрестной аллергии с b-лактамными антибиотиками [2]. Уникальность макролидов состоит в том, что их терапевтическая эффективность определяется не только прямым антибактериальным действием, но и влиянием на систему неспецифической противоинфекционной защиты. Возможное клиническое значение имеет взаимодействие антибиотиков с фагоцитами, в результате которого уменьшается активность свободнорадикального окисления и выделение провоспалительных цитокинов, активируются хемотаксис, фагоцитоз и киллинг. Кроме того, макролиды обладают мембраностабилизирующей активностью, улучшают мукоцилиарный клиренс и уменьшают секрецию слизи. Из известных антибактериальных препаратов азитромицин характеризуется наиболее высоким тканевым аффинитетом [20]. Концентрация азитромицина в моноцитах, макрофагах, фибробластах и полиморфно-ядерных лейкоцитах в десятки и сотни раз превышает его сывороточную концентрацию [21]. Одной из важных особенностей азитромицина является его выделение из фагоцитов под действием бактериальных стимулов и обратный активный захват неутилизированной части препарата. Фагоцитоз S. aureus может существенно усилить высвобождение азитромицина из макрофагов [22]. Создание высоких тканевых концентраций определяет и фармакодинамические преимущества макролидов. Локальные концентрации азитромицина существенно превышают минимальную подавляющую концентрацию актуальных возбудителей ВП. Кроме того, накопление макролидов в лизосомах фагоцитирующих клеток обеспечивает терапевтические концентрации в фаголизосомах и цитоплазме – среде обитания таких возбудителей, как Chlamydia spp., Legionella spp., Mycoplasma spp. и S. aureus [23]. За счет длительного периода тканевого полувыведения, составляющего в среднем 68 ч, препарат можно применять 1 раз в сутки [24]. Характерной особенностью парентеральной формы азитромицина1 является его способность создавать более высокие тканевые и внутриклеточные концентрации (в частности, в альвеолярных макрофагах), которые существенно превышают таковые при его пероральном приеме, способствуя усилению эрадикационной активности антибиотика в сочетании с более медленным снижением его содержания в организме [25]. Азитромицин – один из наиболее безопасных антибактериальных препаратов. При проведении метаанализа 45 клинических исследований общая частота нежелательных явлений (НЯ), связанных с приемом азитромицина, составила 8,7%, наиболее типичными из которых являлись нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта – боли и дискомфорт в животе, тошнота, диарея [26]. Частота отмены азитромицина из-за НЯ при лечении инфекций нижних отделов дыхательных путей не превышает 0,7% [27]. В отличие от эритромицина и кларитромицина азитромицин не приводит к повышению уровня трансаминаз и развитию холестаза, при его применении не отмечается клинически значимого удлинения интервала QT. При внутривенной инфузии азитромицин переносится лучше, чем эритромицин и кларитромицин [28]. По безопасности применения у беременных азитромицин относится к препаратам с низким риском токсического воздействия на плод – категория B по классификации Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA). Эмпирическая АМТ нетяжелой ВП у госпитализированных больных У госпитализированных больных с нетяжелой ВП применяется комбинация «b-лактам + макролид». Такой подход оправдан ввиду наличия в стартовом режиме терапии препарата, активного в отношении «атипичных» микроорганизмов, что сопровождается улучшением прогноза и сокращением продолжительности пребывания пациента в стационаре [15]. Согласно результатам ряда исследований монотерапия взрослых больных ВП в стационаре парентеральным азитромицином была столь же эффективна, что и терапия внутривенно вводимыми цефуроксимом в сочетании с эритромицином (или без него), но лучше переносилась [29, 30]. R.Feldman и соавт. [31] проанализировали опыт лечения ВП азитромицином в рамках монотерапии (в сравнении с альтернативными направлениями антибиотикотерапии, соответствующими клиническим рекомендациям). Группа пациентов, получавших монотерапию азитромицином, демонстрировала сравнимую летальность и частоту повторных госпитализаций, но меньшую продолжительность пребывания в стационаре. Проведенные исследования позволяют предположить, что монотерапия азитромицином может назначаться больным с нетяжелой ВП, не имеющим факторов риска инфицирования лекарственно-устойчивым S. pneumoniae2 либо грамотрицательными микроорганизмами3 [16]. Эмпирическая АМТ больных, госпитализированных в ОРИТ с тяжелой ВП Для всех пациентов, госпитализированных в отделения интенсивной терапии в связи с тяжелой ВП, должна использоваться схема АБТ, учитывающая потенциальное действие на S. pneumoniae и L. pneumophila, например комбинация b-лактама и макролида или цефалоспорина III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) и респираторного фторхинолона. Монотерапия респираторным фторхинолоном (в частности, левофлоксацином) у таких больных характеризуется тенденцией к худшему исходу заболевания [32]. По данным анализа ряда ретроспективных исследований (табл. 6) наибольший клинический эффект при тяжелом течении ВП с бактериемией достигается при применении комбинаций b-лактамов и макролидов. Напротив, отсутствие в схемах эмпирической АМТ макролида в обсуждаемой клинической ситуации рассматривается как независимый фактор риска внутрибольничной летальности. Ретроспективные исследования несвободны от некоторых недостатков, что определенное время не позволяло сделать окончательные выводы о вкладе макролидов в уменьшение летальности при ВП. К таким недостаткам можно отнести: а) возможность того, что исход заболевания в конкретном случае может зависеть от дополнительных факторов, о которых невозможно узнать или которые невозможно проанализировать ретроспективно; б) сложность проверки корректности выполнения всех необходимых исследований, измерений или лечебных манипуляций у пациента. В этой связи с понятным нетерпением ожидались результаты первых проспективных исследований, которые преодолевают указанные недостатки. При проведении проспективных исследований (табл. 7) также было доказано преимущество комбинированной терапии b-лактамами и макролидами, проявляющееся в уменьшении летальности при ВП. В 2012 г. был опубликован систематический обзор и метаанализ исследований, касающихся изучения влияния режимов комбинированной (с добавлением макролида) АБТ на летальность госпитализированных больных ВП [43]. Основным результатом данного метаанализа стал вывод о том, что использование режимов АМТ с добавлением макролидов у госпитализированных пациентов с ВП ассоциировалось со снижением летальности на 22% по сравнению с режимами АМТ без назначения макролидов. Данное преимущество оказалось наиболее демонстративным у больных пневмококковой ВП с вторичной бактериемией. Механизм этого феномена (лучшая выживаемость больных ВП при комбинированной терапии) до сих пор остается неясным. Существует несколько возможных объяснений: • относительно частое присутствие внутриклеточных возбудителей в этиологической структуре тяжелой ВП (см. табл. 4) [14]; • потенциальный синергизм антибиотиков разных классов (b-лактамы нарушают синтез стенки бактериальной клетки, макролиды ингибируют синтез белков микробной клеткой, что снижает продукцию факторов вирулентности); • иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты макролидов [44, 45]. Пути введения АМП и продолжительность терапии У госпитализированных пациентов подразумевается более тяжелое течение ВП, поэтому целесообразно начинать терапию с парентеральных антибиотиков. Через 2–4 дня лечения при нормализации температуры, уменьшении интоксикации и других симптомов заболевания возможен переход с парентерального на пероральное применение антибиотика до завершения полного курса терапии. При нетяжелом течении ВП у госпитализированных больных, особенно в случае госпитализации по немедицинским показаниям, допускается сразу назначение антибиотиков внутрь [2]. Вопрос о продолжительности АБТ при ВП до сих пор остается открытым. По данным согласительных рекомендаций Американского общества по инфекционным заболеваниям и Американского торакального общества (IDSA/ATS, 2007), для уменьшения риска развития резистентности актуальных возбудителей ВП рекомендуемая продолжительность АМТ должна быть не менее 5 дней, хотя во многих случаях может потребоваться более продолжительное лечение, особенно в случаях неэффективности начальной терапии или при наличии внелегочных очагов инфекции [16]. Возможности ступенчатой АМТ ВП в стационаре Концепция ступенчатой терапии4 предполагает двухэтапное применение антибактериальных препаратов: переход с парентерального на непарентеральный (как правило, пероральный) путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента и без ущерба конечной эффективности лечения. Основная идея ступенчатой терапии – очевидные преимущества для больного, врача и лечебного учреждения (сокращение продолжительности госпитального периода и перевод на лечение в домашних условиях, психологически более комфортных; минимизация риска нозокомиальных инфекций; снижение затрат, связанных с меньшей стоимостью оральных антибиотиков; отказ от дополнительных расходов на введение лекарственного средства в парентеральной форме и т.д.) при сохранении высокого качества медицинской помощи [46]. Применение стратегии ступенчатой АБТ при ВП позволяет сократить время лечения пациентов в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности такого подхода [49]. Ступенчатая АБТ – это не просто механическая замена парентерального лекарственного средства на оральное. Прежде всего с учетом клинической целесообразности должны быть определены соответствующие сроки такой замены. При этом основными условиями безопасного перехода на пероральную терапию должны быть следующие: а) тяжелое состояние пациента с нестабильной гемодинамикой, требующее помещения в ОРИТ, исключает актуальный переход на прием антибиотика внутрь; б) нормальная гастроинтестинальная абсорбция; в) переход на пероральный антибиотик должен осуществляться в сроки, когда удается убедительно продемонстрировать адекватный клинический и лабораторный ответ на начатую парентеральную (как правило, внутривенную) терапию [46]. Можно выделить следующие условия перехода на прием антибиотика внутрь [46]: 1. Достижение клинического улучшения на фоне первоначально проводимой внутривенной АБТ. 2. Отсутствие у больного известных факторов риска неблагоприятного прогноза ВП: • состояние после спленэктомии; • хронический алкоголизм; • нарушения интеллектуально-мнестического статуса; • серьезные отклонения результатов физического/лабораторного обследования (тахипноэ 30/мин и более, САД<90 мм рт. ст., гиперпирексия более 38,3°С, артериальная гипоксемия менее 60 мм рт. ст.); • необходимость проведения искусственной вентиляции легких; • метастатические отсевы инфекции (абсцесс головного мозга и др.); • лейкопения (<4×109/л) или гиперлейкоцитоз (>30×109/л); • почечная недостаточность (остаточный азот мочевины более 20 мг/дл); • многодолевая пневмоническая инфильтрация; • быстрое прогрессирование очагово-инфильтративных изменений в легких; • деструкция легочной ткани; • признаки тяжелого течения инфекционного процесса (метаболический ацидоз, септический шок, острый респираторный дистресс-синдром и др.). При этом время перехода с внутривенного на пероральный путь введения антибиотика варьирует, как правило, от 48 до 72 ч [46]. Ближайшие 48 ч – оптимальный временной промежуток для принятия решения о переходе на оральный антибиотик [50]. Место азитромицина (Сумамеда) в ступенчатой терапии госпитализированных больных ВП При выборе лекарственного средства для приема внутрь в рамках ступенчатой терапии предпочтение следует отдавать тем антибиотикам, которые демонстрируют идентичный либо близкий спектр антимикробной активности, что и антибиотики, вводимые парентерально. При этом большинство врачей чувствуют себя более комфортно, если переход происходит на оральную форму того же антибиотика (напротив, тот факт, что в ряде случаев соответствующий антибиотик недоступен в пероральной лекарственной форме, может удлинить сроки планируемого «переключения»). Особое значение имеет также режим дозирования, корреспондирующий с высокой или, напротив, низкой комплаентностью, дополнительные преимущества в этой связи приобретают антибиотики, принимаемые 1 или 2 раза в сутки. В ряд требований к оральным антибиотикам следует отнести также высокую биодоступность, приемлемый профиль безопасности, минимальный уровень лекарственных взаимодействий [46]. Всем этим требованиям вполне удовлетворяет азитромицин: 1) обладает широким спектром активности в отношении основных потенциальных возбудителей ВП, включая S. pneumoniae, внутриклеточные возбудители и некоторые грамотрицательные бациллы [20]; 2) характеризуется привлекательными фармакокинетическими параметрами: хорошая биодоступность при приеме внутрь; достижение высоких концентраций в слизистой бронхов, жидкости, выстилающей эпителий бронхов, альвеолярных макрофагах, полиморфно-ядерных лейкоцитах, превосходящих концентрацию в сыворотке крови [23]; 3) доступен в лекарственных формах для внутривенного введения и приема внутрь, может назначаться 1 раз в сутки за счет длительного периода полувыведения [24]; 4) является одним из наиболее безопасных АМП [26]. Преимущества использования азитромицина в ступенчатой терапии больных с ВП в стационаре доказаны в целом ряде клинических исследований. В 2000 г. были проанализированы результаты двух открытых рандомизированных исследований ступенчатой монотерапии ВП азитромицином в сравнении с терапией цефуроксимом и эритромицином. Применение азитромицина ассоциировалось с меньшим количеством НЯ при сопоставимой клинической эффективности [51]. Общая стоимость указанного подхода оказывается меньшей за счет сокращения длительности более дорогого парентерального пути введения препарата, существенно более низкой стоимости последующей пероральной терапии и сокращения времени лечения в стационаре [52]. Бактериологическая и клиническая эффективность ступенчатой терапии ВП в стационаре (b-лактам + макролид с переходом на пероральный прием макролида, в частности, азитромицина) сопоставима с таковой при использовании левофлоксацина в рамках монотерапии. Так, в открытом рандомизированном мультицентровом исследовании, включавшем 212 больных ВП, сравнивали два режима терапии: цефтриаксон 1,0 г внутривенно + азитромицин 500 мг внутривенно 1 раз в сутки против левофлоксацин 500 мг/сут. При клиническом улучшении лечение продолжалось либо азитромицином, либо левофлоксацином перорально в соответствующих группах. По решению лечащего доктора к пероральному азитромицину добавляли таблетированный цефуроксим аксетил (если было документировано наличие S. pneumoniae, резистентного к макролидам). В обеих группах было более 50% больных с тяжелой ВП (PSI IV и V). Клиническая и бактериологическая эффективность в обеих группах оказались сопоставимы, переносимость лечения также не отличалась. Авторы сделали вывод, что, несмотря на сопоставимость указанных подходов, для госпитализированных больных тяжелой ВП использование комбинации макролида и цефалоспорина III поколения предпочтительнее в качестве терапии 1-й линии по сравнению с монотерапией респираторным фторхинолоном, так как это позволяет минимизировать развитие резистентности нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий [53]. При внутривенном назначении макролидов в комбинации с цефалоспоринами III поколения очень важно учитывать переносимость такого лечения для больного. Клинический опыт показывает, что внутривенное введение цефалоспоринов, как правило, хорошо переносится больными, что можно сказать не о всех макролидах. Так, в рамках одного проспективного рандомизированного мультицентрового исследования анализировалась клиническая и бактериологическая эффективность комбинированной ступенчатой терапии цефалоспорином и макролидом (азитромицин, кларитромицин или эритромицин) у госпитализированных пациентов с тяжелой ВП. По окончании исследования клиническая и бактериологическая эффективность оказались сопоставимы, не отличались также длительность госпитализации и продолжительность АМТ. Но в группе, получающей цефалоспорин + кларитромицин или эритромицин, частота НЯ, связанных с инфузией препарата, была выше по сравнению с группой больных, получающих цефалоспорин + азитромицин (25,2 и 16,3% соответственно; p=0,04) [54]. Кроме возможных НЯ, не менее важным при лечении госпитализированного больного ВП является и учет неблагоприятных лекарственных взаимодействий. Потенциальное взаимодействие макролидов с другими препаратами обусловлено конкурентным связыванием с рядом изоформ цитохрома Р-450. Влияние на фармакокинетику одновременно назначаемых препаратов может также определяться подавляющим эффектом макролидов на кишечную микрофлору (Eubacterium lentum) и мотилиноподобным действием. Важно отметить, что азитромицин не относится к ингибиторам цитохрома, не оказывает влияния на продукцию мотилина [20]. Указанные свойства азитромицина объясняют тот факт, что в отличие от эритромицина и кларитромицина этот АМП характеризуется минимальным уровнем лекарственных взаимодействий и отсутствием значимого негативного влияния на желудочно-кишечный тракт [55]. Заключение Длительный опыт успешного и безопасного применения азитромицина, документированный многочисленными клиническими исследованиями, позволил препарату занять одно из ведущих мест в современных схемах АМТ внебольничных инфекций дыхательных путей. Высокая активность антибиотика против внутриклеточных и ряда актуальных внеклеточных возбудителей, прекрасная переносимость, наличие лекарственных форм для парентерального введения и приема внутрь (возможность ступенчатой терапии), сокращение сроков лечения в сравнении с альтернативными направлениями терапии, удобство однократного назначения обосновывают целесообразность применения азитромицина в ряду наиболее адекватных направлений лечения госпитализированных больных ВП. При этом комбинированное применение b-лактамов и азитромицина обусловливает достоверное снижение госпитальной летальности, особенно у больных с пневмококковой ВП, осложненной вторичной бактериемий.