Витамин D и мочекаменная болезнь

Полный текст

Введение Мочекаменная болезнь (МКБ), или уролитиаз, является частью человеческого существования на протяжении многих тысячелетий. Действительно, камни в почках и мочевом пузыре обнаружены еще у древних людей и египетских мумий. В настоящее время распространенность МКБ в индустриально развитых странах оценивается в популяции в диапазоне от 5 до 12% [1, 2]. Получено достаточное количество доказательств, что МКБ, являясь одной из ведущих нозологий, лечением которой традиционно занимаются урологи, представляет собой важнейшую междисциплинарную проблему, в основе которой лежит тесное патогенетическое взаимодействие разных системных механизмов. Урологи видят лишь конечный продукт таких взаимодействий – конкремент в мочевых путях или почках, который является только «вершиной айсберга». Традиционный хирургический подход к уролитиазу не позволяет сегодня рассчитывать на патогенетическое решение проблемы лечения и профилактики МКБ. Внедрены в практику и активно применяются высокотехнологичные методы лечения МКБ, например дистанционная литотрипсия, рентгеноэндоскопические методы, однако частота рецидивирования уролитиаза при этом все равно остается очень высокой. Важным регулятором кальций-фосфорного обмена, в том числе в почках, является витамин D. Нарушение кальций-фосфорного обмена может стать причиной возникновения нефролитиаза, поскольку подавляющее большинство почечных камней формируется с участием кальция [3, 4]. Исследования последних лет показали, что он оказывает влияние на многие другие функции организма (рис. 1). Например, достаточное потребление витамина D пожилыми людьми сказывается на улучшении баланса, снижении риска переломов костей [5], повышении умственных способностей, таких как планирование, организация и абстрактное мышление [6]. Низкий уровень витамина D в организме Рис. 1. Синтез и функции витамина D. Солнце связан с сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, рассеянным склерозом и другими аутоиммунными заболеваниями, инфекциями, к примеру туберкулезом, заболеваниями пародонта. Недостаток этого витамина также может повлиять на развитие некоторых видов рака, в том числе толстой кишки, молочной железы и предстательной железы [3]. Примерно у 40–60% населения земного шара статус витамина D расценивается как недостаточный [3], что, принимая во внимание эпидемиологический рост таких социально значимых заболеваний, как сахарный диабет, остеопороз, злокачественные опухоли и аутоиммунные болезни, развитие которых в том числе связывается с низкими уровнями витамина D, делает вопросы коррекции уровней витамина D весьма актуальными. До сих пор нет консенсуса в том, какой уровень витамина D является необходимым и безопасным для оптимального здоровья человека, поэтому целью данного обзора литературы стало описание механизмов действия, потребности и методов восполнения витамина D, а также безопасности его применения и влияния на процессы развития нефролитиаза. Витамин D: биохимия, метаболические пути, физиологическая роль и механизмы регуляции Витамин D относится к группе жирорастворимых. Однако он не является собственно витамином в классическом смысле этого термина, поскольку оказывает многообразные биологические эффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами, локализованными в ядрах клеток многих тканей и органов. В этом отношении активный метаболит витамина D ведет себя как истинный гормон, именно поэтому он и получил второе название – «D-гормон». Но, следуя исторической традиции, в научной литературе его называют витамином D. Витамин D естественным образом присутствует лишь в очень ограниченном количестве продуктов питания. В организме человека он вырабатывается только в определенных условиях, когда ультрафиолетовые (УФ) лучи солнечного света попадают на кожу. Биологически инертный витамин D, образующийся при пребывании на солнце, поУФ-излучение Прием витамина D с пищей Кровь Жировая ткань лучаемый из продуктов питания и в виде добавок к пище, для активации в организме должен пройти два процесса Синтез витамина D в коже 25 (OH) D Печень 1,25 (OH)2 D 25 (OH) D транспортная (депо) форма Кальций-фосфорный обмен: гидроксилирования. Первый происходит в печени и превращает витамин D в 25-гидроксивитамин D – 25 (OH) D, известный так же как кальцидиол – малоактивная (депо) форма витамина D. Второе гидроксилирование происхоПочка Почка 1,25 (OH)2 D активная форма Иммуномодулирующее действие: влияние на врожденный и приобретенный иммунитет усиление АК и реабсорбции кальция, подавление секреции ПТГ Антипролиферативное действие: угнетение ангиогенеза, индукция апоптоза дит преимущественно в почках, и его результатом является синтез физиологически активного 1,25-дигидроксивитамина D – 1,25 (OH)2 D, или кальцитриола [7]. К основным влияниям витамина D на обмен кальция относятся: Повышение кишечной абсорбции кальция (АК). АК из просвета кишечника происходит трансцеллюлярным и параклеточным путями. Трансцеллюлярный путь доминирует в двенадцатиперстной кишке и находится под контролем 1,25 (OH)2 D [8]. Кальций поступает в микроворсинки кишечных эпителиальных клеток через кальциевые каналы TRPV6 пассивным Рис. 2. Реабсорбция кальция дистальными извитыми канальцами [18]. транспортом по градиенту концентрации. Транспорт кальция через цитоплазму происходит при связывании его со специфическими белками-переносчиками кальмодулином (9 кДа) и кальбиндином. На базальной мембране выход кальция из клетки обеспечивается работой Са-АТФазы. 1,25 (OH)2 D усиливает кишечный транспорт кальция, повышая количество TRPV6, кальмодулина, кальбиндина и Са-АТФазы [9]. Повышение реабсорбции кальция в почках. Ежедневно почки фильтруют порядка 8 г кальция, и 98% из них возвращается почками обратно в организм процессом реабсорбции. Менее 25% всей реабсорбции кальция является регулируемым процессом и происходит в дистальных отделах нефрона (табл. 1), где кальций движется против электрохимического градиента Моча Na+ ClNa+ Ca2+ 2K+ Ca2+ Ca2+ ClКровь 3Na K+ Na+ [10]. АК в дистальном извитом канальце (рис. 2) происходит всецело путем активного трансклеточного транспорта. В этой связи она кардинально отличается от АК в проксимальных канальцах, которая является полностью пассивной и параклеточной по своей природе, или АК толстой восходящей частью, в которой параллельно происходят два вида транспорта. Активный транспорт кальция через клетки дистальных извитых канальцев напоминает транспорт кальция через клетки кишечника и начинается с входа в клетку кальция через кальциевые каналы в апикальной клеточной мембране (TRPV5), переносится в цитоплазме кальмодулином высокого молекулярного веса 28 кДа и выходит из клеток через Са-АТФазу на базолатеральной мембране почечного эпителия. 1,25 (OH)2 D в почках повышает экспрессию рецепторов к витамину D (VDR), количество кальбиндина, TRPV5, активность Са-АТФазы [11]. Регуляция секреции паратгормона (ПТГ), основное физиологическое действие которого состоит в поддержании нормальных уровней кальция крови за счет повышения его всасывания в кишечнике, реабсорбции в почках, активации витамина D и мобилизации кальция из костей. 1,25 (OH)2 D на уровне транскрипции ингибирует секрецию ПТГ, связываясь с промоутерным регионом гена ПТГ [12]. Уровни кальция крови могут изменять способность 1,25 (OH)2 D регулировать экспрессию гена ПТГ. Кальций, действуя через кальций-чувствительные рецепторы на поверхности клеток паращитовидных желез, оказывает мощное ингибирующее действие на синтез и секрецию ПТГ [13]. Влияние на минерализацию костной ткани. Витамин D оказывает сложное действие на костную ткань. С одной стороны, он стимулирует активность остеобластов и минерализацию костной ткани, и в условиях дефицита витамина D или дефекта VDR развиваются рахит (у детей) или остеомаляция (у взрослых), заболевания с недостаточной минерализацией костной ткани. С другой стороны, витамин D содействует резорбции костной ткани за счет увеличения числа остеокластов, что также может приводить к повышенной мобилизации кальция из костей. Кроме того, в костной ткани разные метаболиты витамина D могут изменять Таблица 1. АК в почках и ее регуляция в разных частях нефрона [18] Сегмент нефрона Доля реабсорбируемого кальция в нормальных условиях, % Повышение реабсорбции Снижение реабсорбции Проксимальные канальцы 61 Сокращение объема циркулирующей жидкости, перегрузка фосфатами Увеличение объема циркулирующей жидкости, недостаток фосфатов, ацетазоламид (Диакарб) Тонкая часть нисходящей петли Генле 9 – Осмотические диуретики (калия ацетат, маннитол, мочевина) Восходящая часть петли Генле 20 ПТГ, кальцитонин Фуросемид, буметанид (Буфенокс) Дистальные извитые канальцы 5 ПТГ, кальцитонин, тиазидные диуретики, амилорид, перегрузка фосфатами, алкалоз, недостаток минералокортикоидов Ацидоз Собирательные трубочки 3 – – Выводимая моча Менее 1 – – Таблица 2. Сывороточные концентрации 25 (OH) D и их влияние на здоровье человека* нмоль/л** нг/мл Связь со здоровьем Менее 30 Менее 12 Концентрации связаны с дефицитом витамина D, что приводит к рахиту у детей и остеомаляции у взрослых 30–50 12–20 Считаются недостаточными для здоровья костей и общего состояния здоровья 50 и выше 20 и выше Считаются достаточными для здоровья костей и общего состояния здоровья Свыше 125 Свыше 50 Потенциально связаны с неблагоприятными эффектами высоких концентраций витамина D, в частности свыше 150 нмоль/л (более 60 нг/мл) *Концентрации 25 (ОН) D в сыворотке крови приведены в двух единицах измерения – наномоль на литр и нанограмм на миллилитр. **1 нмоль/л = 0,4 нг/мл. Таблица 3. Рекомендуемые дневные нормы потребления для витамина D [19] Возрастная группа Рекомендуемая дневная норма потребления, ЕД Максимально допустимый уровень потребления, ЕД 0–6 мес 400 1000 7–12 мес 400 1500 1–3 года 600 2500 4–8 лет 600 3000 9–17 лет 600 4000 18–70 лет 600 4000 Старше 70 лет 800 4000 Беременность и лактация 600 4000 экспрессию и/или секрецию разных ростовых факторов и цитокинов, включая инсулиноподобный фактор роста-1 и его рецепторы [14], трансформирующий фактор роста-β [15], фактор роста эндотелия сосудов [16], интерлейкины-4 и 6 [17], каждый из которых способен оказывать воздействие на кости, а также модулировать в них действие метаболитов витамина D. Адекватный уровень витамина D в организме как важная метаболическая константа Сывороточная концентрация 25 (OH) D является лучшим показателем статуса витамина, поскольку отражает суммарное количество витамина D, производимого в коже и получаемого из пищевых продуктов и пищевых добавок [19]. Оптимальные уровни витамина D крови представлены в табл. 2, а рекомендуемые дневные нормы потребления отражены в табл. 3. Дефицит витамина D, как правило, является результатом неадекватного питания, нарушения всасывания, повышенной потребности, невозможности правильного использования витамина D или повышения его экскреции. Питание, обедненное витамином D, обычно связано с аллергией на молочный белок, непереносимостью лактозы, ово-вегетарианством и строгим вегетарианством [19]. Американское исследование NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey – анкетное исследование национального здоровья и питания, проводившееся в 2005–2006 гг.) оценивало в том числе потребление витамина D с пищей и в виде пищевых добавок. Средний уровень потребления витамина только с пищевыми продуктами для мужчин колебался от 204 до 288 МЕ/сут, для женщин – от 144 до 276 МЕ/сут, в зависимости от возраста. При учете биологически активных добавок, содержащих витамин D, которые принимали около 37% опрошенного населения США и наиболее часто пожилые женщины, средние уровни потребления оказались существенно выше. Так, среднее потребление витамина D только из пищи для женщин в возрасте 51–70 лет составило 156 МЕ/сут, а с добавками – 404 МЕ/сут. Для женщин старше 70 лет соответствующие показатели составили 180 МЕ/сут и 400 МЕ/сут [21]. Исследование NHANES показало, что средние уровни 25 (OH) D среди населения США превышают 56 нмоль/л (22,4 нг/мл), но с учетом потребления обогащенных продуктов питания и пищевых добавок витамина D. К сравнению, в Москве неадекватные уровни витамина D (менее 20 нг/мл) в период достаточной предшествующей инсоляции (август–сентябрь) наблюдались у 54–74% женщин в возрасте 40–60 лет [22]. Профилактика и коррекция дефицита витамина D как перспективный патогенетический метод управления соматическими заболеваниями человека Профилактика недостатка витамина D обычно начинается у детей в возрасте 1–3 мес. Наиболее часто с этой целью применяется колекальциферол, или витамин D3, реже используются препараты эргокальциферола, витамина D2. Дозы витамина D3 полностью соответствуют рекомендуемым дневным нормам потребления, позволяющим предотвратить костные последствия дефицита витамина D, однако неизвестно, могут ли эти же дозы оказывать профилактическое действие на внекостные эффекты витамина D. Кроме того, такие дозы не могут обеспечить поддержания концентрации витамина в крови более 30 нг/мл, для этого взрослым требуется постоянный прием порядка 1,5–2 тыс. МЕ колекальциферола [3]. Ежедневное потребление витамина D в более высоких дозах без медицинской необходимости и врачебного наблюдения имеет свои ограничения для каждой возрастной группы (см. табл. 3). Лечебная тактика при подтвержденном дефиците витамина D ставит своей целью быструю коррекцию уровней витамина в крови до целевых значений более 30 нг/мл и дальнейшую поддерживающую терапию. Взрослым назначается колекальциферол в дозе 50 тыс. МЕ в неделю – на 8 нед, что эквивалентно 6 тыс. МЕ/сут, с дальнейшим приемом 1,5–2 тыс. МЕ/сут для поддержания достигнутой концентрации витамина D в крови. У пациентов с ожирением, синдромом мальабсорбции или принимающих препараты, нарушающие метаболизм витамина D, колекальциферол применяется в дозах 6–10 тыс. МЕ/сут для повышения уровней витамина D более 30 нг/мл, а поддерживающие дозы обычно составляют 3–6 тыс. МЕ/сут [3]. Контроль уровня 25 (ОН) D после приема высоких доз колекальциферола рекомендуется проводить через 1 нед от последнего приема высоких доз препарата, когда установится равновесная концентрация в крови. Препараты нативного витамина D (колекальциферол или эргокальциферол) предпочтительны для профилактики и коррекции дефицита витамина D у большинства пациентов. Это прежде всего связано с безопасностью применения и долгосрочностью положительного эффекта. Нативный витамин D циркулирует в крови в виде неактивной формы 25 (ОН) D, его легко можно определить в крови в большинстве лабораторий, организм посредством ПТГ сам контролирует производство активной формы 1,25 (ОН)2 D в зависимости от уровней кальция крови, что защищает от гиперкальциемии. Но все же в некоторых клинических ситуациях выбор препарата падает в сторону активных аналогов (метаболитов) витамина D, к которым относят альфакальцидол 1a (ОН) D и 1,25 (OH)2 D [25]. Необходимо отметить, что прием активных метаболитов витамина D напрямую не повышает уровни 25 (ОН) D крови, что связано со структурными отличиями этого метаболита, отсутствием накопительного действия и сравнительно быстрым выведением препаратов из кровотока. Небольшое повышение 25 (ОН) D при применении активных метаболитов связано скорее с неиспользованием витамина D, образующегося в коже или поступающего с пищей. Необходимость в активных метаболитах возникает чаще всего: при вторичном гиперпаратиреозе, вследствие снижения функции почек, когда практически пропорционально снижению скорости клубочковой фильтрации падает их способность к гидроксилированию (активации) 25 (ОН) D; при гипопаратиреозе и псевдогипопаратиреозе, когда гидроксилирования 25 (ОН) D не происходит из-за отсутствия ПТГ или дефекта его рецептора; у пожилых лиц (старше 60–70 лет), связана с возрастным снижением функции почек и кожи; при необходимости быстрой коррекции гипокальциемии [25, 26]. Активные метаболиты применяются в начальных дозах 0,5–1 мкг/сут, дальнейшая коррекция проводится по уровню кальция крови, в большинстве случаев дозы не превышают 2–3 мкг/сут. Из-за выраженного гиперкальциемического действия препарата необходим регулярный контроль кальция и фосфора крови [26]. Поскольку основной функцией витамина D является способствование всасыванию кальция в кишечнике, необходимо обеспечить адекватное потребление кальция, порядка 1 тыс. мг/сут (кальция иона), за счет пищевых продуктов или/и приема таблетированных препаратов кальция. Существует несколько вариантов калькуляторов кальция в диете, по которым можно высчитать среднее его количество, получаемое пациентом в сутки при его обычном питании, что позволяет более точно определить дозу препаратов кальция и избежать гиперкальциемии и гиперкальциурии. Безопасность лечения препаратами витамина D Особое внимание было уделено вопросам токсичности витамина D при разработке последних рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D [3]. Группа экспертов, работавших над их созданием на основании доступной литературы, пришла к заключению, что токсичность витамина D является редким явлением, связанным со случайным или намеренным употреблением его чрезмерно больших количеств. До сих пор не определена верхняя безопасная граница значения 25 (OH) D для предотвращения гиперкальциемии, но большинство исследований состояния у детей и взрослых свидетельствует, что она должна быть выше 150 нг/мл. Таким образом, верхняя граница 100 нг/мл обеспечивает запас безопасности в отношении гиперкальциемии [3, 23]. У здоровых взрослых 5 мес приема 10 тыс. МЕ/сут витамина D не приводило ни к гиперкальциемии, ни к увеличению экскреции кальция с мочой, которая является наиболее чувствительным индикатором для выявления потенциального токсического влияния витамина D [24], что подтверждает рациональность максимально допустимого уровня потребления для взрослых 10 тыс. МЕ/сут. Роль витамина D в патогенезе МКБ В настоящее время не существует единой теории этиопатогенеза МКБ [29]. Патофизиологические механизмы формирования мочевых камней сложны и разнообразны и различаются в зависимости от типа мочевого конкремента. 70–80% всех случаев МКБ в мире составляют кальциевые камни. При этом примерно 80% кальциевых камней – это оксалаты кальция, оставшаяся меньшая часть – фосфаты кальция и смешанные камни, имеющие в своем составе соли кальция [27, 28]. Среди патофизиологических механизмов формирования кальциевых камней доказана роль гиперкальциурии, снижения объема мочи, повышения экскреции мочевой кислоты (гиперурикозурии), гипероксалурии и повышения кислотности мочи [32]. При этом из всех перечисленных нарушений гиперкальциурия является самой распространенной у пациентов с кальциевым уролитиазом. Она выявляется у 30–60% взрослых с данным видом камней. Еще в 1958 г. Albright и P.Henneman предложили термин «идиопатическая гиперкальциурия» [33]. В настоящее время рассматриваются следующие причины возникновения гиперкальциурии: повышение кишечной АК, снижение реабсорбции кальция почками, повышение мобилизации кальция из костной ткани. Однако, согласно данным некоторых исследований, именно повышение кишечной АК является наиболее частой причиной гиперкальциурии [34, 35]. Неоднократно во многих исследованиях рассматривается связь гиперкальциурии с физиологически активным 1,25 (OH)2 D. Описывается зависимая [36, 37] и независимая от 1,25 (OH)2 D гиперкальциурия [35, 38–40]. В двух исследованиях повышение концентрации 1,25 (OH)2 D было продемонстрировано у большинства пациентов с МКБ и гиперкальциурией [36, 37]. При этом K.Insogna и соавт. продемонстрировали именно повышение продукции 1,25 (OH)2 D, а не снижение его клиренса, однако не объяснили причину этого нарушения. Что интересно, у большинства пациентов с МКБ и гиперкальциурией не отмечалось какого-либо изменения концентрации в крови основных регуляторов синтеза 1,25 (ОН)2 D – ПТГ и фосфора [39]. Поддерживая гипотезу о возможной роли 1,25 (OH)2 D в развитии гиперкальциурии, два исследования продемострировали повышение экскреции кальция у здоровых добровольцев, получавших сверхвысокие дозы 1,25 (OH)2 D [36, 41]. Однако при сравнении полученных результатов возникло несоответствие между источниками гиперкальциурии. Одно исследование предполагало повышение кишечной АК [36], в то время как другое – повышение мобилизации кальция из костной ткани [41]. Наряду с исследованиями, поддерживающими гипотезу об основополагающей роли 1,25 (OH)2 D в развитии гиперкальциурии [36, 37], существуют также работы, опровергающие данную гипотезу. Так, например, несколько исследований показали, что повышение кишечной АК у пациентов с идиопатической гиперкальциурией является независимым от 1,25 (OH)2 D фактором [35, 38–40]. В поддержку этой гипотезы была предпринята попытка назначения кетоконазола, противогрибкового препарата, который, как известно, имеет способность снижать уровень 1,25 (ОН)2 D в сыворотке крови. При этом действительно сниженный уровень 1,25 (ОН)2 D не изменил АК из кишечника у пациентов с гиперкальциурией и МКБ [42]. Похожие результаты были получены и в других исследованиях при назначении глюкокортикостероидов и фосфора, снижавших концентрацию 1,25 (ОН)2 D, но не влиявших на кишечную АК и его экскрецию [43, 44]. В поддержку теории 1,25 (ОН)2 D-независимой гиперкальциурии к настоящему времени проведено несколько убедительных исследований, в том числе экспериментальных, показывающих влияние генетического фактора в формировании кишечной гиперабсорбции кальция и развитии гиперкальциурии. В частности, изучался полиморфизм гена VDR. Несколько исследований, проведенных в специальной популяции крыс с МКБ и гиперкальциурией (hypercalciuric stone-forming rat – GHS rat), продемонстрировали нормальные концентрации кальция и 1,25 (ОН)2 D, повышение его кишечной абсорбции с наличием кальциевых камней в мочевых путях [45, 46], повышенную резорбцию костной ткани и снижение реабсорбции кальция почками [45, 47, 48]. В этой же животной модели VDR был широко представлен в ткани тонкого кишечника, почек и костей, что выражалось в повышенной концентрации белка VDR в названных тканях в сочетании с нормальным уровнем 1,25 (ОН)2 D. Таким образом, согласно результатам проведенных экспериментальных исследований, повышенная экспрессия VDR в тканях является генетически детерминированным фактором и, приводя к увеличению 1,25 (ОН)2 D-зависимого мембранного транспорта кальция, может являться причиной идиопатической гиперкальциурии независимо от концентрации 1,25 (ОН)2 D [49]. В группе пациентов с гиперкальциурией также отмечалась повышенная концентрация VDR на моноцитах периферической крови (данные клетки использовались как органная модель изучения экспрессии гена VDR) [50]. Теория 1,25 (ОН)2 D-независимой гиперкальциурии, подтвержденная экспериментально, кажется нам более убедительной при изучении роли витамина D и VDR в патогенезе МКБ, так как она дает объяснение механизмов возникновения гиперабсорбции кальция и его повышенной экскреции, и результаты исследований не противоречат друг другу. Очень интересные данные были получены при изучении роли ПТГ в развитии гиперкальциурии и формировании мочевых конкрементов. Известно, что первичный гиперпаратиреоз является прототипом резорбтивной гиперкальциурии, приводит к остеопорозу и формированию камней в почках. При этом распространенность уролитиаза у пациентов с первичным гиперпаратиреозом невысока и составляет порядка 2–8% [51]. В данном случае гиперкальциурия рассматривается как основной фактор риска формирования камней. Однако причина гиперкальциурии не всегда может быть объяснена лишь резорбтивным действием ПТГ на кости [52, 53]. В настоящее время рассматриваются два источника гиперкальциурии у данной группы пациентов: мобилизация кальция из костной ткани под действием ПТГ и повышенная АК из кишечника под действием 1,25 (ОН)2 D [52, 54, 55]. Предполагается, что уролитиаз наиболее распространен у более молодых пациентов с первичным гиперпаратиреозом и является следствием гиперабсорбции кальция из кишечника в связи с усиленным синтезом 1,25 (ОН)2 D интактной почкой [54]. У пожилых пациентов с первичным гиперпаратиреозом МКБ встречается намного реже, и заболевание манифестирует тяжелыми формами остеопороза в связи с возрастным снижением функции почек, низкой концентрацией 1,25 (ОН)2 D и связанной с этим сниженной АК в кишечнике. Таким образом, говоря о роли витамина D в развитии кальциевого уролитиаза, было бы правильнее говорить о наследственных формах гиперкальциурии, ассоциированных с дефектом гена VDR и повышенной его экспрессией. Более того, предполагается, что витамин D-обусловленная гиперкальциурия свойственна именно молодым пациентам с интактными почками, способными к синтезу активного метаболита витамина D – 1,25 (ОН)2 D. В данном случае, оценивая риск развития МКБ, в диагностических лабораторных тестах необходимо исследовать уровень физиологически активного 1,25 (OH)2 D в дополнение к 25 (ОН) D, так как последний не отражает риск гиперкальциурии и развития МКБ. С возрастом, как известно, происходит снижение уровня 25 (OH) D как у мужчин, так и у женщин [30, 31], что связано с уменьшением количества времени, проводимого на солнце, снижением продукции витамина D кожей, его употребления с пищей, а также снижением функции почек, приводящих к уменьшению образования активной формы витамина [20]. Если, согласно теории 1,25 (ОН)2 D-зависимой гиперкальциурии, считать витамин D, а именно его активный метаболит, одним из ключевых компонентов патогенеза кальциевого уролитиаза, то возрастное снижение его синтеза должно приводить к снижению заболеваемости МКБ. Однако, согласно статистическим исследованиям, в повседневной практике этого не происходит, хотя пик заболеваемости и приходится на возраст 40–60 лет. Более того, высокая распространенность дефицита витамина D и недостаточная его коррекция, по данным последних эпидемиологических исследований, проведенных как в странах Запада, США, так и в России [21, 22], сочетается с ростом заболеваемости МКБ по всему миру [56]. Некоторые исследования, направленные на изучение концентрации и метаболизма витамина D у пациентов с кальциевым уролитиазом, не установили патофизиологической роли витамина D и его метаболитов в формировании кальциевых конкрементов [57, 58, 63]. Более того, у многих пациентов с МКБ имеется недостаточность или даже дефицит витамина D и снижение костной плотности [59, 60]. В исследовании M.Elkoushy и соавт. у пациентов с недостаточностью или дефицитом 25 (OH) D намного чаще встречались повышение экскреции камнеобразующих веществ (кальция, мочевой кислоты, оксалатов, цистина) и снижение экскреции цитрата калия (основного солюбилизатора мочи) и объема выделяемой мочи, что также может являться фактором риска уролитиаза [60]. Учитывая огромную палитру биологических эффектов витамина D на организм человека, его участие в поддержании минерального гомеостаза, электролитном обмене, иммуномодулирующее, антипролиферативное действие и другие, необходимость восполнения его дефицита не может подвергаться сомнению. В то же время недостаточное количество и некоторая спорность исследований относительно роли витамина D в патогенезе МКБ заставляет большинство клиницистов, имеющих дело с подобными пациентами, настороженно относиться к назначению препаратов витамина D пациентам с МКБ. Одной из основных целей врача в данной ситуации должно являться поддержание положительного кальциевого баланса в организме, что может быть достигнуто повышением всасывания кальция из кишечника, снижением его экскреции, а также уменьшением избыточной резорбции костной ткани. В настоящее время практически отсутствуют какиелибо сомнения в безопасности применения витамина D в качестве профилактики или лечения его недостаточности и дефицита. Длительное ежедневное применение высоких доз витамина D здоровыми взрослыми не приводило ни к гиперкальциемии, ни к увеличению экскреции кальция с мочой, которая является наиболее чувствительным индикатором для выявления потенциального токсического влияния витамина D [24], в том числе и на риск формирования мочевых конкрементов. Что касается пациентов с уже имеющейся МКБ или МКБ в анамнезе, то вопрос безопасности применения препаратов витамина D данной группой пациентов остается спорным. В то время как одни исследования показывают повышение риска МКБ и рецидива уролитиаза, другие отрицают наличие подобного риска [61, 62]. Изучение безопасности и эффективности применения препаратов витамина D у пациентов с кальциевым уролитиазом очень актуально, требует проведения дальнейших клинических исследований.

Об авторах

С. Ю Калинченко

ФПКМР ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов Минздрава РФ, Москва

Е. А Пигарова

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава РФ, Москва

Д. А Гусакова

ФГБУ НИИ урологии Минздрава РФ, Москва

А. В Плещева

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава РФ, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы