Sakharnyy diabet i patologiya pochek: preimushchestva terapii, osnovannoy na inkretinakh

Abstract

Сахарный диабет (СД) последние 10–15 лет стабильно занимает лидирующую позицию в развитых странах мира среди причин развития терминальной почечной недостаточности (ТПН) и потребности в лечении диализом. По данным российского Государственного регистра больных СД от 2010 г., частота развития диабетической нефропатии составляет 28,8% при СД типа 1 и 8,7% при СД типа 2. Однако активный скрининг осложнений СД, выполненный в ходе контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных ФГБУ Эндокринологический научный центр с выездом в 20 регионов страны, показал, что фактическая распространенность диабетического поражения почек приблизительно одинакова при СД типа 1 и 2 и составляет около 40% . Для унификации подходов к диагностике, лечению и профилактике диабетического поражения почек получило признание наднозологическое понятие хронической болезни почек (ХБП), введенное в 2002 г.

Full Text

Сахарный диабет (СД) последние 10–15 лет стабильно занимает лидирующую позицию в развитых странах мира среди причин развития терминальной почечной недостаточности (ТПН) и потребности в лечении диализом [1, 2]. По данным российского Государственного регистра больных СД от 2010 г., частота развития диабетической нефропатии составляет 28,8% при СД типа 1 и 8,7% при СД типа 2 [3]. Однако активный скрининг осложнений СД, выполненный в ходе контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных ФГБУ Эндокринологический научный центр с выездом в 20 регионов страны, показал, что фактическая распространенность диабетического поражения почек приблизительно одинакова при СД типа 1 и 2 и составляет около 40% (рис. 1). Для унификации подходов к диагностике, лечению и профилактике диабетического поражения почек получило признание наднозологическое понятие хронической болезни почек (ХБП), введенное в 2002 г. Национальным почечным фондом США и закрепленное в рекомендациях NKF-K/DOQI (2002 г.) [4]. Согласно концепции ХБП оценка стадии почечной патологии осуществляется по величине скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которая признана наиболее полно отражающей количество и суммарный объем работы нефронов (табл. 1). СКФ наряду с альбуминурией, отражающей проницаемость клубочкового фильтра и реабсорбционную способность канальцев, необходима для оценки фильтрационной функции почек, скорости прогрессирования патологического процесса и определения прогноза, а также для контроля эффективности и безопасности терапии, в том числе сахароснижающей. Хорошо известно, что снижение СКФ сопровождается угрозой кумуляции введенного препарата и, соответственно, усугублением его побочных действий. В случае кумуляции сахароснижающих препаратов наибольшую опасность будет вызывать возможность развития неуправляемой гипогликемической реакции. В исследовании, проведенном M.Moen и соавт. [5], было показано, что при сочетании СД и ХБП частота гипогликемических состояний возрастает в 2 раза по сравнению с таковой у больных СД с нормальной фильтрационной функцией почек (рис. 2). Риск гипогликемий может превысить преимущества гликемического контроля (вплоть до развития жизнеугрожающих состояний). Тем не менее необходимость контроля гликемии на всех стадиях ХБП очевидна. Это убедительно было показано в крупном канадском исследовании [6], в котором более чем у 20 тыс. пациентов с СД и СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 в течение 46 мес были изучены 5 исходов: смерть, удвоение креатинина, развитие ТПН, сердечно-сосудистые события, госпитализация. Независимо от уровня СКФ показатель гликированного гемоглобина (HbA1c) значимо ассоциировал с риском развития всех исходов, а его связь со смертностью носила U-образный характер. Смертность существенно возрастала при значениях HbA1c менее 6,5% и более 8%. Примечательно, что у лиц с некритичным снижением СКФ (30–59 мл/мин/1,73 м2) при показателе HbA1c 7–9% и более 9% риск развития ТПН увеличивался на 22 и 152% соответственно по сравнению с лицами, имевшими HbA1c менее 7%. Аналогичные показатели у преддиализных пациентов (СКФ 15–29 мл/мин/1,73м2) составили 3 и 13% соответственно. Эти результаты подчеркивают необходимость постоянного внимания к контролю гликемии у больных СД и ХБП на любой ее стадии. Особенно сложно контролировать гликемию пациентам с СД, получающим диализную терапию. Результаты 4-летнего исследования 4D в Германии [7] показали, что риск внезапной смерти был в 2 раза выше у больных на гемодиализе с уровнем HbA1c более 8% по сравнению с группой, имевшей этот показатель на уровне 6%. В такой сложной клинической ситуации целесообразным представляется индивидуальный подход для определения целевых показателей гликемического контроля и выбора сахароснижающих препаратов при СД типа 2 с учетом имеющихся ограничений. Таким образом, диабетолог сталкивается с непростой задачей выбора оптимальной сахароснижающей терапии, соответствующей современным требованиям эффективности и безопасности, с учетом ограничений, имеющихся у больного СД типа 2 с ХБП. Из имеющегося спектра сахароснижающих препаратов достаточно сложно выбрать средства, которые можно без опасений назначать при наличии ХБП. Так, метформин – препарат 1-го ряда для лечения СД типа 2, противопоказан при СКФ<60 мл/мин/1,73 м2, выраженной сердечной и легочной недостаточности, анемии, что значительно сужает возможности его применения при развитии патологии почек. Кроме того, метформин требует обязательной отмены при проведении контрастных методов исследования (ангиография) в связи с опасностью развития контрастиндуцированной нефропатии. Глитазоны не кумулируют при ХБП, но установленные ассоциации при применении этих препаратов с задержкой жидкости, прибавкой массы тела, ухудшением сердечной недостаточности (часто сочетающейся с почечной патологией в рамках нефрокардиального синдрома) сужают показания по их применению [8, 9]. Препараты сульфонилмочевины ассоциированы с риском гипогликемий вследствие замедления элиминации самих средств и их метаболитов при снижении СКФ. Исключение составляют гликвидон (Глюренорм), который выводится преимущественно желудочно-кишечным трактом (на 95%) и, следовательно, не кумулирует при ХБП, а также гликлазид МВ (Диабетон МВ), который выводится преимущественно почками, но в виде неактивных метаболитов, и оказывает нефропротективное воздействие (согласно результатам международного исследования ADVANCE) [10]. Из меглитинидов безопасным на любой стадии ХБП является репаглинид, поскольку его выведение с мочой составляет лишь 8%. Однако в условиях анорексии, нередко сопровождающей тяжелую ХБП, репаглинид, будучи исключительно прандиальным регулятором, не является препаратом выбора. Наконец, инсулины, являющиеся препаратами бесспорного выбора при тяжелых стадиях ХБП, сопровождаются высокими рисками развития гипогликемии, поскольку их метаболизм и выведение резко снижены при почечной патологии. В такой ситуации представляется необходимым обсудить возможности современных инновационных препаратов инкретинового ряда, дополняющих терапевтический арсенал клинициста благодаря улучшению функции b-клеток, усилению глюкозозависимой секреции инсулина с низким риском гипогликемии, подавлению повышенной секреции глюкагона, благоприятным сердечно-сосудистым эффектам, способности контролировать массу тела. Возможно, это бурно развивающееся направление терапии диабета позволит приблизиться к решению проблемы эффективности и безопасности контроля гликемии уязвимой категории больных СД типа 2 с почечной патологией. К сахароснижающим средствам инкретинового ряда относятся препараты, стимулирующие глюкозозависимую секрецию инсулина путем имитации действия глюкагоноподобного пептида-1 (агонисты ГПП-1), а также препараты, пролонгирующие действие эндогенного ГПП-1 вследствие блокады дипептидилпептидазы типа 4 (ДПП-4), т.е. фермента, разрушающего ГПП-1, – ингибиторы ДПП-4. Агонисты ГПП-1 Эксенатид (Баета) – первый препарат группы агонистов рецепторов ГПП-1, начал применяться с 2005 г. Он продемонстрировал сахароснижающие возможности при монотерапии (с минимальным риском гипогликемий) и в комбинации у лиц с нормальной почечной функцией [11]. Применение эксенатида ассоциируется со снижением веса, позитивным влиянием на факторы кардиоваскулярного риска – артериальное давление, липидный спектр, С-реактивный белок. Наиболее частые побочные эффекты этого препарата – тошнота и рвота, редко – случаи острого панкреатита, однако этиологическая роль эксенатида в развитии последнего не установлена. Эксенатид выводится посредством клубочковой фильтрации с соответствующей протеолитической деградацией в почках. При изучении фармакокинетики, безопасности и переносимости введенной подкожно 1 дозы эксенатида (5 или 10 мкг) у лиц с ХБП, включая ТПН (на гемодиализе), была установлена зависимость периода полувыведения от СКФ: при СКФ>80 мл/мин/1,73 м2 – 1,5 ч, при 51–80 мл/мин/1,73 м2 – 2,1 ч, при 31–50 мл/мин/1,73 м2 – 3,2 ч и у лиц с ТПН, получающих гемодиализ, – 6,0 ч [12]. Соответственно аккумуляции препарата в группе больных на гемодиализе отмечались тошнота и рвота. Таким образом, у пациентов с СКФ 30–50 мл/мин требуется осторожное назначение препарата под контролем функции почек. Лицам с СКФ<30 мл/мин/1,73 м2 эксенатид противопоказан. Лираглутид (Виктоза) – первый аналог ГПП-1 человека, обладающий 97% гомологичностью с человеческим ГПП-1, применяется в лечении больных СД типа 2 с 2010 г. Он демонстрирует близкие с эксенатидом эффекты при меньшей выраженности побочных эффектов и с большим периодом полувыведения, позволяющим вводить препарат 1 раз в день. В отличие от эксенатида лираглутид метаболизируется под действием эндогенных пептидаз. Исследование фармакокинетики, безопасности и толерантности 1 дозы препарата (0,75 мг) у пациентов с ХБП, включая ТПН, показало изменение площади под кривой (AUC – Area Under the Curve) на 20–30% по сравнению с контролем. Применение лираглутида у лиц с ХБП и ТПН (на перитонеальном диализе) не продемонстрировало значимого повышения его экспозиции и риска развития побочных эффектов [13]. Требуют особого внимания пациенты с гипоальбуминемией, поскольку 98% препарата связывается с белками крови. В то же время опыт применения лираглутида у пациентов с умеренной почечной недостаточностью ограничен. В настоящее время применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, в том числе у больных с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано вследствие недостаточного количества данных. Ингибиторы ДПП-4 Ингибиторы ДПП-4 (ИДПП-4) – новый класс препаратов инкретинового ряда, приобретающих все большую популярность в лечении СД типа 2. Определены эффективность и безопасность этих средств для лиц с нормальной функцией почек. Исследования подобного рода для пациентов с ХБП пока немногочисленны. В сравнении с другими сахароснижающими средствами ИДПП-4 демонстрируют при монотерапии минимальный риск гипогликемий и возможных побочных гастроинтерстинальных эффектов, что делает их весьма привлекательными для контроля гликемии в условиях развивающейся почечной патологии. Ситаглиптин (Янувия) – первый одобренный к применению и наиболее изученный (260 клинических испытаний) высокоселективный ИДДП-4. Приблизительно 87% препарата выводится с мочой (79% в виде активного препарата), что требует коррекции дозы при выраженной почечной дисфункции [14]. Фармакокинетика однократного введения ситаглиптина (50 мг) 30 больным СД типа 2 с ХБП, включая ТПН, и 145 здоровым добровольцам (контрольная группа) показала четкую связь периода полувыведения препарата с СКФ [15, 16]. В настоящее время ситаглиптин в США разрешен к применению при любой степени почечной недостаточности с необходимостью коррекции дозы: при СКФ 30–50 мл/мин – снижение суточной дозы на 50% (50 мг/сут), при СКФ<30 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе, – снижение суточной дозы на 75% (25 мг/сут). Вилдаглиптин (Галвус) – второй препарат группы ИДДП-4, зарегистрированный в РФ для лечения больных СД типа 2. Препарат распадается путем гидролиза, почечная экскреция вилдаглиптина составляет 85%, при этом в неизмененном виде – 25% [17]. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке безопасности, переносимости и эффективности подключения вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 раз в сутки к текущей сахароснижающей терапии в течение 24 нед у 515 пациентов с СД и ХБП показало возможность применения препарата при снижении почечной функции [18]. Большинство больных получали базовую терапию инсулином, и тем не менее динамика HbA1c в группе пациентов, получавших вилдаглиптин с СКФ от ≥30 до <50 мл/мин/1,73 м2, составила 0,7%, в группе с СКФ<30 мл/мин/1,73 м2 – 0,9% со значимой разницей с соответствующими группами на плацебо. Между группами лечения в основном не было значимых различий в частоте нежелательных явлений (касающихся функций почек, сердечно-сосудистых расстройств, частоты гипогликемий). Таким образом, были показаны хорошая переносимость, эффективность и безопасность присоединения вилдаглиптина к текущей терапии больных СД типа 2 с умеренной и выраженной почечной дисфункцией. Поэтому, согласно инструкции, при СКФ>50 мл/мин этот препарат назначается без изменения дозы, при умеренной и тяжелой почечной недостаточности доза должна быть снижена до 50 мг 1 раз в день. Саксаглиптин (Онглиза) – высокоэффективный селективный обратимый ИДПП-4. Метаболизм саксаглиптина в основном опосредован цитохромом P450 3A4/5 (CYP 3A4/5), активность которого снижается при ТПН (данные о более ранних стадиях ХБП пока не получены). В связи с этим требуется определенная осторожность при его применении у больных с ХБП, получающих ингибиторы (кетоконазол, циметидин) или активаторы (рифампин) CYP 3A-системы. Около 60% препарата экскретируется через почки (тубулярная секреция) в неизмененном виде (24%) и в виде активных метаболитов (36%). Инструкция по применению саксаглиптина содержит информацию об отсутствии влияния нарушения функции почек на максимальную концентрацию (Cmax) препарата и его основного метаболита [19]. У пациентов с легкой почечной недостаточностью значения площади под кривой (AUC) саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 1,2 и 1,7 раза выше, чем значения AUC у лиц с нормальной функцией почек. Повышение этих величин не является клинически значимым [20]. У пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе, величины AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 2,1 и 4,5 раза выше, чем величины AUC у лиц с нормальной функцией почек [20]. Таким образом, саксаглиптин может быть рекомендован пациентам с любой степенью нарушения функции почек. При умеренной и тяжелой степени нарушения функции почек необходимо снижение дозы препарата в 2 раза – до 2,5 мг/сут. Линаглиптин (Тражента) – новый одобренный к применению и зарегистрированный в России в апреле 2012 г. представитель класса ИДПП-4. Он обладает высокой селективностью в отношении ингибирования именно фермента ДПП-4. Данное свойство препарата является важным фактором, поскольку «нецелевое» подавление активности других родственных ферментов, в частности ДПП-8 или ДПП-9, может приводить к развитию тяжелой токсичности. Фармакокинетика линаглиптина не зависит от функции почек. Как показало исследование U.Graefe-Mody и соавт. [21], при любой стадии почечной недостаточности экскреция линаглиптина, введенного в полной дозе, не превышала 7%. Период полужизни препарата колебался от 14–15 ч у больных СД типа 2 с нормальной функцией почек до 18 ч у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Эти колебания не имеют клинически значимого эффекта. Препарат экскретируется преимущественно с желчью через кишечник, в связи с чем наличие печеночной недостаточности также не влияет на его фармакологические свойства и выбор дозы. Препарат разрешен на любой стадии печеночной недостаточности без коррекции дозы. Линаглиптин продемонстрировал свои сахароснижающие свойства в режиме монотерапии и в комбинации с метформином и/или производными сульфонилмочевины при общих классовых преимуществах (низкий риск гипогликемии, стабильность массы тела пациентов) [22]. Предварительно проведенные исследования M.Cooper и соавт. [23] показали высокую эффективность линаглиптина у больных СД типа 2 с любой степенью тяжести почечной недостаточности. При этом уровень HbA1с cнижался на 0,6–0,7% вне зависимости от тяжести ХБП. Исследование L.Sloan и соавт. [24] показало полное отсутствие нефротоксичности препарата при его назначении в полной терапевтической дозе на I–IV стадиях ХБП. В 2012 г. к перечню показаний к назначению линаглиптина добавилось применение в качестве двухкомпонентной комбинированной терапии в комбинации с инсулином или многокомпонентной терапии с инсулином и метформином и/или пиоглитазоном, и/или производными сульфонилмочевины. В табл. 2 представлена сравнительная характеристика ИДПП-4 в отношении их применения при нарушении функции почек у больных СД типа 2. Из представленных данных складывается мнение, что из группы ИДПП-4 линаглиптин обладает наилучшим профилем безопасности у пациентов с заболеваниями почек при достаточно высокой сахароснижающей эффективности. Таким образом, препараты инкретинового ряда являются перспективными и многообещающими средствами метаболического контроля в комплексной терапии сложнейшей группы пациентов с СД типа 2 и ХБП. Очевидна насущная необходимость масштабных, длительных исследований, включающих больных с разной выраженностью почечной патологии и соответствующих ей осложнений для оценки потенциальных возможностей нового тренда терапии диабета. Такие проспективные многолетние международные исследования с применением ИДПП-4 по оценке сердечно-сосудистых исходов проводятся уже сейчас: TECOS (ситаглиптин), SAVOR-TIMI 53 (саксаглиптин), CAROLINA (линаглиптин). Субанализ этих исследований позволит в том числе оценить и долгосрочную почечную безопасность терапии инновационными препаратами.