Нестероидные противовоспалительныепрепараты и кардиопротективные эффекты ацетилсалициловой кислоты: селективный подход к выбору ингибиторов циклооксигеназы

Полный текст

В США и странах Европейского союза ежегодно выписывается более 140 млн рецептов на приобретение нестероидных противовоспалительных средств – НПВС (M.Wolfe, 1999; C.Murray, 1998) [19, 30]. НПВС доказали свою высокую противовоспалительную и анальгетическую активность. Препараты активно используются с антифлогистической целью при ревматизме, остеоартрозах, миозитах, как жаропонижающее средство при лихорадках, для облегчения боли разной этиологии (M.Wolfe, 1999) [30]. Вместе с тем результаты исследований последних лет дают основания предполагать повышение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов, получающих НПВС. И хотя имеющиеся данные носят крайне противоречивый характер и безопасность НПВС (на основании как проспективных, так и ретроспективных исследований) варьирует в полярных пределах (от «кардиотоксичного», по данным одних исследований, до «кардиопротективного», по результатам других), Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) опубликовало так называемое сообщение в черной рамке, касающееся регламента использования НПВС у больных с сердечно-сосудистым риском. Данное предостережение нашло отражение в международных и национальных клинических рекомендациях и коротко его можно представить так: следует избегать назначения НПВС у кардиологических больных, при крайней необходимости препараты должны назначаться в минимальной дозе на минимально короткий срок с предпочтением неселективным ингибиторам циклооксигеназы (ЦОГ). Кроме того, в рекомендациях имеется небезосновательное по своей сути утверждение о небезопасности совместного использования ацетилсалициловой кислоты (АСК) и НПВС. К большому сожалению, опыт прошедших лет, с момента выхода предостережений, продемонстрировал его трудное применение в повседневной практике. С одной стороны, сегодня основы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний делают «золотым стандартом» необходимость назначения низких доз АСК, и в некоторых популяционных группах процент применения АСК приближается к 100. С другой стороны, пациенты, имеющие сердечно-сосудистые факторы риска, относятся в большей степени к старшей возрастной группе и в этой связи имеют коморбидные заболевания и состояния, требующие постоянного использования НПВС. И пул таких больных крайне велик. Эти обстоятельства сделали неизбежной необходимость длительного совместного использования НПВС и АСК у большой части кардиологических больных, заставили пересмотреть отношение исследователей и врачебной общественности к этой проблеме и разобраться в особенностях межлекарственного взаимодействия НПВС и АСК. В настоящей статье предлагается алгоритм выбора НПВС для совместного использования с АСК у кардиологических больных. Механизм действия Основным в механизме противовоспалительного действия НПВС является их способность ингибировать фермент ЦОГ, катализирующий превращение свободных полиненасыщенных жирных кислот в простагландины, а также другие эйкозаноиды – тромбоксан и простациклин (G.Fitzgerald, 2000) [11]. Существуют две изоформы ЦОГ – ЦОГ-1 и 2. В тканях ЦОГ-1 присутствует практически повсеместно. В тромбоцитах он обеспечивает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан. ЦОГ-2 в обычных условиях присутствует в мозге и корковом слое почек. В других тканях экспрессия гена ЦОГ-2 индуцируется определенными стимулами, например, она увеличивается при воспалении. Роль простагландинов в процессе гемостаза также сложна и связана с взаимодействием разных тканей и простаноидов. Продукция тромбоксана А2 тромбоцитов – индуктора тромбоцитарной адгезии и агрегации – проходит с участием фермента ЦОГ-1 (O.Belton и соавт., 2003; G.Segev, 2004; M.Konstam, 2002) [4, 26]. В то же время клетки эндотелия сосудов вырабатывают простагландин I2, обладающий вазодилатирующими и антитромботическими свойствами. ЦОГ-2 ответственен за преобразование арахидоновой кислоты в простагландин I2 (M.Konstam, 2001; M.Linton, 2002) [18]. Таким образом, в условиях нормы сохраняется здоровый баланс между тромбоцитарным тромбоксаном А2 и эндотелиальным простагландином I2. Нарушение этого хрупкого баланса приводит к изменениям в системе гемостаза (M.Konstam, 2001; M.Linton, 2002) [18]. Неселективные НПВС конкурентно взаимодействуют с активным участком фермента и ингибируют обе его изоформы (как ЦОГ-2, так и 1). Считается, что основное терапевтическое действие этих средств обеспечивается влиянием на ЦОГ-2, тогда как подавление ЦОГ-1 способствует возникновению повреждений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В то же время, то, что определяет «гастротоксичность» ингибитора ЦОГ, является главным в формировании «кардиопротективных» свойств АСК. Здесь необходимо отметить, что только для низких доз АСК применимо определение «кардиопротективности». В оптимальной низкой дозе до 100 мг/сут препарат практически полностью подавляет тромбоксаниндуцированную агрегацию тромбоцитов, никак при этом не влияя на кардиопротективные эффекты ЦОГ-2 (C.Patrono и соавт., 2008) [22]. Рис. 1. Экспрессия ЦОГ-2 на разных клеточных участниках атеротромбоза: а – экспрессия ЦОГ-2 на моноцитах во время их хоуминга к субэндотелию; b – экспрессия ЦОГ-2 на поверхности изолированных тромбоцитов; с – иммуногистохимия с визуализацией ЦОГ-2, экспрессированных в структурах нестабильной бляшки (разная степень увеличения) [12]. а b c По некоторым данным, 30 мг АСК в сутки может быть вполне достаточно для получения адекватного антитромботического эффекта (C.Patrono и соавт., 2008) [22]. И вместе с этим существует небезосновательное утверждение, основанное на результатах некоторых исследований сравнения разных доз АСК при ее длительном применении, о том, что при повышении дозы АСК препарат теряет свои кардиопротективные свойства и проявляет ЦОГ-2-селективные свойства, подавляя ЦОГ-2-ассоциированную кардиопротекцию (J.Baron и соавт., 2003) [3]. Но в большей степени данная концепция применима к «неаспириновым» НПВС. Измерение и сопоставление степени селективности может быть одним из путей объяснения различий в степени сердечно-сосудистого риска всех других ингибиторов ЦОГ. Существуют методы измерения концентрации лекарства, необходимой для ингибирования ЦОГ-1 и 2 на 50%, – IC50 (G.Fitzgerald, 2000; C.Patrono, 2001; C.Chan, 1999) [8, 21]. Индекс селективности менее 1 указывает, что препарат с большей ЦОГ-1-селективностью, в то время как индекс более 1 говорит о том, что препарат с большей ЦОГ-2-селективностью (B.Cryer и соавт., 1998) [9]. Индекс селективности может использоваться в том числе для определения гастродуаденального риска ЦОГ-ингибиторов. Но, как показали результаты многих клинических исследований, чем выше степень селективности препарата, тем больше становится сердечно-сосудистый риск (B.Cryer и соавт., 1998; R.Esser, 2005; S.Tacconelli, 2002) [9, 10, 27]. Таким образом, первым правилом при выборе НПВС у больных с сердечно-сосудистым риском является использование низкоселективных ингибиторов ЦОГ. При невозможности использования неселективного НПВС – использование селективного препарата в минимально возможной дозе на как можно более короткий срок. Большая роль ЦОГ-2 По своей сути в большинстве случаев острое коронарное событие есть шаг от хронического течения атеросклеротического процесса до катастрофы, происходящий в атеросклеротической бляшке, который приводит к ее эрозии и разрыву. Современные представления об атеросклеротическом процессе говорят о воспалении как о ключевом аспекте в формировании бляшки и последующей дестабилизации (R.Ross и соавт., 1999; D.Tousoulis и соавт., 2003) [24, 28]. При этом немаловажная роль в этом воспалении отводится ЦОГ-2-зависимому воспалению. Установлено, что при дестабилизации атеросклеротической бляшки происходит гиперэкспрессия ЦОГ-2 как в самой бляшке, так и ее покрышке (C.Baker и соавт., 1999; U.Schonbeck и соавт., 1999; M.Burleigh и соавт., 2002; F.Cipollone, 2004) [2, 6, 12, 25], рис. 1. Кроме того, от 8 до 45% пациентов, получающих низкие дозы АСК, демонстрируют лабораторную резистентность к препарату, когда АСК в недостаточной степени снижает уровень тромбоксана А2 (P.Howard и соавт., 2002) [15]. Известно, что для достижения антитромбоцитарного эффекта АСК необходимо ингибирование тромбоксана А2 не менее чем на 90% от исходного (M.Halushka и соавт., 2002) [14]. Одной из возможных причин снижения эффективности АСК является ЦОГ-2-зависимый путь образования тромбоцитов (P.Gum и соавт., 2001; A.Weber и соавт., 1999) [13, 29]. В случае острого коронарного синдрома происходит стрессиндуцированная экспрессия ЦОГ-2 в клетках – предшественниках тромбоцитов – мегакариоцитах, что повышает в крови количество тромбоцитов, нечувствительных к низким дозам АСК (B.Rocca и соавт., 2002; F.Cipollone, 2004) [12, 23], см. рис. 1. В этой связи вполне обосновано рассматривать сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ в связи с двумя разными клиническими ситуациями: острым и хроническим течением атеросклеротического процесса. Становится понятной возможная польза от использования НПВС у острых коронарных больных, продемонстрированная в некоторых исследованиях и связанная с подавлением ЦОГ-2-зависимого воспаления в области нестабильной бляшки и снижением ЦОГ-2-ассоциированной агрегации тромбоцитов. Хорошим примером в данном случае может служить проспективное исследование флурбипрофена у пациентов с острым инфарктом миокарда, подвергшихся системному тромболизису или ангиопластике. Терапия флурбипрофеном выразилась в 70% снижении риска повторного инфаркта миокарда по результатам шестимесячного наблюдения. Необходимость в повторной ангиопластике также была существенно ниже (M.Brochier и соавт., 1993) [5]. Существуют и ретроспективные доказательства кардиопротективных эффектов неселективных ингибиторов ЦОГ у пациентов после острого коронарного синдрома (данные Cooperative Cardiovascular Project's Medicare database). В исследование были включены пациенты старше 65 лет, госпитализированные по поводу острого инфаркта миокарда, рандомизированные на 3 группы: получавшие после выписки из стационара только НПВС, только АСК и те, которые принимали АСК и НПВС (D.Ko и соавт., 2002) [16]. Годовая смертность была одинакова во всех 3 группах. Результат свидетельствует о том, что больные, длительно получавшие НПВС, имели сходный с АСК уровень кардиопротекции. В дополнение группа больных, принимавших два препарата одновременно (АСК и НПВС), также имела протективный эффект, но он не носил аддитивного характера. Несмотря на то что в данной статье нет цели детального освещения вопросов кардиопротективных свойств НПВС, которые, безусловно, имеют место и заслуживают отдельного повествования, важной является научная оправданность совместного использования АСК и НПВС у АСК-резистентных больных в условиях стрессиндуцированной экспрессии ЦОГ-2 в мегакариоцитах (при остром коронарном синдроме). Проблема конкурентных связей Используя НПВС, следует учитывать, что разные препараты могут по-разному влиять на агрегацию тромбоцитов. По механизму взаимодействия с ЦОГ выделяют 3 группы НПВС: медленные и обратимые ингибиторы ЦОГ; медленные и необратимые ингибиторы ЦОГ; быстрые обратимые ингибиторы ЦОГ. Данная классификация имеет большое практическое значение в свете обсуждаемой темы. Большинство существующих НПВС является обратимыми ингибиторами ЦОГ. Скорость и обратимость имеют большое значение для ЦОГ-1. Попав в кровяное русло, препараты быстро вступают во взаимодействие c тромбоцитами, подавляя активность ЦОГ-1 и снижая агрегацию тромбоцитов, при этом последняя восстанавливается по мере снижения концентрации препарата в крови. И в итоге длительность дезагрегационного эффекта в этом случае зависит от времени действия препарата. Исключением из списка обратимых ингибиторов ЦОГ является АСК. Один раз попав в кровяное русло и связавшись с рецептором тромбоцита, дезагрегационная активность препарата проявляется все время жизни тромбоцита (7–8 дней) вне зависимости от конечной концентрации препарата в крови. При совместном использовании АСК и НПВС препараты вступают в конкурентную борьбу за рецептор тромбоцита. При этом чаще побеждают ингибиторы быстрого действия, они лишь временно подавляют ЦОГ-1-ассоциированную агрегацию тромбоцитов и, освободив рецептор, спустя какое-то время образуют пул «оголенных» тромбоцитов, на которые необратимый дезагрегационный эффект АСК не успел распространиться. Исследователями на примере ибупрофена была проверена данная теория. Пациенты получали низкую дозу АСК за 2 ч до ибупрофена, а затем, после периода «отмывки», – ибупрофен за 2 ч до АСК. Для лабораторной оценки дезагрегационной активности использовался наиболее подходящий в этом случае стабильный метаболит тромбоксана А2 – тромбоксан В2. По результатам исследования установлено, что эффект АСК на агрегацию тромбоцитов ослаблялся, когда ибупрофен принимали за 2 ч до АСК, в то время как агрегация никак не изменялась, когда АСК принимался первым (F.СatellaLawson и соавт., 2001) [7]. Исходя из изложенного, представляется вполне обоснованным (при необходимости совместного назначения АСК и НПВС) использование НПВС короткого действия, так как препараты длительного эффекта в большей степени перекрывают временное поле своего взаимодействия с рецептором ЦОГ-1, не оставляя возможности для контакта с АСК, какой бы режим приема при этом ни избирался. При совместном использовании кардиопротективных доз АСК и НПВС рекомендуется назначение АСК по крайней мере за 2 ч до НПВС во избежание конкурентного взаимодействия и использование НПВС короткого действия. Также важным является выбор подходящей формы АСК, от которой во многом зависит процесс всасывания препарата и скорость наступления дезагрегантного эффекта. Процесс всасывания препарата – ведущий, ассоциированный с эффективностью действующего вещества. Пассивная диффузия – один из способов преодоления биологических мембран, при котором препараты проходят через мембраны по градиенту концентрации. При повышении концентрации вещества с одной стороны мембраны вещество начинает перемещаться в сторону от большей концентрации к меньшей. Биологические мембраны состоят из липидов, через них легко проникают незаряженные липофильные вещества. При этом пассивная диффузия будет зависеть от липофильности вещества, т.е. коэффициента распределения веществ между органическим растворителем и водой. Многие лекарственные вещества являются слабыми электролитами (например, слабой кислотой). В водной среде такие вещества частично ионизированы. Через липидные слои мембран пассивной диффузией проходят только неионизированные молекулы. Проникновение слабых кислот зависит от степени их ионизации, которая определяется значениями рН среды и константой ионизации (Ка). Слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде, а слабые основания – в кислой. Ка характеризует способность вещества к ионизации при определенном значении рН среды (численно равна концентрации водородных ионов в среде, при которой ионизирована 1/2 молекул данного вещества). На практике для характеристики способности веществ к ионизации используют показатель рКа, который является отрицательным логарифмом Ка (-lg Ka). Показатель pКа численно равен значению рН среды, при котором ионизирована 1/2 молекул данного вещества. Значения рКа слабых кислот и слабых оснований варьируют в широких пределах. Чем меньше рКа слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже при относительно низких значениях рН среды. Так, АСК (рКа=3,5) при рН=1 (желудок) ионизирована менее чем на 1%. При повышении рН до 7 (тонкая кишка) степень ионизации АСК значительно возрастает. Это свидетельствует о снижении биодоступности препарата при всасывании в кишке. Вместе с этим при использовании буферных форм АСК, содержащих антацидное средство, происходит некоторое защелачивание среды желудка. Но даже при этом степень ионизации меньше, чем в кишке. Следовательно, место всасывания АСК влияет на скорость всасывания и биодоступность, что имеет большое значение при совместном использовании АСК с НПВС. Способ и скорость доставки препарата Необходимо отметить, что помимо особенностей межлекарственного взаимодействия и других требований, предъявляемых к НПВС при совместном использовании с АСК, препараты должны соответствовать представлениям о современном и удобном в применеРис. 2. Изменение уровня тромбоксана В2 у больных, получавших и не получавших лорноксикам, по результатам 15-дневного наблюдения. пг/мл 3 p=0,04 Рис. 3. Частота всех сердечно-сосудистых событий у больных с острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST, получавших и не получавших лорноксикам, в отдаленном периоде. 25 2,5 2 1,5 1 0,5 Повышение на 38% 1,32±0,14 2,13±0,4 2,7±0,66 20 Количество событий, % Снижение на 60% 15 10 1,08±0,11 5 Снижение абсолютного риска на 24,5% p=0,006 0 Группа лорноксикама Группа контроля До лечения После лечения 0 12 24 25 30 40 49 52 100 108 124 125 130 132 138 143 Дни Группа лорноксикама Группа контроля нии ингибиторе ЦОГ. В условиях больших ограничений и жестких рамок для НПВС у кардиологических больных необходимо быть уверенным, что препарат остается удобным в применении и является универсальным в случае возникновения разных клинических ситуаций у одного больного. К таким представлениям, помимо прочих известных, относятся: наличие формы препарата с быстрым началом действия (рапид) и возможность парентерального введения. Согласно изложенному требования к НПВС для совместного использования с низкими дозами АСК следующие: неселективный, с низким индексом селективности, достаточной ЦОГ-2-противовоспалительной активностью, удобными формами выпуска, короткодействующий ингибитор ЦОГ. Данным требованиям более всего из представленных сегодня на российском рынке отвечает неселективный короткодействующий препарат оксикам – лорноксикам. Для подтверждения этого суждения нами было предпринято исследование изучения эффектов лорноксикама при совместном использовании с АСК у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (Н.В.Ломакин, А.К.Груздев, 2010; N.Lomakin, A.Gruzdev, 2011) [1, 20]. В данной статье нам кажется целесообразным привести отдельные результаты, касающиеся обсуждаемой темы. В пилотное исследование были включены 85 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, получавших терапию в соответствии с национальными и международными рекомендациями. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: получавшие лорноксикам + АСК (100 мг/сут) в течение 15 дней и контрольная группа – только АСК. В течение исследования дважды производилась оценка тромбоксана В2: в момент включения больного в исследование и на 15-й день. Тромбоксан А2, участвующий в агрегации тромбоцитов в физиологических условиях, имеет период полужизни, равный примерно 37 с. По этой причине уровень тромбоксана А2 определяется путем измерения содержания тромбоксана В2 в сыворотке крови, являющегося его стабильным метаболитом (T.Chard, 1990). Уровень тромбоксана В2 определяли иммуноферментным методом с помощью набoров фирмы «Assay designs», США (www.assaydesigns.com). Уровень тромбоксана выражался в пг/мл. Порог чувствительности данного метода составил 0,1 пг/мл. Кроме того, полученную кровь исследовали на уровень маркеров воспаления (С-реактивного белка, интерлейкина – ИЛ-1, 6, 10). По результатам исследования cреднее значение тромбоксана В2 у всех больных на момент включения в исследование составило 2,32±0,49 нг/мл. Известно, что максимальный дезагрегантный эффект АСК проявляется в первые сутки от начала приема препарата с более чем 90% снижением уровня тромбоксана. Поэтому низкие значения тромбоксана связаны с тем, что больные уже получили терапию 100 мг АСК в момент поступления в стационар за 24 ч до рандомизации в исследование и взятия крови. Выявлены особенности при анализе изменений уровней тромбоксана В2 по группам больных. В контрольной группе пациентов, получавших только АСК, среднее значение тромбоксана В2 в сыворотке крови, взятой на 15-й день наблюдения, снизилось с 2,7±0,66 нг/мл до 1,08±0,11 нг/мл. Снижение уровня тромбоксана составило 60%. С другой стороны, в группе пациентов, получавших лорноксикам + АСК, произошло 38% увеличение уровня тромбоксана В2 с 1,32±0,14 нг/мл до 2,13±0,4 нг/мл. Различия оказались статистически достоверны (p=0,04). Данные представлены на рис. 2. Таким образом, на примере этого исследования доказаны жизнеспособность и достоверность концепции конкурентного межлекарственного взаимодействия АСК и НПВС, а также необходимость приема АСК за 2 ч до ингибитора ЦОГ. Важно отметить, что совместное использование лорноксикама и АСК достоверно повлияло на уровень тромбоксана к 15-му дню наблюдения, но динамика дезагрегационной активности оказалась незначима при сравнении с предполагаемыми исходными значениями тромбоксана В2 (без АСК). Более того, лорноксикам подтвердил все другие утверждения, продемонстрировав кардиопротективные свойства. По результатам шестимесячного наблюдения в группе больных, принимавших лорноксикам, зарегистрировано достоверное снижение всех сердечно-сосудистых событий. Достоверным оказалось уменьшение числа случаев повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии в группе получавших лорноксикам. Снижение абсолютного риска всех сердечно-сосудистых исходов составило 24,5% (p=0,006), рис. 3. В группе больных, получавших лорноксикам, отмечено достоверное снижение уровней Среактивного белка, ИЛ-6 и повышение противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Заключение С появлением большого арсенала противовоспалительных средств сегодня достаточно ясно, что их объединение в один класс носит скорее условный характер. Разные по химической структуре, механизму действия, характеру межлекарственного взаимодействия, степени дезагрегантной и противовоспалительной активности ингибиторы ЦОГ требуют от современного врача аргументированного подхода к подбору НПВС у пациентов с ишемической болезнью сердца и сердечно-сосудистыми факторами риска, нуждающимися в постоянном получении низких доз АСК. Основополагающими моментами при совместном использовании НПВС и АСК являются: механизм действия ингибитора ЦОГ (предпочтение неселективному ингибитору ЦОГ); степень селективности НПВС (чем меньше индекс селективности, тем выше профиль безопасности); длительность действия препарата (предпочтение препарату короткого действия); время приема НПВС и АСК (разница не менее 2 ч во времени приема НПВС и АСК при условии назначения АСК в первую очередь – увеличивает ее эффективность и безопасность НПВС); предпочтение формам АСК с всасыванием в желудке (буферные формы, например кардиомагнил); современные требования к НПВС: парентеральное введение, форма «рапид» (при клинической необходимости).

Об авторах

Н. В Ломакин

ФГУ Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента РФ, Москва

А. К Груздев

ФГУ Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента РФ, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы