Rol' kombinirovannoy terapii v dostizhenii tseley lecheniya bol'nykh sakharnym diabetom tipa 2

Full Text

Сахарный диабет (СД) типа 2 является полиорганным, многофакторным состоянием, характеризующимся b-клеточной дисфункцией, резистентностью к инсулину в периферических тканях и печени, дефектами в действии инкретинов, а также повышением уровня свободных жирных кислот и провоспалительных медиаторов. Все эти факторы способствуют гипергликемии. Постоянная гипергликемия приводит к полной утрате индуцированной секреции инсулина, а функциональные нарушения сопровождаются увеличением соотношения проинсулина/инсулина и снижением числа секреторных гранул в b-клетке. Кроме того, чрезмерное потребление жиров современным обществом усугубляет островковую дисфункцию. Отсутствие подавления глюконеогенеза в печени приводит к гипергликемии и снижению запасов гликогена в постпрандиальном состоянии [1]. CД типа 2 определяет 2–6-кратное увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний и смерти [2]. Действительно, риск серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД типа 2 без ишемической болезни сердца в анамнезе равнозначен риску у пациентов с ишемической болезнью сердца, не страдающих диабетом. Показано, что воспалительные процессы играют важную роль в патогенезе атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции могут предоставить дополнительную информацию, полезную для стратификации риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также стать новыми целями терапии СД типа 2. С другой стороны, имеются доказательства, что воспаление также участвует в патогенезе заболевания [3]. Преимущества комбинированной терапии: мультифокальное действие Мероприятия по изменению образа жизни или препараты с противовоспалительными свойствами могут снизить риск развития СД типа 2 и атеросклероза. Таким образом, глобальное лечение СД типа 2 должно охватывать как снижение уровня глюкозы в крови почти до нормального уровня, так и коррекцию метаболических нарушений и сердечно-сосудистых факторов риска, включая управление массой тела. Улучшение гликемического контроля у пациентов с СД типа 2 признается важным для профилактики микро- и макрососудистых осложнений, особенно когда агрессивное лечение начинается на ранней стадии болезни [4]. Комбинированная терапия пероральными сахароснижающими препаратами (ПСП) с разными механизмами действия более эффективна в достижении и поддержании целевого уровня глюкозы в крови. Наиболее часто применяемым на практике вариантом комбинированной терапии является сочетание производных сульфонилмочевины (СМ) и метформина. Анализ эффективности комбинированной терапии СД типа 2 ПСП убедительно продемонстрировал преимущества этой комбинации по сравнению с другими вариантами. Метформин продолжает оставаться основным препаратом в мире для лечения СД Метформин рекомендуется в качестве основной пероральной сахароснижающей терапии диабета во всем мире. Американская диабетическая ассоциация (ADA) и Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) рекомендуют его использование у пациентов независимо от возраста, массы тела и степени базовой гипергликемии в связи с его благоприятным влиянием на метаболизм глюкозы и липидов и анорексигенным эффектом [5]. В ходе исследования UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) было доказано, что пациенты, начавшие лечение с приема метформина, имели меньший риск инфаркта миокарда и инсульта по сравнению с больными, не получавшими такой терапии. Так, наблюдалось снижение частоты всех случаев смерти, связанных с диабетом, на 42%, инфаркта миокарда – на 39%, инсульта – на 41%, риска развития микро- и макроангиопатий – на 30% [6]. Метформин улучшает усвоение глюкозы в жировой ткани и скелетных мышцах, периферическую чувствительность к инсулину и, в некоторой степени, всасывание глюкозы. Также наблюдается снижение концентрации свободных жирных кислот в крови, что, как полагают, связано с подавлением в печени глюконеогенеза. Метформин обеспечивает снижение массы тела и улучшает липидный профиль у пациентов. Кроме того, данный препарат является эффективным в снижении С-реактивного белка и малонового диальдегида, а также в улучшении общего антиоксидантного статуса [7]. Метформин повышает фибринолиз, тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и имеет противораковые эффекты в отношении опухолевых клеток молочной железы, простаты, толстой кишки, эндометрия, яичников [8]. К побочным эффектам действия метформина следует отнести диарею, диспепсические расстройства, металлический вкус во рту. При снижении дозы препарата эти эффекты обычно исчезают. Кроме того, прием метформина может привести к развитию лактацидоза. Однако исследования последних лет показали, что частота летального повышения в крови уровня молочной кислоты на фоне длительного лечения метформином составляет лишь 0,084 случая на 1 тыс. больных в год [9]. Учет противопоказаний к назначению метформина исключает риск развития данного осложнения. Препараты СМ: особенности микронизированной формы глибенкламида Препараты СМ (ПСМ) широко используются для лечения СД типа 2. Механизм действия ПСМ заключается в связывании со специфическими рецепторами, интегрированными в структуру аденозинтрифосфат (АТФ)-зависимых калиевых (К) каналов плазматической мембраны b-клетки. К-АТФ-канал состоит из двух типов субъединиц: порообразующей Kir6.x. и регуляторной субъединицы, способной связывать СМ и названной «рецептором СМ – SUR» [10]. Четыре порообразующих субъединицы Kir6.2 и четыре SUR-субъединицы образуют октаметрическую структуру К-АТФ-канала. Исследования последних лет показали, что SUR1-субъединица К-АТФ-канала b-клетки связывает ПСМ, однако константа сродства различна для разных ПСМ. Самой высокой константой обладает препарат глибенкламид. Кроме того, было показано, что SUR1 связывает и производные бензойной кислоты. В химической структуре глибенкламида содержатся и сульфонилмочевинная, и бензамидная группировки. Соединяясь с двумя связывающими местами на SUR1, препарат наиболее быстро и мощно способствует закрытию К-АТФ-канала, стимулируя деполяризацию мембраны, повышение внутриклеточного кальция и секрецию инсулина. Появление микронизированной формы глибенкламида позволило обеспечить лучшие условия для всасывания препарата в кишечнике. Стало возможным назначить меньшую дозу, обеспечить более четкий режим питания и снизить относительный риск гипогликемических состояний [11]. Исследование UKPDS показало, что улучшение исходов СД непосредственно связано с улучшенным гликемическим контролем [12]. Низкая приверженность больных лечению является достаточно серьезной проблемой и способствует неадекватному уровню контроля гликемии у значительного числа больных. Комбинирование двух ПСП в одной таблетке обеспечивает потенциальную возможность комбинации нескольких препаратов без изменения режима приема лекарств пациентом. Комбинированный препарат: повышение комплаентности и уменьшение развития осложнений Глюкованс® – единственный в России комбинированный препарат, содержащий оригинальный метформин и микронизированную форму глибенкламида. Препарат представлен в двух дозировках (500 мг метформина и 2,5/5 мг глибенкламида), что обеспечивает удобство терапии, повышает приверженность лечению, а также способствует мощному контролю гликемии и защите от прогрессирования осложнений СД типа 2 при минимальном риске гипогликемий. Более быстрое высвобождение глибенкламида эффективнее устраняет повышение уровня гликемии в первые 3 ч после еды по сравнению со стандартной формой препарата. Технология калиброванного размера частиц, использованная при создании Глюкованса, обеспечивает контролируемое высвобождение компонентов препарата в соответствии с физиологическими потребностями пациента. Рандомизированное исследование во Франции, включавшее 411 пациентов с СД типа 2 с неудовлетворительным гликемическим контролем, продемонстрировало, что лечение Глюковансом 500/2,5 мг было связано с уменьшением осложнений СД по сравнению с монотерапией метформином. Похожие преимущества были показаны для Глюкованса 500/5 мг по сравнению с монотерапией метформином или глибенкламидом. Экономические затраты, связанные с отдельными осложнениями СД, также были ниже при приеме Глюкованса по сравнению с метформином и глибенкламидом. Перевод пациентов на комбинированную терапию Глюковансом привел к увеличению продолжительности жизни и снижению частоты развития связанных с диабетом осложнений. Долгосрочные результаты приема Глюкованса связаны в основном с сокращением заболеваемости инфарктом миокарда, ретинопатией, нефропатией [13]. Другое сравнительное исследование показало, что лечение комбинированным препаратом Глюкованс® характеризовалось более низким уровнем постпрандиальной гликемии по сравнению с приемом эквивалентных доз глибенкламида и метформина по отдельности. Средняя пиковая концентрация глибенкламида была значительно выше (около 16%) после приема Глюкованса как в течение 1-го дня приема, так и через 14 дней. Лечение Глюковансом было связано с 2-кратным увеличением площади под кривой «концентрация–время» для глибенкламида [14]. Но все же не надо забывать и о рисках, связанных с приемом комбинированных препаратов, содержащих метформин и глибенкламид. В группе особого контроля должны находиться пожилые люди, а также пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. В инструкции прописано противопоказание к назначению метформина при скорости клубочковой фильтрации (СКФ)<60 мл/мин на 1,73 м2. При этом в исследованиях последних лет продемонстрированы возможности использования метформина и при нарушениях функции почек. В частности, зарубежные исследования показали, что дозы метформина должны быть пересмотрены и уменьшены (например, на 50% или до 1/2 максимальной дозы) у пациентов с СКФ<45 мл/мин на 1,73 м2, а также следует тщательно следить за функцией почек (каждые 3 мес). Препарат должен быть отменен при СКФ<30 мл/мин на 1,73 м2 [15]. Гипогликемия особенно часто встречается у пожилых больных и пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, даже при назначении микронизированных форм глибенкламида. Ряд факторов предрасполагает пациентов пожилого возраста к гипогликемии, в том числе полипрагмазия сопутствующих заболеваний и снижение почечной и печеночной функции [16]. Согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов ПСП, назначаемые пожилым больным СД типа 2, должны отвечать следующим требованиям: минимальный риск гипогликемии; отсутствие нефро-, гепато- и кардиотоксичности; отсутствие взаимодействия с другими препаратами; удобство применения. ПСМ пожилым больным следует назначать с осторожностью, уменьшая начальную дозу препарата вдвое и повышая дозу медленнее [17]. В целом терапия СД типа 2 препаратом Глюкованс® улучшает гликемический контроль и качество жизни пациентов с СД типа 2, имеет дополнительные плейотропные эффекты, способствует достижению целей гликемии при более низких дозах метформина и глибенкламида без ущерба для переносимости [18]. Назначается с учетом имеющихся противопоказаний и ограничений. Литература 1. Golay A, Ybarra J. Link between obesity and type 2 diabetes. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19: 649–63. 2. Schnell O, Standl E. Impaired glucose tolerance, diabetes, and cardiovascular disease. Endocr Pract 2006; 12 (Suppl. 1): 16–9. 3. Derosa G, Sibilla S. Optimizing combination treatment in the management of type 2 diabetes. Vasc Health Risk Manag 2007; 3 (5): 665–71. 4. Vaag AA. Glycemic control and prevention of microvascular and macrovascular disease in the Steno 2 study. Endocr Pract 2006; 12 (Suppl. 1): 89–92. 5. Shimabukuro MT, Higa N, Takasu N. Comparison of the antioxidant and vascular effects of gliclazide and glibenclamide in type 2 diabetic patients. A randomized crossover study. J Diabetes Complications 2006; 20: 179–83. 6. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive Blood-Glucose Control With Sulphonylureas or Insulin Compared With Conventional Treatment and Risk of Complications in Patients With Type 2 Diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–65. 7. Abdulkadir Alaa AA, Thanoon Imad AJ. Comparative Effects of Glibenclamide and Metformin on C-Reactive Protein and Oxidant/Antioxidant Status in Patients with Type II Diabetes Mellitus. Sultan Qaboos Univ Med J 2012; 12 (1): 55–61. 8. Marić A. Metformin – morethan gold standart in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetologia Croatica 2010; 39–3. 9. Кононенко И.В., Смирнова О.М. Роль Глюкованса в патогенетическом лечении сахарного диабета 2 типа. РМЖ. 2006; 13: 945–50. 10. Simonson DS. Effects of glyburideon in vivo insulin-mediatedglucosaedisposal. Am J Med 1990; 89: 47–50. 11. Карпов О.И. Микронизированный глибенкламид – модификация лекарственной формы и кинетики, нацеленная на результат. РМЖ. 2006; 26: 1940–3. 12. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–53. 13. Ray JA, Huet D, Valentine WJ et al. Long-term costs and clinical outcomes associated with metformin-glibenclamide combination tablets (Glucovance®) in patients with type 2 diabetes sub-optimally controlled by metformin: a modelling study in the French setting. Br J Diabetes Vasc Dis 2008; 8: 39. 14. Donahue SR, Turner KC, Patel S. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glyburide/metformin tablets (Glucovance) versus equivalent doses of glyburide and metformin in patients with type 2 diabetes. Clin Pharmacokinet 2002; 41 (15): 1301–9. 15. Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of Metformin in the Setting of Mild-to-Moderate Renal Insufficiency. Diabetes Care 2011; 34 (6): 1431–7. 16. Rogers M, Sands C, Self TH. Sulfonylurea-Induced Hypoglycemia: The Case Against Glyburide. Consultant 2011; 51 (2). 17. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. акад. РАН и РАМН И.И.Дедова, М.В.Шестаковой. 5-й выпуск. М., 2011. 18. Marre M, Howlett H, Lehert P, Allavoine T. Improved glycaemic control with metformin-glibenclamide combined tablet therapy (Glucovance) in Type 2 diabetic patients inadequately controlled on metformin. Diabet Med 2002; 19 (8): 673–80. 31-32 Опыт длительного применения первого аналога человеческого ГПП-1 лираглутида (Виктоза®) у больных сахарным диабетом типа 2 в реальной клинической практике на Дальнем Востоке А.М.Морозова1, О.В.Борушнова2, Е.А.Махно2, О.Г.Цыганкова3, Е.В.Бочерикова4, Е.В.Зеленя5 1ГБОУ ВПО Владивостокский государственный медицинский университет; 2КГБУЗ Приморская краевая клиническая больница №2, Владивосток; 3КГБУЗ Владивостокская поликлиника №6; 4ГБУЗ Сахалинская областная больница; 5ГБУЗ Камчатская краевая больница Сахарный диабет (СД) типа 2 как во всем мире, так и в России, признан серьезнейшей медико-социальной проблемой [1]. Согласно Государственному регистру СД в последние годы отмечается неуклонный прогрессивный рост заболеваемости [2]. Последние два десятилетия ознаменовались трансформацией представлений о патогенезе СД типа 2 и подходов к его лечению [3]. К сожалению, большинство используемых терапевтических подходов не замедляют потерю функциональной активности b-клеток поджелудочной железы и, следовательно, со временем неизбежно требуют интенсификации терапии. Комбинированная терапия усложняет процесс лечения, увеличивает риск гипогликемий и/или увеличения массы тела, а также других побочных эффектов. В результате более чем у 2/3 пациентов с СД типа 2 не удается достичь целевого уровня гликемии [4]. Открытие и изучение роли инкретиновых гормонов в поддержании гомеостаза глюкозы и патогенезе СД типа 2 привело к разработке и внедрению в клиническую практику принципиально нового класса сахароснижающих препаратов на основе эффекта инкретинов. Последние национальные рекомендации и международные алгоритмы лечения СД типа 2 (Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американской ассоциации сахарного диабета/Европейской ассоциации по изучению диабета) рекомендуют использовать препараты на основе инкретинового эффекта, в частности агонисты рецептора к глюкагоноподобному пептиду-1 (ГПП-1), уже на ранних этапах лечения как альтернативу традиционно используемым сахароснижающим препаратам, поскольку их глюкозозависимое влияние на продукцию инсулина и глюкагона позволяет не только эффективно, но и безопасно (с минимальным риском развития гипогликемии) контролировать уровень гликемии в течение длительного времени [5, 6]. Лираглутид (Виктоза®) – единственный одобренный к клиническому применению первый аналог человеческого ГПП-1, зарегистрированный в большинстве стран Европы, Северной Америки и Азии, Мексике, России и Японии. Высокая эффективность и безопасность терапии лираглутидом на разных стадиях СД типа 2 как в монотерапии, так и в комбинации с одним или несколькими пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), подтверждена результатами многочисленных клинических исследований. Однако данные об эффективности ранней терапии с использованием лираглутида в условиях повседневной клинической практики еще ограничены. Целью данного 12-месячного наблюдения была оценка клинической эффективности терапии препаратом Виктоза® у амбулаторных пациентов с СД типа 2 в реальной клинической практике в трех регионах Дальнего Востока – Приморском и Камчатском крае, Сахалинской области. Материалы и методы В исследование были включены 198 пациентов: 48 (24,2%) мужчин и 150 (75,8%) женщин с декомпенсацией углеводного обмена (гликированный гемоглобин – НbА1с – 8,21±0,93%) в возрасте от 45 до 60 лет с длительностью СД типа 2 от 3 до 6 лет (3,83±1,91). У всех пациентов имело место абдоминальное ожирение (средний индекс массы тела составил 38,52±3,92 кг/м2, средний объем талии – 112,83±6,63 см). Кроме того, 90% всех находившихся под наблюдением пациентов имели нарушения липидного обмена. При этом наиболее часто (75,6% пациентов) встречался атерогенный IIб тип дислипидемии. У пациентов с дислипидемией (n=135) в 61% случаев наблюдалась гиперхолестеринемия, в 43% случаев – гипертриглицеридемия и у 59% – повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности. В качестве пероральной сахароснижающей терапии исходно 106 (53,5%) человек получали стандартную комбинированную терапию метформином в суточной дозе 2000 мг и препаратами сульфонилмочевины (ПСМ); и 92 (46,5%) человека – монотерапию метформином 2000 мг/сут. У всех наблюдаемых пациентов имела место артериальная гипертензия 2-й степени, по поводу чего пациенты получали монотерапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в среднетерапевтических дозах. Средний уровень систолического артериального давления (САД) составил 145,5±5,8 мм рт. ст., диастолического артериального давления (ДАД) – 92,2±6,2 мм рт. ст. В течение всего периода наблюдения коррекции гипотензивной терапии не проводилось. Всем больным после первичного обследования к предшествующей сахароснижающей терапии была добавлена Виктоза®, которая использовалась согласно инструкции по медицинскому применению в соответствии со стандартной методикой: подкожно по 0,6 мг 1 раз в день в течение 7 дней с последующим увеличением дозы до 1,2 мг 1 раз в день. При необходимости доза лираглутида могла быть увеличена до 1,8 мг 1 раз в день. Длительность лечения составила 1 год. В процессе лечения при необходимости доза ПСМ корректировалась. Перед началом и по завершении исследования проводилась оценка антропометрических, метаболических и гемодинамических параметров. Концентрацию глюкозы в капиллярной крови исследовали натощак и постпрандиально (через 2 ч после еды) глюкозооксидазным методом. Степень компенсации углеводного обмена оценивали по уровню НbА1с, который определяли методом жидкоскоростной хроматографии. Уровень липидов и липопротеидов (общий холестерин, триглицериды, холестерин липопротеидов высокой плотности) определяли ферментативным способом на биохимическом анализаторе. Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности рассчитывали по формуле Фридвальда. Контроль гемодинамических параметров осуществляли путем «офисного» измерения АД по методу Короткова путем трехкратного измерения с вычислением средней величины. Статистическую обработку проводили с использованием статистического пакета SPSS 9.0. Данные представлены в виде средних значений и стандартной ошибки. Для определения достоверности различий между сравниваемыми группами использовался t-критерий Стьюдента. Достоверность динамических изменений исследуемых параметров определяли с помощью вариационного анализа. Различия считались достоверными при p<0,05. Результаты и обсуждение Доля пациентов, достигших целевого уровня НbА1с (менее 7%), уже через 6 мес составила 40,6%. При этом через 12 мес в среднем уровень НbА1с достоверно снизился на 2,5% (p<0,05) и составил 5,7±0,5%, что соответствует терапевтическим целям для снижения риска сосудистых осложнений у данной категории пациентов. Также отмечалось достоверное снижение уровней базальной гликемии (глюкозы плазмы натощак – ГПН – с 7,78±1,16 ммоль/л до 5,12±0,34 ммоль/л и постпрандиальной гликемии (ППГ) – с 10,70±1,63 ммоль/л до 6,77±0,44 ммоль/л; p<0,05); см. рисунок. Очень важно, что, кроме существенного улучшения гликемического контроля, добавление препарата Виктоза® к терапии ПССП способствовало снижению массы тела в среднем на 8–10 кг за весь период наблюдения. Одновременно отмечалось снижение индекса массы тела с 38,52±3,92 до 32,85±3,2 кг/м2, а также достоверное снижение объема талии с 112,83±6,63 до 96,11±4,06 см (p<0,05). Уменьшение степени абдоминального ожирения у всех пациентов сопровождалось достоверным снижением индекса НОМО-R с 7,13±1,97 до нормальных значений, что косвенно свидетельствует об уменьшении инсулинорезистентности на фоне терапии лираглутидом. За время наблюдения динамика гемодинамических параметров (САД и ДАД) была недостоверной. Через 12 мес после назначения лираглутида средний уровень САД составил 140±3,4 мм рт. ст., ДАД – 91±3,1 (p>0,05). Тем не менее в конце периода наблюдения целевого уровня АД достигли 23% больных. Через 12 мес лечения целевых параметров липидного обмена достигли 33% больных. При этом общий холестерин снизился на 12,5%, холестерин липопротеидов низкой плотности – 33,2%, триглицериды – 10% от исходных значений. Значимого изменения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности во время наблюдения зарегистрировано не было. В целом терапия препаратом Виктоза® хорошо переносилась. Наиболее типичным побочным эффектом были диспептические явления, которые обычно имели место в начале лечения, носили слабовыраженный характер, проходили при продолжении лечения и не требовали отмены назначенной терапии. Ни у одного пациента за весь период наблюдения не было выявлено ни одного случая тяжелой гипогликемии. Легкие гипогликемические состояния отмечались только у 9 пациентов, получавших ПСМ (глимепирид в дозе 4 мг/сут), что потребовало снижения дозы ПСМ у этих пациентов. В целом среди пациентов, получавших исходно ПСМ, через 12 мес суточная доза данных препаратов снизилась в среднем на 50%, вплоть до отмены ПСМ у некоторых из них, без негативных последствий в отношении достигнутого контроля гликемии (см. таблицу). Выводы Таким образом, применение первого аналога человеческого ГПП-1 – препарата Виктоза® в раннем комплексном лечении больных СД типа 2 позволило достаточно быстро достичь и успешно поддерживать в течение длительного времени (12 мес) компенсацию углеводного обмена. Значимое улучшение контроля не сопровождалось повышением риска гипогликемий – основного фактора, ограничивающего возможность достижения целей контроля при диабете. Были продемонстрированы дополнительные клинические преимущества терапии в виде значимого снижения массы тела и положительной динамики других сопряженных с СД типа 2 метаболических нарушений. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов при подготовке публикации.

About the authors

N. A Petunina

I. A Kuzina

References

Supplementary files