Primenenie mukoliticheskikh preparatov pri bronkhoobstruktivnom sindrome

Full Text

Как известно, в соответствии с современными представлениями, бронхообструктивный синдром (БОС) – это симптомокомплекс нарушений бронхиальной проходимости функционального или органического происхождения, проявляющийся: · кашлем; · экспираторной одышкой; · возможными приступами удушья [1]. Данные проявления могут быть представлены в разном сочетании, и выраженность их также бывает разнообразной. При этом непременное условие – наличие бронхиальной обструкции той или иной степени выраженности. Учитывая эти параметры определения понятия БОС, становятся понятными затруднения в использовании этого термина в практической деятельности. Ведь имеется множество классификаций бронхообструкции, которая может быть локальной (например, при наличии слизистой пробки, инородном теле, обтурации опухолью и т.д.) и генерализованной, связанной с наличием бронхиальной астмы (БА), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или эмфиземы легких. Бронхообструкция может быть необратима или обратима полностью либо частично, протекать с выраженной клинической картиной или латентно, хронической или острой и т.д. Учитывая большое количество характеристик БОС, возникает закономерный вопрос, насколько целесообразно использовать в клинической практике термин, обозначающий симптомокомплекс со столь гетерогенными характеристиками. Не проще ли использовать характеристики отдельных симптомов, формирующих БОС, при описании клинической картины пациентов? В иностранной литературе, учитывая многообразие вариантов комбинаций симптомов, характеризующих БОС, и большое количество механизмов, лежащих в основе его формирования, более часто рассматриваются симптомы по отдельности (кашель, экспираторная одышка, удушье). При данном подходе нет необходимости вводить классификации этого комплексного состояния. В иностранной литературе доминирует именно такой подход, однако ситуация не столь однозначна, как может показаться на первый взгляд. Использование этого термина также имеет свои преимущества, поскольку врачу сразу предоставляется информация о том, что именно бронхообструкция лежит в основе формирования клинической картины. Ведь существуют заболевания, при которых БОС имеется облигатно (ХОБЛ, БА), а, например, такое заболевание, как острый бронхит (ОБ), которым страдают до 5% населения ежегодно, может протекать как с наличием, так и отсутствием бронхообструкции, при этом тактика ведения пациентов в значительной мере зависит от наличия БОС [2]. Таким образом, использование этого термина у данной категории больных упрощает характеристику пациентов, и отказываться от использования понятия БОС, по всей видимости, в настоящее время нецелесообразно. Учитывая гетерогенность БОС, в рамках настоящей статьи мы будем рассматривать только заболевания, протекающие с генерализованным БОС, связанным с острыми или хроническими воспалительными заболеваниями легких, среди которых наиболее частые патологии – ХОБЛ, БА и ОБ. Причины и механизмы Итак, исходя из определения БОС, его обязательный компонент – бронхообструкция. Основные причины развития бронхообструкции у пациентов с воспалительными заболеваниями легких могут быть представлены следующим образом: 1) бронхоконстрикция; 2) образование слизистых пробок вследствие гипер- и дискринии; 3) отек бронхиальной стенки при воспалительном процессе; 4) ремоделирование стенки воздухоносных путей как результат хронического воспалительного процесса; 5) развитие эмфиземы при ХОБЛ. При определении ведущего механизма развития бронхообструкции необходимо учитывать и другие возможные причины ее развития, такие как дискинезия мембранозной части трахеи или гемодинамический вариант, возникающий вторично на фоне нарушений гемодинамики малого круга [1]. Проблемы Как известно, при БОС, развивающемся при воспалительных заболеваниях легких, возможно применение разных препаратов, воздействующих на отдельные его компоненты, в первую очередь – обратимые (бронхоспазм, отек, нарушение свойств бронхиального секрета). Бронхоконстрикция купируется использованием бронхолитических препаратов; отек бронхиальной стенки – преимущественно противовоспалительными соединениями (в первую очередь, глюкокортикостероидами). Эти позиции хорошо отражены в соответствующих руководствах по лечению БА и ХОБЛ [3, 4]. Но каким же образом в этих ведущих рекомендациях отражены возможности борьбы с гипер- и/или дискринией с помощью муколитических препаратов, которые при появлении вязкой мокроты получают большинство пациентов как с БА, так и с ХОБЛ. В GINA (Глобальная стратегия по предотвращению и лечению астмы) 2013 г. позиция экспертного сообщества по отношению к назначению муколитиков не представлена никаким образом [3]. Такая ситуация складывается по причине резкой нехватки адекватных, хорошо спланированных контролируемых сравнительных исследований по применению муколитиков у пациентов с БА при условии включения достаточного числа больных, т.е. принимать решение о назначении этой группы препаратов приходится самому врачу, опираясь на единичные разноречивые оригинальные публикации по данному направлению, свой клинический опыт и мнение коллег. Ситуация с применением муколитиков у пациентов с ХОБЛ ненамного лучше. В GOLD (Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ) 2013 г. указано, что можно оценить результаты только небольшого количества проспективных длительных исследований. Хотя у пациентов с вязкой мокротой могут быть и положительные результаты после употребления муколитиков, в целом преимущества их использования достаточно малы, таким образом, широкое применение этих препаратов не может быть рекомендовано в настоящее время [4]. Необходимо отметить, что уровень доказательности в этом случае составляет только уровень D, т.е. данное заключение основано исключительно на мнении экспертов, и доказательная база недостаточна для выработки окончательного суждения. Оценка эффективности муколитиков В метаанализ по оценке эффективности муколитической терапии при ХОБЛ, проведенный в 2012 г., было включено 30 исследований с 7436 участниками. Применение муколитиков ассоциировано с достоверным снижением частоты обострений – на 0,04 меньше в месяц по сравнению с плацебо (95% доверительный интервал – ДИ 0,04–0,03). Это означает, что в среднем у каждого пациента удается избежать 1 обострения в 2 года. Число больных, которых требуется пролечить определенным препаратом для предотвращения обострений у 1 пациента в течение 10 мес составляет 7 человек (95% ДИ 6–9). Муколитическая терапия не ассоциировалась с улучшением функции легких или снижением смертности. Не было выявлено увеличения побочных эффектов при использовании муколитиков. При этом авторы отметили, что в более современных работах положительные эффекты муколитиков выражены меньше, чем в более ранних исследованиях. В чем основная причина такой неопределенности? Дело в том, что практически все работы по применению муколитических препаратов проводились у пациентов с ХОБЛ без учета особенностей течения заболевания (фенотипов). Здесь необходимо отметить, что основная тенденция в разработке новых подходов в лечении ХОБЛ – именно фенотипирование этого заболевания. Под фенотипом ХОБЛ мы подразумеваем «одну или несколько характеристик заболевания, которые описывают различия между пациентами с ХОБЛ и связаны с клинически значимыми исходами болезни» [5]. Невозможно найти препарат, который бы демонстрировал одинаковую эффективность у всех пациентов с ХОБЛ, это же касается и муколитиков. Несомненно, результат их применения будет разным при бронхитической и эмфизематозной формах ХОБЛ, однако нет качественных исследований, учитывающих эту специфику, так что до сих пор отсутствует возможность оценки эффективности фенотипического подхода к лечению ХОБЛ муколитическими препаратами. Однако, несмотря на дефицит доказательной базы, признанием важной роли муколитиков в терапии данной патологии является, например, руководство по лечению ХОБЛ респираторного общества Испании, основанное на фенотипировании (см. рисунок). Как видно из схемы, муколитики предлагается использовать у пациентов с частыми обострениями. При этом отмечается, что эффективность применения этих препаратов возрастает у пациентов, которые не находятся на терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС). Это очень важное дополнение, так как в рамках многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования BRONCUS, в котором принимали участие 523 пациента с ХОБЛ, получавшие в течение 3 лет ацетилцистеин по 600 мг/сут, было отмечено значительное снижение риска обострений у больных, которым не были назначены ИГКС. Аналогичный факт был отмечен при оценке эффективности карбоцистеина при ХОБЛ. В исследование PEACE были включены 709 пациентов с ХОБЛ и зафиксировано достоверное снижение количества обострений заболевания относительный риск 0,75 (95% ДИ 0,62–0,92, p=0,004). Примечателен тот факт, что только 15 пациентов получали ИГКС. Также важный фактор – тяжесть течения и частота обострений ХОБЛ. Так, в исследовании по амброксолу при ХОБЛ (AMETHIST), в 2004 г., в котором участвовали 242 пациента с ХОБЛ (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду от 60 до 80% от должного и наличие хотя бы 1 обострения в год) было продемонстрировано, что длительное назначение препарата эффективно у пациентов с более частыми обострениями заболевания. У этих больных терапия амброксолом приводила к достоверному повышению числа пациентов без обострений по сравнению с группой плацебо (63 и 38% соответственно, p=0,038) [8]. Таким образом, эффекты муколитиков при БОС, развивающемся при ХОБЛ, становятся очевидными, при этом необходимо индивидуализировать подход к назначению этих препаратов в зависимости от фенотипа заболевания. БОС при остром бронхите При обсуждении этой проблемы может возникнуть вопрос, а не является ли воспаление в бронхиальном дереве в комплексе с преходящей обструкцией воздухоносных путей и гиперреактивностью на самом деле БА. Таким образом, до сих пор нет согласованного определения ОБ. Из-за отсутствия единого определения ОБ преобладает большое количество ошибок в диагностике. Действительно, в исследованиях по ОБ у 1/3 пациентов выявлена БА [9]. У 65% пациентов с наличием как минимум 2 эпизодов ОБ в течение 5 лет впоследствии выявлена БА [10]. Таким образом, множество пациентов с ОБ и бронхообструкцией страдают БА. При этом необходимо учитывать, что БОС не является исключительной прерогативой БА или ХОБЛ. Так, при наличии вирусной инфекции даже у ранее здоровых лиц отмечается появление преходящей гиперреактивности и бронхообструкции, которые могут отмечаться у 40% пациентов с ОБ. При этом обратимость бронхиальной обструкции может достигать 15% у 17% пациентов [2, 11]! У большинства пациентов с ОБ бронхообструкция и гиперреактивность бронхиального дерева разрешаются в течение 6 нед [2]. Таким образом, пациенты с ОБ так же гетерогенны, как и больные ХОБЛ и БА, и применять муколитические препараты необходимо дифференцированно, однако четких рекомендаций по этому вопросу на настоящее время не выработано и нет возможности сформулировать доказательную позицию по поводу использования муколитиков при ОБ [2]. Осложняет эту ситуацию также и тот факт, что сам термин «муколитические препараты» используется не совсем корректно. Дело в том, что как таковые муколитические препараты – лишь небольшая часть лекарственных средств, обладающих мукоактивным действием, одна из последних классификаций которых представлена в табл. 1. Как видно из табл. 1, не только привычные препараты, такие как амброксол, ацетилцистеин и карбоцистеин, входят в этот список, но и бронхолитики, глюкокортикостероиды, гепарин и т.д. Авторы подчеркивают, что нельзя строго отнести препарат к той или иной группе, так как многие из них обладают большим количеством эффектов. Одно из доказательств различий свойств мукоактивных препаратов – тот факт, что на международном фармацевтическом рынке существуют лекарственные препараты, объединяющие в своем составе, например, ацетилцистеин и амброксол. Амброксол Если подробнее рассмотреть свойства амброксола, известного уже более 40 лет и активно использующегося в лечении респираторной патологии, то становится понятно, что этот препарат имеет не только мукокинетический эффект, но и другие, не менее значимые свойства, представленные в табл. 2. Как известно, многие муколитики обладают антиоксидантными и антипротеазными свойствами, влияют на биопленки (амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин), что позволяет использовать их с данными целями. При этом открываются все новые характеристики этих препаратов. Так, амброксол обладает не только положительным действием на гипер- и дискринию, но и, в соответствии с последними данными, имеет этиотропное действие при БОС, вызванном вирусными агентами. Как известно, риновирус – одна из наиболее частых причин развития обострений ХОБЛ. В эксперименте было установлено, что амброксол в культуре эпителиальных клеток трахеи человека снижал титры риновируса (RV14) и концентрации провоспалительных цитокинов интерлейкина (ИЛ)-1b, ИЛ-6 и ИЛ-8 в супернатанте. Также амброксол снижал активность транскрипционного фактора NF-κB, отвечающего за инициирование синтеза провоспалительных факторов в клетке. Таким образом, авторы сделали вывод о том, что амброксол может модулировать воспаление в воздухоносных путях, снижая продукцию факторов воспаления и ингибируя риновирусную инфекцию, что может оказаться важным для дальнейшего применения в клинической практике [13]. Отношение пациентов Важный элемент терапии – отношение пациентов к принимаемым препаратам. В своем активе муколитики имеют очень интересное историческое наблюдение. В 1993 г. Министерство здравоохранения Италии прекратило выплату компенсаций за прием всех препаратов, относящихся к муколитикам. Неудивительно, что к 1994 г. использование этих препаратов резко снизилось до 10% от исходного уровня. Однако уже через год, несмотря на то, что пациенты вынуждены были самостоятельно приобретать муколитики, их потребление выросло до 70% от исходного уровня 1993 г. (более 1/2 пациентов имели ХОБЛ и использовали муколитики по поводу обострений заболевания) [14]. Сложно представить себе более демонстративное доказательство положительного отношения пациентов с БОС к муколитическим препаратам. Если же говорить непосредственно об амброксоле, то в 2006 г. в Германии было проведено исследование, в рамках которого изучалась оценка сиропа амброксола у 2500 пациентов с продуктивным и сухим кашлем и болями в горле. Было установлено, что лишь 2,5% пациентов отметили незначительные побочные эффекты. При этом 97% пациентов оценили безопасность как очень хорошую (51%) и хорошую (46%). Также 92% больных оценили эффективность как очень хорошую (29%) и хорошую (63%). К тому же 89% участников исследования желали пользоваться амброксолом и в будущем. Авторы исследования заключили, что амброксол – безопасный и эффективный препарат для лечения ОБ [15]. Таким образом, препараты, которые сейчас относят к группе муколитиков, целесообразно рассматривать по отдельности, учитывая разнообразие их свойств, и применять их в зависимости от фенотипических характеристик заболеваний, ведущим элементом которых является БОС. Амброксол, обладая как мукокинетическим, так и муколитическим действием, имеет большое количество плейотропных эффектов, которые в дальнейшем могут использоваться в клинической практике. Удобство применения амброксола, представленного на отечественном рынке в виде препарата Лазолван® компании «Берингер Ингельхайм», обусловлено тем, что препарат Лазолван® выпускается в виде разных лекарственных форм – таблеток, пастилок, сиропа, раствора для приема внутрь и ингаляций, что позволяет врачу и пациенту выбрать наиболее удобную форму применения. Это обусловливает тот факт, что Лазолван® по праву активно применяется для терапии БОС как у детей, так и у взрослых при острых и хронических воспалительных заболеваниях легких.

About the authors

K. A Zykov

T. V Tkhorzhevskaya

E. I Sokolov

References

Supplementary files