Sovremennye podkhody k diagnostike i lecheniyu invazivnoy stafilokokkovoy infektsii: bakteriemiya i endokardit

Abstract

Бактериемия может быть ранним, единственным и наиболее опасным проявлением стафилококковых инфекций. Она свидетельствует о наличии источника инфекции непосредственно в кровяном русле (инфекционный эндокардит – ИЭ) или распространении возбудителей из очагов в коже и мягких тканях, костях и суставах, из других органов. Несмотря на актуальность этой проблемы, подходы к лечению бактериемии, вызванной S. aureus, имеют удивительно низкую доказательность и требуют совершенствования. Недостаточно разработаны важные проблемы выбора оптимального антибактериального препарата, продолжительности лечения, критериев излеченности.

Full Text

Введение Бактериемия может быть ранним, единственным и наиболее опасным проявлением стафилококковых инфекций. Она свидетельствует о наличии источника инфекции непосредственно в кровяном русле (инфекционный эндокардит – ИЭ) или распространении возбудителей из очагов в коже и мягких тканях, костях и суставах, из других органов. При изучении ангиогенных инфекций в США было показано, что Staphylococcus aureus – наиболее частый микроб, выделенный из крови (23%), и причина летальных исходов [1]. При изучении бактериемии, вызванной S. aureus (Staphylococcus aureus bacteraemia – SAB) в Великобритании, летальность составила около 30% [2, 3]. При изучении 710 случаев бактериемии в многопрофильной больнице в г. Москве стафилококки оказались возбудителями инфекции у 391 (55%) пациента [4]. Несмотря на актуальность этой проблемы, подходы к лечению бактериемии, вызванной S. aureus, имеют удивительно низкую доказательность и требуют совершенствования. Недостаточно разработаны важные проблемы выбора оптимального антибактериального препарата, продолжительности лечения, критериев излеченности. Опубликованы рекомендации по лечению неосложненной SAB в Великобритании и США, в начале 2011 г. вышли рекомендации общества инфекционистов США (The Infectious Diseases Society of America – IDSA) по лечению инфекций, вызванных резистентными к метициллину S. aureus [5]. Существующая концепция лечения таких инфекций предполагает применение антибиотиков (АБ) при неосложненных инфекциях – не менее 14 сут, а при наличии глубоких локусов инфекции – 4–6 нед [6–10]. Эти данные вытекают из результатов 16 рандомизированных контролируемых и наблюдательных исследований лечения SAB [11]. Выявление и санации очага инфекции В проспективных исследованиях выявлены факторы риска осложнений или смерти при SAB. Продолжительная бактериемия (повторный высев микробов после 3 и более суток активной антибактериальной терапии – АБТ) указывает на осложненное течение заболевания [12–14]. Клинически значимая бактериемия или ангиогенная инфекция обычно подразумевает выделение бактерий из одного либо нескольких образцов периферической венозной крови у пациентов с наличием признаков генерализованной инфекции. Контаминация образцов S. aureus наблюдается редко: при микробиологическом исследовании 1809 эпизодов SAB только 27 (1,5%) случаев можно было связать с контаминацией [15–18]. При выделении S. aureus из крови важно отметить высокую вероятность тяжелого течения и наличие значительного риска метастатических очагов [11]. Долгое время мнение экспертов было основой тактики лечения SAB: важнейшими компонентами считаются адекватная терапия АБ и санация очага [19]. Результаты 3 проспективных клинических исследований показали, что наличие неудаленного после выделения флоры венозного катетера – независимый фактор риска рецидива SAB [15, 18, 20]. Хирургическое лечение эндокардита, вызванного S. aureus (Staphylococcus aureus enterotoxins – SAE), особенно раннее удаление инфицированного S. aureus искусственного клапана улучшает исходы лечения [21, 22], а оставление – ассоциируется с неэффективностью лечения [23, 24]. У 10–40% пациентов не удается обнаружить очаг инфекции ни на ранней стадии диагностического процесса, ни позже, несмотря на наличие характерных клинических признаков инфекции [16, 25]. В нашем исследовании число пациентов без установленного очага бактериемии составило 269 из 710 (38%) [4]. Наиболее вероятной причиной этого феномена считается наличие атипичного эндокардита [26–29]. Эхокардиография при SAB SAB – важнейший фактор риска эндокардита, особенно у пациентов с патологией или искусственными клапанами сердца [26]. До внедрения эхокардиографии (ЭхоКГ) считалось, что примерно у 60% пациентов с SAB имелся эндокардит, поэтому большинству больных назначалась продолжительная (4–6 нед) АБТ [19]. Опубликовано много данных, касающихся сравнения трансторакальной (ТТ) и трансэзофагеальной (ТЭ) ЭхоКГ для диагностики ИЭ [30]. Эти исследования подтвердили, что при ТЭЭхоКГ чаще обнаруживаются мелкие вегетации (<5 мм), расположенные на аортальном или митральном клапанах [31–33]; имеются преимущества в диагностике эндокардита искусственных клапанов и инфицирования электродов водителя ритма или других имплантируемых в сердце устройств [30, 34]. Показано, что при ТЭЭхоКГ дополнительно диагностируется около 20% случаев SAE с наличием атипичных клинических признаков [28]. В 1 проспективном исследовании показано, что при ТЭЭхоКГ был установлен источник SAE у 103 (19%) пациентов с отрицательным результатом ТТЭхоКГ. На основании этих данных было высказано мнение о необходимости применения ТЭЭхоКГ у всех пациентов с SAB [35]. Экономический эффект такого подхода обусловлен уменьшением продолжительности АБТ при неосложненных SAB, связанных с катетеризацией сосудов [36]. Однако существует мнение, что проведение только ТТЭхоКГ может быть достаточным для исключения эндокардита у большинства пациентов с SAB [35, 37]. Ретроспективное сравнение диагностических возможностей ТТЭхоКГ и ТЭЭхоКГ у 125 взрослых пациентов с SAB (18% – с эндокардитом) показало, что вероятность выявления эндокардита естественных клапанов левого сердца с помощью ТЭЭхоКГ повышается менее чем на 2% при нормальной ТТЭхоКГ в отсутствие эмболического синдрома [27]. На основание этих данных авторы предложили ограничиться только проведением ТТЭхоКГ для диагностики SAE у пациентов с низким риском инфекции. Гликопептиды и b-лактамы для лечения SAB При изучении применения тейкопланина и ванкомицина у внутривенных наркоманов с ИЭ правых отделов сердца, вызванным S. aureus, неэффективность терапии выявлена у 19 из 28 (68%) пациентов. При применении клоксациллина неэффективность была обнаружена только у 1 из 19 (5%) пациентов [38, 39]. Еще в 1 исследовании неэффективность тейкопланина была отмечена у 6 из 9 пациентов (67%), а неэффективность флуклоксациллина – у 1 из 9 (11%), однако доза тейкопланина (по 200 мг 1 раз в сутки), вероятно, была ниже терапевтической [40]. В другом исследовании при сравнении тейкопланина и флуклоксациллина в комбинации с нетилмицином у 21 пациента не было выявлено различий в исходах [41]. Недостаточная эффективность тейкопланина может быть объяснена использованием низкой дозы (<5 мг/кг в сутки) [40, 41], однако применение более высокой дозы (24 мг/кг в первые сутки и 12 мг/кг – в последующие) не улучшило результатов лечения [39]. Наблюдательные исследования подтвердили, что кровь становится стерильной при использовании ванкомицина существенно позже, чем при применении b-лактамов, что сопровождается персистенцией клинических признаков SAB [13, 14, 42]. Появились доказательства того, что лечение ванкомицином SAB, вне зависимости от чувствительности или резистентности к метициллину стафилококков, является независимым фактором риска рецидива инфекции и смерти [17, 18, 43–45]. Эмпирическое применение ванкомицина у потребителей инъекционных наркотиков с SAE, вызванным чувствительными к метициллину штаммами, ассоциируется с высокой атрибутивной летальностью, даже если пациентам отменяли ванкомицин после получения результатов чувствительности [46]. Сниженная клиническая эффективность ванкомицина также может быть связана с появлением штаммов с повышенной минимальной подавляющей концентрацией (МПК). Высокий уровень резистентности к ванкомицину (МПК>8 мкг/мл), связанный с наличием гена vanA, встречается редко [47]. Однако штаммы с промежуточной чувствительностью к гликопептидам S. aureus (Glycopeptide Intermediate Resistant Staphylococcus Aureus – GISA) или наличие таких микробов внутри чувствительной субпопуляции (1/105–106 бактерий – гетеро-GISA) – важная клиническая проблема [48]. Для прогнозирования клинической эффективности используют критерии промежуточной чувствительности, методы лабораторной детекции и определение уровней МПК in vitro [47]. При 20-летнем наблюдении за резистентными к метициллину S. aureus (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus – MRSA) было показано, что около 60% из них выделено из крови, при этом пропорция гетерогенных штаммов с промежуточной чувствительностью к ванкомицину увеличилась с 2,2 (1986–1993 гг.) до 8,3% (2003 и 2007 гг.) [49]. У пациентов с ИЭ штаммы гетеро-GISA составили 19 из 65 (29%) всех штаммов MRSA [50]. Показано, что при бактериемии S. aureus с МПК ванкомицина 1–2 мкг/мл наблюдались персистенция SAB и менее благоприятные результаты лечения по сравнению со штаммами с МПК 1 мкг/мл и ниже [50–54]. Однако в 2 других крупных исследованиях на Тайване и в США эти данные не были подтверждены [55, 56]. Предполагается, что снижение чувствительности к ванкомицину ассоциируется с уменьшением вирулентности [57, 58]. Пока не доказаны преимущества альтернативных АБ (линезолид, даптомицин) перед ванкомицином для лечения инфекций, вызванных штаммами GISA. Однако имеются несколько исследований, в которых прослеживается связь между снижением чувствительности к ванкомицину и к этим препаратам [59–61]. Эффективность пенициллинов и цефалоспоринов Цефалоспорины часто используют для лечения SAB у пациентов с противопоказанием применения пенициллина или для упрощения дозирования препаратов с продолжительным периодом полувыведения. Несмотря на небольшой опыт их использования, имеются публикации, подтверждающие их эффективность. Не было проведено сравнительных рандомизированных клинических исследований (РКИ), однако проспективные наблюдательные исследования указывают на то, что цефалоспорины могут иметь такую же эффективность, как и пенициллины. Исключение составляют цефоницид (полусинтетический цефалоспорин II генерации) и цефтазидим (антисинегнойный цефалоспорин III генерации), которые в нескольких небольших исследованиях продемонстрировали невысокую эффективность [62, 63]. Наиболее высокой эффективностью обладает цефазолин – цефалоспорин I генерации. В нерандомизированных сравнительных исследованиях пациентов с SAB, вызванной чувствительными к метициллину стафилококками, и больных, получавших гемодиализ, лечение ванкомицином (средняя сывороточная концетрация – 14 мкг/мл) было независимым фактором риска неэффективности (отношение шансов – OR=3,5) и приводило к более позднему началу проведения гемодиализа [64]. Однако лечение цефазолином может быть неэффективным у пациентов с глубокими инфекциями и высокой микробной нагрузкой [65], с наличием b-лактамаз, разрушающих цефазолин, поэтому некоторые авторы рекомендуют избегать его использования в подобных ситуациях [65, 66]. Считается, что цефалоспорины III генерации (цефотаксим и цефтриаксон) могут быть менее активными против S. aureus по сравнению с пенициллинами из-за более высокой МПК. Ограниченные клинические данные не подтверждают этого. Цефотаксим использовали для лечения 16 взрослых пациентов с SAB (у 13 – связанные с катетеризацией), и у всех был получен хороший лечебный эффект [67]. Применение цефотаксима у 90 пациентов с тяжелыми инфекциями, вызванными S. aureus (преимущественно, дыхательных путей и кожи и мягких тканей), было действенным у 97% [68]. Такой же эффективностью лечения (>90%) обладал цефтриаксон [69–71], однако стоит заметить, что публикаций, специально посвященных эффективности цефтриаксона при SAB, не имеется, кроме того, крайне ограничены данные по его эффективности в лечении осложненных инфекций. Продолжительность лечения SAB Около 50 лет назад 2 из 3 случаев SAB были связаны с эндокардитом и требовали внутривенного применения АБ в течение 4 и более недель [19]. В настоящее время наиболее частая причина SAB – катетеризация сосудов [72], риск эндокардита и его рецидивов очень низкий, если источник инфекции был санирован [73]. На этом основаны существенные менее продолжительные курсы АБТ, особенно при SAB, связанных с катетеризацией сосудов, когда санация источника не представляет проблемы [74]. Опубликовано только 1 РКИ, посвященное оценке продолжительности внутривенного введения АБ при разных формах SAB: у 11 взрослых пациентов АБ вводили внутривенно от 2 до 4 нед [75]. У 1 из пациентов, получавших 2-недельное лечение, развился эндокардит, чего не было отмечено ни у 1 пациента, получавшего АБ в течение 4 нед. В небольших исследованиях, проведенных в 1980-х годах, было показано, что во время применения АБ внутривенно в течение 10–14 дней при катетерных SAB осложнения возникали очень редко [72, 76–78]. В 1992 г. на основании анализа опубликованных данных и серии ретроспективных исследований было сделано заключение, что внутривенное применение АБ менее 10 сут может быть связано высоким риском рецидивов, а 10–14 сут внутривенной терапии – достаточно для безопасного лечения большинства катетерных SAB [12]. Однако даже более короткие курсы лечения могут быть эффективными. Имеются рекомендации по лечению АБ внутривенно неосложненных катетерных SAB в течение 7 сут [20]. Результаты их внедрения показали отсутствие неблагоприятных исходов в этой группе пациентов [37]. Такая продолжительность лечения оказалась безопасной и эффективной у 49 пациентов с неосложненными катетерными SAB [79]. Однако имеются данные 2 других исследований, в которых отмечено возрастание осложнений у пациентов с внутривенным введением АБ менее 14 дней [15, 80], и данные обзора онкологических пациентов с катетерными SAB, у которых также обнаружено высокое количество осложнений, связанных с недостаточной продолжительностью терапии [81]. Именно поэтому продолжительность АБТ в течение 4 и более недель является стандартной у пациентов с SAE и поражением левых отделов сердца, при невозможности удаления очага инфекции, метастатических очагах инфекции или продолжающейся бактериемии после удаления катетера [6, 7, 10, 82]. У таких пациентов имеется высокий риск неэффективности лечения, рецидива инфекции и смерти [16, 17]. Однако, очень мало доказательств того, что продолжительная АБТ более 4 нед гораздо эффективнее, чем АБТ, которая длится менее 4 нед. В некоторых исследованиях показано, что 2-недельный курс внутривенного введения АБ может быть достаточным для лечения эндокардита правых отделов сердца [39, 83–85]. Эффективность введения АБ (внутривенно и перорально) Согласно результатам 2 РКИ эффективность перорального приема АБ оказалась такой же, как и внутривенного введения [86, 87]. В 1-м исследовании – перорально назначали комбинации флерофлоксацина с рифампицином, а внутривенно вводили b-лактамы или гликопептид у 104 взрослых пациентов с SAB (55 – инфекции, связанные с катетеризацией; 35 – инфекции костей или суставов) [86]. Пациенты с эндокардитом левых отделов сердца не включались. Во 2-м – сравнили пероральный прием ципрофлоксацина с рифампицином против стандартной внутривенной терапии у 85 внутривенных наркоманов с эндокардитом правых отделов сердца, 65% из которых были ВИЧ-инфицированными [87]. Число пациентов с клиническим и микробиологическим излечением было одинаковым в 2 группах (около 80%) в том и другом исследованиях. Больные, получавшие препараты перорально, были выписаны из больницы гораздо раньше. Одинаковые результаты лечения также были получены во время сравнения пациентов при переходе с внутривенного введения на пероральный прием и больных только с внутривенным введением АБ. Имеются результаты 2 исследований пациентов с SAE, в том числе онкологических, с успешным переходом с внутривенного на пероральный прием АБ [88, 89]. Полное выздоровление у пациентов с эндокардитом достигалось на 16-е сутки внутривенного введения АБ и 26-е сутки – при пероральном приеме (30 из 35 получали диклоксациллин перорально или только клоксациллин). Во 2-м исследовании средняя продолжительность внутривенной терапии составила 9 сут, перорального приема – 25 сут; только у 1 пациента развился рецидив. Имеются примеры успешного лечения 9 пациентов с SAE со средней продолжительностью внутривенного применения – 10 сут и последующего перорального приема в течение 4 нед диклоксациллина и пробенецида [90]. В проспективном исследовании 50 пациентов с SAB-источником в коже и мягких тканях, у 13 (26%) был продолжен пероральный прием препаратов после 7 сут внутривенного введения АБ, без увеличения количества осложнений [91]. Моно- и комбинированная терапия Комбинированная терапия SAB долгое время использовалась для усиления бактериального киллинга, особенно при эндокардите, вызванном S. aureus, но никогда не было доказано улучшения результатов лечения при использовании комбинированной терапии. Синергизм b-лактамов и гентамицина был показан экспериментально [92, 93], клинические доказательства этого эффекта ограничены исследованием 78 пациентов с эндокардитом, вызванным S. aureus, у которых добавление гентамицина в первые 2 нед лечения нафциллином снижало продолжительность лихорадки и бактериемии на 1 сут [94]. Метаанализ 4 исследований (210 пациентов) применения b-лактамов в монотерапии или комбинации с аминогликозидами для лечения эндокардита естественного клапана не выявил различий в летальности или других клинических признаков, но показал достоверное нарастание нефротоксичности при использовании аминогликозидов [95]. При лечении 236 пациентов с SAB (77% – с эндокардитом) даптомицином или стандартными препаратами в комбинации с гентамицином в первые 4 сут лечения, исследование подтвердило, что добавление гентамицина не давало киких-либо преимуществ и повышало риск клинически значимой нефротоксичности [96, 97]. Именно поэтому гентамицин более не рекомендуется для лечения эндокардита естественного клапана, вызванного S. aureus [7]. Фторхинолоны, рифампицин и фузидиновую кислоту часто применяют для комбинированной терапии SAB, хотя остается недостаточно доказательств для рекомендаций их рутинного использования. При оценке комбинации левофлоксацина со стандартными препаратами для внутривенной терапии у взрослых (n=381) c разными SAB (87% – глубокие инфекции мягких тканей) показано, что добавление левофлоксацина не усовершенствовало результаты лечения как в целом, так и в подгруппах [98]. При анализе подгрупп показано улучшение результатов лечения больных с глубокими очагами инфекции и получавших рифампицин, однако эти данные не были подтверждены другими исследованиями. Фузидиновую кислоту применяли в качестве 2-го препарата у пациентов с SAB и очагом инфекции в костях и суставах [99]. В 2 небольших исследованиях были показаны преимущества комбинации с линезолидом для лечения осложненных SAB в тех случаях, когда имелась сниженная чувствительность возбудителей к ванкомицину [100, 101]. В других немногочисленных исследованиях подтверждалось наличие эффекта или вероятная эффективность, однако необходимо учитывать вероятность риска развития гепатотоксичности [102]. Новые АБ в лечении SAB Несколько новых АБ могут иметь большое значение в лечении SAB в будущем, однако только линезолид и даптомицин получили достаточно широкое использование в клинической практике. Линезолид Пока не сушествует специальных сравнительных данных по лечению SAB линезолидом, однако в нескольких исследованиях его использовали для лечения разных грамположительных инфекций, в том числе – SAB. Эти исследования включены в 2 метаанализа [103, 104]. Первый – посвящен пациентам с SAB, включенным в 5 сравнительных исследований линезолида с ванкомицином при тяжелых стафилококковых инфекциях, где не было обнаружено различий в исходах [103]. Во 2-м – проведена оценка результатов 12 РКИ, включавших 6093 пациента (у 255 имелась SAB), и было показано, что эффективность линезолида была выше эффективности b-лактамов или гликопептидов в лечении SAB (OR=2,07), что, однако, не привело к снижению общей летальности [105]. Применение линезолида было связано с достоверным повышением риска лекарственной тромбоцитопении (OR=11×72) и отсутствием других побочных эффектов [104]. Однозначного ответа на вопрос: является ли линезолид таким же эффективным в лечении SAE, – пока нет, хотя существует обзор публикаций, подтверждающий достаточно высокий уровень излечения, особенно при наличии у бактерий сниженной чувствительности к гликопептиду [106]. Недавно получены новые подтверждения целесообразности применения линезолида для лечения SAB. Проведено сравнение линезолида и ванкомицина у 726 пациентов с катетерными ангиогенными инфекциями [107]. У 94 пациентов имелась SAB, в этой подгруппе эффективность препаратов оказалась равной (вероятность риска смерти – 0,70), однако результаты исследования не могли исключить вероятности того, что при наборе большего числа пациентов различия в пользу линезолида могут быть более существенными. Во 2-м исследовании сравнивали линезолид, комбинации линезолида и карбапенема, ванкомицина с аминогликозидом или ванкомицина с рифампицином в лечении 35 пациентов с остающейся бактериемией, вызванной MRSA, несмотря на проведение активной АБТ в течение 5 сут [108]. Применение линезолида было ассоциировано с наименьшей пропорцией положительных гемокультур после 72 ч лечения (75 против 17%; p=0,006) и самой низкой аттрибутивной летальностью (13 против 53%; p=0,03), однако исследование было слишком маленьким, не рандомизированным, и 7 из 16 пациентов, которым применяли линезолид, потребовался переход на ванкомицин из-за тромбоцитопении [108]. Даптомицин Даптомицин – представитель нового класса циклических липопептидных АБ с бактерицидной активностью, предназначенный для внутривенного введения 1 раз в сутки [109]. Препарат не должен использоваться для лечения инфекций легких, вызванных S. aureus, из-за подавления его активности сурфактантом. Данные о значении даптомицина в лечении SAB получены в клинических и регистрационных исследованиях, в одном РКИ [110]. В 2006 г. были опубликованы результаты изучения 246 взрослых пациентов с SAB, у 39% (n=53) имелся подтвержденный или предполагаемый эндокардит, они получали даптомицин (6 мг/кг через 24 ч; n=124) или стандартную терапию ванкомицином или антистафилококковыми пенициллинами с гентамицином в первые 4 сут лечения [97]. Пациенты с эндокардитом левых отделов кроме даптомицина получали гентамицин в течение 4 сут. Эффективность лечения 2 групп была одинаковой (44,2 и 41,7%). Статистическая обработка не исключала вероятности небольших (<15%), но тем не менее клинически важных различий. Количество побочных эффектов было более высоким в группе получавших стандартное лечение, особенно – снижение функции почек, связанное с гентамицином [96]. Активность креатинкиназы в сыворотке повысилась у 8 (7%) пациентов, получавших даптомицин, что стало причиной отмены препарата у 3 пациентов. Не было достоверного увеличения случаев микробиологической неэффективности в группе получавших даптомицин (16% против 10%; p=0,17). МПК даптомицина повысилась до уровня отсутствия чувствительности у 6 из 19 пациентов с персистирующими или рецидивирующими инфекциями, вызванными MRSA, все они до этого получали ванкомицин. Базу данных после внедрения препарата составили 1227 пациентов, получавших даптомицин, в США с инфекциями, вызванными S. aureus (30% – с SAB или SAE), клиническая эффективность лечения бактериемии, вызванной S. aureus, составила 88%, эндокардита – 81%, [111]. При многовариантном анализе было обнаружено, что фактор риска неэффективности лечения даптомицином – тяжелая почечная недостаточность и сахарный диабет. Не обнаружено повышение МПК даптомицина у штаммов стафилококков, которые были возбудителями инфекций, пролеченных ванкомицином или у штаммов Vancomycin Intermediate Staphylococcus Aureus – VISA/гетеро-VISA [61]. Описана неэффективность лечения, связанная с повышением МПК на фоне лечения инфекций, вызванных S. aureus с глубокими очагами, и невозможности их быстрой хирургической санации [112–115]. Причина гетерогенной промежуточной чувствительности к даптомицину у некоторых штаммов S. aureus была связана с предшествующим применением ванкомицина [116, 117], однако ее механизм и клиническая значимость остаются неизвестными [61]. В настоящее время обсуждается клиническое значение сниженной чувствительностью к даптомицину и распространенностью VISA, а не гетеро-VISA штаммов [118–120]. Даптомицин показан для лечения инфекций кожи и мягких тканей в дозе 4 мг/кг через 24 ч и бактериемии/эндокардита – в дозе 6 мг/кг через 24 ч. В моделях эндокардита у животных показано, что дозы ниже 6 мг/кг через 24 ч приводили к снижению чувствительности, а 10 мг/кг – обладали высокой бактерицидной активностью по сравнению с 6 мг/кг [121]. Здоровые добровольцы переносили дозы 12 мг/кг через 24 ч в течение 14 сут [122], и при регистрации препарата было показано, что доза 8 мг/кг через 24 ч хорошо переносится и является эффективной [120]. Однако требуется проведение дополнительных клинических исследований по безопасности и эффективности более высоких доз препарата для лечения бактериемии и эндокардита, вызванных S. aureus. Заключение SAB – нередкая и тяжелая инфекция, которая встречается повсеместно, однако остается недостаточно изученной. Однократное выделение из крови S. aureus всегда должно рассматриваться как клинически значимое из-за высокой патогенности, большой вероятности инфекции и осложнений, редкости контаминации образцов крови S. aureus. При выделении из крови стафилококков требуется немедленный и всесторонний поиск любого очага инвазии и глубоких метастатических очагов инфекции. Имеются строгие доказательства того, что удаление очага или дренирование локуса инфекции улучшает результаты лечения. Существенно меньше определенности относительно пациентов с неосложненными инфекциями, которые могут получать короткие курсы АБТ. Оптимальный выбор АБ, продолжительность и метод введения для лечения SAB обсуждаются. Имеющиеся данные указывают на более высокую эффективность b-лактамов по сравнению с гликопептидами для лечения инфекций, вызванных чувствительными к метициллину SAB. Появление GISA или гетеро-GISA снижает роль гликопептидов в лечении бактериемии, вызванной MRSA. Альтернативные препараты (линезолид и даптомицин) для лечения бактериемии, вызванной MRSA, чрезвычайно перспективны, но должны быть исследованы более широко. Не хватает данных для утверждения того, что цефалоспорины так же эффективны, как и пенициллины для лечения SAB, однако они, вероятно, более действенны, чем ванкомицин, для лечения чувствительных к метициллину SAB. Оптимальной продолжительностью лечения АБ считается 10–14 дней внутривенного введения для большинства случаев неосложненной SAB, связанной с катетеризацией сосудов, при условии удаления катетера и низкого риска эндокардита. Иногда внутривенная терапия может быть сокращена до 7 дней или заменена пероральным приемом АБ после завершения внутривенного введения. Основываясь на небольшом количестве данных, в большинстве рекомендаций предлагается проведение внутривенной терапии АБ в течение 4–6 нед при эндокардите, вызванном S. aureus левых отделов сердца, такие же курсы могут потребоваться при невозможности удаления или при неустановленном первичном очаге, гематогенном распространении инфекции или персистенции бактериемии после удаления катетера. Продолжительная внутривенная терапия удлиняет стационарное лечение. Имеются доказательства того, что внутривенное применение АБ с переходом на пероральный прием так же эффективно, как и продолжительная внутривенная терапия, однако позволяет раньше выписывать пациентов из больницы и снизить общие затраты; хотя этот подход до настоящего времени не имеет достаточной доказательной базы. Польза комбинации других АБ к b-лактамам или гликопептидам остается недоказанной. Риск нефротоксичности может перевешивать пользу синергии с аминогликозидами.