Organoprotektivnye effekty ramiprila v lechenii arterial'noy gipertonii

Full Text

Фармакотерапия является важнейшей задачей в лечении больных артериальной гипертонией (АГ). Подбор эффективного антигипертензивного препарата (АГП) или комбинации препаратов направлен не только на достижение контроля за уровнем артериального давления (АД) - большое значение для выбора имеют органопротективные эффекты, направленные на предупреждение, замедление прогрессии или обратное развитие поражения органов-мишеней. Изучение органопротективных эффектов АГП продолжается на протяжении уже более двадцати лет, они включены в список суррогатных точек в клинических исследованиях (КИ), и этот список продолжает пополняться. Так, к суррогатным точкам в последние годы были добавлены метаболические эффекты АГП: влияние на показатели углеводного, липидного, пуринового обмена, которые относятся к факторам риска и неблагоприятного прогноза сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Важное место среди АГП занимают блокаторы ренин - ангиотензин - альдостероновой системы (РААС). Активация РААС оказывает множественные эффекты на сердечно-сосудистую систему, включая вазоконстрикцию, дисфункцию эндотелия, ремоделирование сосудов, и в результате играет роль главного фактора риска развития кардиоваскулярной заболеваемости и смертности, которые составляют кардиоваскулярный континуум. Блокада РААС позволяет устранять эффекты ангиотензина (АТ) II и прерывать развитие или прогрессирование заболеваний. В экспериментальных исследованиях и КИ доказано, что блокада РААС уменьшает оксидативный стресс, воспаление и дисфункцию эндотелия. В КИ показаны также преимущества блокады РААС для предупреждения поражения органов-мишеней сердечно- сосудистой системы и прогрессирования заболеваний почек. В результате уменьшаются кардиоваскулярный риск и смертность. Несмотря на то, что ведется активный поиск новых классов препаратов, воздействующих на РААС, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) остаются наиболее востребованными в клинической практике лечения ССЗ и почечных заболеваний и демонстрируют доказанные органопротективные эффекты. ИАПФ блокируют фермент, участвующий в превращении АТ I в АТ II, уменьшая образование АТ II; они так же препятствуют деградации брадикинина, что стимулирует образование оксида азота (NO) и вызывает вазодилатацию. Таким образом, механизм действия ИАПФ связан с модулированием баланса между вазоконстрикторным, солезадерживающим и гипертрофическим эффектами АТ II и вазодилатирующим и натрийуретическим эффектами брадикинина. Клиническое значение этого влияния высоко. Так, брадикинин способствует образованию NO и других релаксирующих факторов в эндотелии сосудов. NO является одним из наиболее важных факторов сосудистой стенки и обладает целым рядом функций: он не только блокирует сокращение мускулатуры сосудов и агрегацию тромбоцитов, но является ингибитором митоза, апоптоза, пролиферации гладкой мускулатуры сосудов, участвует в антиатерогенном действии. Сравнение аффинности к АПФ наиболее часто применяемых в клинической практике ИАПФ в исследованиях in vitro показало следующую зависимость: квинаприлат > трандолаприлат > рамиприлат > периндопри- лат > эналаприлат [3]. Причем аффинность рамиприла- та к АПФ превосходила эналаприлат в 7 раз, а капто- прил - в 47 раз [4]. Степень аффиности к АПФ опреде- ляет силу и длительность подавления активности фер- мента, от которых зависят основные гемодинамиче- ские эффекты ИАПФ. Вместе с тем гипотензивное дей- ствие ИАПФ не всегда точно коррелирует с подавлени- ем АПФ в циркулирующей системе, большое значение имеет взаимодействие с тканевым АПФ. Именно ткане- вые эффекты ИАПФ обеспечивают длительный гипо- тензивный и органопротективный эффекты. Современное представление о механизме действия ИАПФ связано не только с аффинностью препаратов к АПФ, но и к его разным активным доменам - N- и C-терминалам. О существовании доменов АПФ стало известно существенно позже открытия самого класса ИАПФ. Оказалось, что любой из доменов АПФ может селективно взаимодействовать с АТ I, блокируя его превращение в АТ II, тогда как для взаимодействия с брадикинином требуется участие двух доменов [3]. В экспериментальных исследованиях in vivo ИАПФ по- казали высокую, но разную степень аффинности как к АТ I, так и к брадикинину. При этом индекс брадики- нин/АТ I составил 1,0 для эналаприлата, а максималь- ный был для периндоприлата (1,44) и рамиприлата (1,16), что свидетельствует об их преимущественной активности в отношении брадикинина [5]. Результата- ми взаимодействия с брадикинином являются повы- шение экспрессии и активности NO-синтазы, а также подавление апоптоза клеток эндотелия и миокарда, что было выявлено в исследованиях in vivo при ис- пользовании препаратов в эквивалентных дозах: тран- долаприл - 1 мг/кг, рамиприл - 1 мг/кг, периндоприл - 3 мг/кг, квинаприл - 10 мг/кг, эналаприл - 20 мг/кг [5]. Анализ этих доз свидетельствует о более высокой ак- тивности рамиприла и трандолаприла, тогда как для достижения аналогичных эффектов на функции эндо- Таблица 1. Эффекты блокады РААС Эффекты, связанные с подавлением образования АТ II Эффекты, связанныес подавлением деградации брадикинина ↓ вазоконстрикции ↑ вазодилатации ↓ адгезии моноцитов ↑ антиадгезии моноцитов ↓ пролиферации и миграции ГМК ↑ экспрессии NO ↓ активности ингибитора-1 ТАП и тромбогенеза ↑ ТАП и фибринолиза ↓ деградации матрикса ↑ антиремоделирующего эффекта ↓ продукции свободных радикалов ↑ антиоксидантного эффекта ↑ апоптоза ↓ апоптоза ↓ дисфункции эндотелия ↑ защиты функции эндотелия Примечание. ГМК - гладкомышечные клетки, ТАП - тканевой активатор плазминогена. телия других ИАПФ необходимы существенно более высокие дозы. Таким образом, механизм действия рамиприла отли- чается от других ИАПФ более выраженными брадики- ниновыми эффектами, которые участвуют в вазодила- тирующем, вазопротективном, антиишемическом и антиатерогенном эффектах. Несмотря на то, что основные эффекты ИАПФ счи- таются класс-специфичными, не все препараты пока- зали равнозначные эффекты в предупреждении сер- дечно-сосудистых исходов в КИ. Эти различия ИАПФ могут быть обусловлены разницей в степени ингиби- рования АПФ в циркулирующей системе, а также тка- невых АПФ, участвующих в патогенезе коронарной бо- лезни сердца, в частности острого коронарного син- дрома. Это свидетельствует о существовании еще одно- го важного свойства ИАПФ: степени подавления АПФ сосуды/сердце (преобладание подавления АПФ в сосу- дах над АПФ сердца). Рамиприл был одним из первых ИАПФ, подтвердив- ших кардио-, ангио- и нефропротективные свойства в многочисленных крупных КИ. Кардиопротективное действие Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), часто встре- чающаяся у больных АГ, является независимым и серь- езным фактором риска сердечно-сосудистых осложне- ний. В ранних метаанализах 1990-х годов ИАПФ были лидерами среди других классов АГП по регрессу ГЛЖ. По данным последнего метаанализа A.Klingbeil и соавт. по изучению влияния на регресс ГЛЖ, включавшего 3767 пациентов из 80 рандомизированных двойных слепых контролируемых КИ, стандартизованных по длительности лечения и величине диастолического АД, ИАПФ показали уменьшение индекса массы мио- карда левого желудочка (ММЛЖ) в среднем на 10%, не- сколько уступая блокаторам рецепторов АТ II [6]. В нескольких небольших КИ было показано, что ра- миприл в дозах 2,5-10 мг уменьшал массу миокарда на 21% и толщину межжелудочковой перегородки и зад- ней стенки левого желудочка - на 22 и 23% соответ- ственно, причем этот эффект не зависел от степени снижения АД. В исследовании RACE (1995 г.) в течение 6 мес проводилось лечение рамиприлом или атеноло- лом у 193 пациентов с АГ, и при сопоставимом сниже- нии АД в группе рамиприла было отмечено значимое снижение ММЛЖ [7]. Кардиопротективное действие рамиприла изучалось в исследовании AIRE (1993 г.) у 1014 больных после ин- фаркта миокарда (ИМ) и страдающих хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Исследование продолжалось 15 мес, но уже к 30-му дню лечения по- лучено достоверное снижение относительного риска (ОР) общей смертности на 27%, снижение риска вне- запной смерти на 30%, смерти от сосудистой недоста- точности на 18% [8]. При дальнейшем проспективном наблюдении в течение 3 лет 603 пациентов после ИМ с ХСН (AIREX, 1997), продолжавших прием рамиприла в дозе 5 мг 2 раза в сутки, наблюдалось достоверное сни- жение ОР общей смертности на 36% у больных, а также снижение риска повторного ИМ и инсульта, что об- условлено влиянием на атеросклероз [9]. Другим проявлением кардиопротективного эффекта ИАПФ является антиишемическое и антиаритмическое действие. Блокирование нейрогуморального влияния АТ II сопровождается снижением выброса катехолами- нов, что может предотвращать катехоламиновое повреж- дение миокарда. В механизме антиишемического дей- ствия рамиприла участвуют брадикининовые эффекты. В исследовании LORAMI показан значимый антиишеми- ческий эффект у 389 больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), получавших рамиприл в дозах 1,25-5 мг в течение 6 мес, вне зависимости от снижения АД [10]. Вазопротективное действие АТ II оказывает трофическое влияние не только на миокард, но и на сосудистую стенку, приводя к гипер- трофии мышечного слоя и торможению роста эндоте- лиальных клеток, что снижает физиологические функ- ции эндотелия сосудов, вызывая дисфункцию. Кроме того, АТ II может приводить к гипертрофии сосудистой стенки путем стимуляции других факторов роста: тромбоцитарного, эндотелина-1. Активация этих фак- торов не только влечет за собой гипертрофию сосудов, но и играет важную роль в атерогенезе. ИАПФ проявляют вазопротективные эффекты двой- ного действия: устраняя влияние АТ II с одной стороны и с другой - активируя брадикининовую систему. В ис- следовании SECURE (субисследование HOPE) у 732 па- циентов с заболеваниями сосудов высокого риска при назначении рамиприла в течение 4,5 года наблюдения было показано достоверное торможение прогресси- рования атеросклероза каротидных артерий. Так, по данным сонографии, увеличение толщины комплекса интима-медиа каротидных артерий на фоне приема рамиприла в дозе 2,5 мг составило 0,0180 мм в 1 год, на фоне приема рамиприла в дозе 10 мг - 0,0137 мм в 1 год, тогда как в группе плацебо - 0,0217 мм в 1 год. Суммарный эффект рамиприла по торможению каро- тидного атеросклероза (37% vs плацебо) коррелировал с главным результатом исследования HOPE - 32% сни- жения риска инсульта у пациентов с высоким сердеч- но-сосудистым риском [11]. Нефропротективное действие Протеинурия и микроальбуминурия являются про- гностически неблагоприятными состояниями, свиде- тельствующими о прогрессировании поражения почек и развитии хронической почечной недостаточности (ХПН). У пациентов с нефропатией на фоне АГ и сахар- ного диабета (СД) уменьшение протеинурии отдаляет развитие терминальной стадии ХПН. Показано, что ак- тивация РААС является ключевым этапом развития и прогрессирования диабетического и недиабетического поражения почек, что описывается реноваскулярным континуумом. В основе развития нефропатии лежит повреждение эндотелия почечных сосудов в результате оксидативного стресса и системной дисфункции эндо- телия. Преимущество ИАПФ в лечении хронической болезни почек объясняется не только гипотензивным эффектом, но и влиянием на РААС. При этом снижение уровня протеинурии более выражено, чем у других ги- потензивных средств при сопоставимой степени пони- жения АД. Влияние на уровень протеинурии происхо- дит вследствие изменения гемодинамики и снижения системного АД, уменьшения фильтрационного давле- ния в клубочке и скорости фильтрации через клубочко- вую мембрану, а также уменьшения повреждения ба- зальной мембраны. Определенная роль в развитии нефропротекции принадлежит улучшению эндотели- альной функции. Тем не менее, несмотря на то, что ге- модинамический эффект наступает быстро, значимое изменение уровня протеинурии происходит в течение нескольких недель, а то и месяцев. ИАПФ уменьшают уровень протеинурии как на фоне хронической болезни почек у больных АГ, так и при диабетической нефропатии. Доказательства выражен- ного нефропротективного эффекта рамиприла были получены в целом ряде КИ. Так, в исследовании REIN (1997 г.) изучалось влияние рамиприла на уровень про- теинурии у 352 больных с недиабетической нефропа- тией с протеинурией более 1 г/сут и сниженной функ- цией почек (клиренс креатинина 20-70 мл/мин). На фоне терапии рамиприлом наблюдалось замедление скорости прогрессированного снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ): средние показатели изменения СКФ в 1 мес в группе рамиприла составили Таблица 2. Сравнение частоты главных почечных исходов на фоне терапии рамиприлом и телмисартаном в исследовании ONTARGET Исходы Частота исходов, % ОРтелмисартан vs рамиприл рамиприл телмисартан Первичная комбинированная точка 13,4 13,4 1,0 Частота диализа 0,56 0,60 1,07 Удвоение креатинина 1,63 1,81 1,11 Общая частота нарушений функции почек 10,2 13,5 1,33 0,53±0,08 мл/мин vs 0,88±0,13 мл/мин в группе плацебо (p=0,03) [12]. При этом отмечено значимое изменение уровня протеинурии, особенно у больных с протеин- урией более 3 г/сут (p=0,001). Рамиприл показал досто- верное протективное влияние на главные почечные исходы: риск развития ХПН уменьшился на 58%, а по- требность в диализе состоялась у 20% больных против 70% в группе плацебо. Аналогичные результаты были получены в сравни- тельном исследовании AАSK (2000 г.) у 1094 больных АГ и нефроангиосклерозом (СКФ 20-65 мл/мин). При лечении рамиприлом было отмечено значимое умень- шение риска снижения СКФ на 36% и риска комбини- рованной конечной точки (значимое снижение СКФ, терминальная ХПН или смерть) на 38%, а в подгруппе больных с протеинурией - на 63% в сравнении с груп- пой, получавшей амлодипин [13]. B исследовании MICRO-HOPE (субисследование HOPE) подтверждено нефропротективное действие рамиприла у больных СД. По сравнению с плацебо бы- ло показано, что применение рамиприла предупреж- дало наступление сердечно-сосудистых осложнений и смерти на 25% (p=0,0004), в том числе нефропатии - на 24% [14]. Данные результаты эффективности рамиприла у больных СД были подтверждены и в ряде последующих КИ (DIABHYCAR, 2004, DREAM, 2006, 2008), что позволило рекомендовать рамиприл для лечения больных СД даже при отсутствии АГ и нефро- патии с целью предупреждения развития нефропатии. Одним из последних КИ, в котором проводился ана- лиз почечных исходов рамиприла в сравнении с тел- мисартаном у 25 620 пациентов категории высокого риска (наличие любого сосудистого заболевания или СД с тяжелыми поражениями органов-мишеней), бы- ло исследование ONTARGET (2008 г.), продолжавшееся 5 лет [15]. Первичной комбинированной конечной точкой для оценки почечных исходов была частота развития диализа, удвоения уровня креатинина и смерти. По результатам сравнения частоты главных почечных исходов различий между рамиприлом и телмисартаном не было выявлено, но в группе рами- прила отмечалась достоверно меньшая общая частота нарушений функции почек (табл. 2). Кроме того, ра- миприл показал достоверно лучший нефропротектив- ный эффект в сравнении с телмисартаном по степени снижения СКФ (-2,82 мл/мин vs -4,12 мл/мин соответ- ственно; p<0,0001), хотя по степени снижения альбу- минурии рамиприл уступил телмисартану (индекс альбумин/креатинин 1,35 vs 1,22 соответственно; p=0,033). Церебропротективное действие Установлено, что инсульт является более частым осложнением, чем ИМ у пациентов с АГ. Так, в крупней- шем эпидемиологическом исследовании MRFIT по ре- зультатам 10-летнего наблюдения было выявлено, что у пациентов с АГ 1-й степени риск развития инсультов возрастает уже в 4 раза, а при АГ 3-й степени - в 24 раза (!) в сравнении с нормотензивными лицами [16]. Антигипертензивная терапия приводит к значи- мому снижению риска развития инсультов, причем вне зависимости от исходного уровня АД. Инсульт является конечной точкой комплекса струк- турных и функциональных изменений мозга, ассоциированных с АГ. В основе этих церебральных наруше- ний лежат дисфункция эндотелия, ремоделирование сосудов и другие молекулярно-клеточные механизмы поражения вещества мозга. Эти изменения в течение многих лет протекают бессимптомно и сопровож- даются когнитивными расстройствами, составляющи- ми деменцию. Причем АГ рассматривают как значи- мый фактор риска развития сосудистой деменции, а в последние годы обсуждается вопрос о связи между АГ и болезнью Альцгеймера [16]. В ряде КИ было показано церебропротективное дей- ствие препаратов, блокирующих РААС. Изучение меха- низмов церебропротективного эффекта блокаторов РААС в течение последних лет показало роль АТ-1-7 - продукта деградации АТ I и АТ II, причем церебропро- тективный эффект не зависел от степени снижения АД и изменений церебрального кровотока, а проявлялся нейрорегенерацией и нейропротекцией на фоне ише- мии. Именно АТ-1-7 прямо стимулировал образова- ние NO и оказывал противовоспалительное действие на пораженные ткани мозга (нейроны, глиальные клетки) [17]. Церебропротективный эффект рамиприла был по- казан в двух крупных КИ - HOPE и ONTARGET. В иссле- довании HOPE (1999 г.) участвовали 9297 пациентов категории высокого риска старше 55 лет с ССЗ, кото- рые получали рамиприл в дозе 10 мг/сут в сравнении с витамином Е и плацебо. Первичной комбинированной конечной точкой исследования была частота развития ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смертности. Ис- следование было завершено досрочно, так как уже че- рез 1 год лечения рамиприл показал преимущество по снижению частоты исходов, а через 2 года различия между группами лечения получили статистическую до- стоверность. Так, на фоне лечения рамиприлом в сравнении с другими группами было отмечено сниже- ние риска первичной конечной точки на 22% (p<0,001), сердечно-сосудистой смертности - на 26% (p<0,001), инсульта - на 32% (p<0,001), ИМ - на 20% (p<0,001), реваскуляризации - на 15% (p<0,001), сер- дечных атак - на 38% (p<0,02), диабетических ослож- нений - на 16% (p=0,03). Анализ мозговых исходов так- же выявил преимущества рамиприла по всем типам ин- сультов, степени функциональных и когнитивных рас- стройств после инсульта (ОР когнитивных нарушений составил 0,59); табл. 3 [18]. Таким образом, ИАПФ рамиприл впервые показал преимущество в предупреждении не только сердеч- но-сосудистых, но и мозговых осложнений, причем эти эффекты наблюдались вне связи с его гипотен- зивным действием, так как не все включенные паци- енты имели АГ. В дальнейшем этот эффект рамиприла был вновь подтвержден в уже упомянутом КИ ONTARGET (2008 г.), в котором у пациентов с высоким сердечно-сосуди- стым риском проводилось сравнение с телмисартаном или комбинированной терапией телмисартан + рами- прил. Первичной комбинированной конечной точкой исследования была частота сердечно-сосудистой смертности, ИМ, инсульта, госпитализации в связи с ХСН, вторичной комбинированной конечной точ- кой - та же, что в исследовании НОРЕ: частота ИМ, ин- сульта и сердечно-сосудистой смертности. В результа- те через 5 лет отдаленная эффективность ИАПФ рами- прила и блокатора рецепторов АТ II телмисатрана у па- циентов с высоким сердечно-сосудистым риском ока- залась сопоставимой и не выявила преимуществ сарта- на (табл. 4) [19]. Изучение церебропротективного эффекта антиги- пертензивной терапии в аспекте предупреждения или уменьшения когнитивных нарушений в настоящее время активно изучается. Так, установлена роль блока- торов РААС в уменьшении частоты их развития. Таблица 3. Сравнение частоты мозговых исходов на фоне терапии рамиприлом в исследовании НOРЕ Исходы Частота исходов, % ОР рамиприл плацебо Все инсульты 3,4 4,9 0,68 (p=0,0002) Фатальные инсульты 0,4 1,0 0,39 Нефатальные инсульты 3,0 3,9 0,76 Транзиторные мозговые атаки 4,1 4,9 0,83 (p=0,052) Все инсульты и ТИА* 6,8 8,7 0,77 (p=0,0004) *ТИА - транзиторная ишемическая атака. Таблица 4. Сравнение частоты исходов на фоне терапии рамиприлом и телмисартаном в исследовании ONTARGET Первичные и вторичные исходы Частота исходов, % ОРтелмисартан vs рамиприл рамиприл телмисартан Первичная комбинированная точка 16,5 16,7 0,99 Вторичная комбинированная точка 14,1 13,9 1,0 ИМ 4,8 5,2 1,07 Инсульты 4,7 4,3 0,91 Госпитализации в связи с ХСН 4,1 4,6 1,12 Сердечно-сосудистая смертность 7,0 7,0 1,0 Общая смертность 11,8 11,6 0,98 Таблица 5. Сравнение частоты развития/ухудшения когнитивных расстройств в исследовании ONTARGET Исходы Частота ОР Частота ОР рамиприл (n=7865) телмисартан (n=7797) комбинация (n=7807) Развитие деменции, n (%) 652 (8) 584 (7) 0,9 618 (8) 0,95 Ухудшение деменции, n (%) 1314 (17) 1279 (17) 0,97 1240 (17) 0,95 В Европейском наблюдательном когортном иссле- довании у 224 пациентов с установленной болезнью Альцгеймера, которые в реальной практике приме- няли лекарственные средства разных фармакологи- ческих групп, оценивали степень прогрессии забо- левания в течение 12 мес, и было выявлено, что в подгруппе пациентов, получавших блокаторы РААС, ОР ухудшения был существенно меньшим: 0,31 в сравнении с антипсихотиками, седативными ле- карственными средствами. Причем ИАПФ, пенетри- рующие через гематоэнцефалический барьер, имеют некоторые преимущества (ОР=0,17 vs ОР=0,55 соответственно) [20]. Этот факт был пока- зан и в других небольших рандомизированных КИ с использованием разных ИАПФ (каптоприла, фози- ноприла, рамиприла, лизиноприла, периндоприла, эналаприла) [21, 22]. В небольшом исследовании 20 пациентов с впервые выявленной АГ получали рамиприл в дозе 5 мг/сут в течение 3 мес. Влияние на когнитивные функции оце- нивали с помощью электропотенциалов, и было уста- новлено достоверное уменьшение электропотенциа- лов в конце лечения [23]. В исследовании ONTARGET также оценивали влия- ние рамиприла, телмисартана и их комбинации на развитие/ухудшение когнитивных расстройств (для оценки использовалась шкала оценки ментальных функций - MMSE). Не было выявлено достоверных различий в частоте их возникновения между иссле- дуемыми группами пациентов (табл. 5) [24]. Метаболические эффекты Большое значение в последнее время уделяется из- учению метаболических эффектов АГП в связи с повы- шенным риском развития СД в популяции пациентов с АГ. Активность РААС играет важную роль в развитии метаболических расстройств, а препараты, блокирую- щие ее активность, относятся к метаболически ней- тральным средствам. В исследованиях AASK и НОРЕ впервые было отмече- но, что применение рамиприла у пациентов с АГ предотвращает развитие СД (ОР=0,64 и 0,67 соответ- ственно). Позднее в исследовании DREAM (2006 г.) дан- ный эффект изучали у 5269 пациентов старше 30 лет с нарушением толерантности к глюкозе, не имеющих ССЗ. Через 3 года лечения рамиприлом в дозе 15 мг/сут не было выявлено различий в частоте развития новых случаев СД в сравнении с розиглитазоном или плацебо (ОР=0,81, недостоверно). Вместе с тем благоприятный метаболический эффект рамиприла проявился в до- стоверно более частом регрессе до нормогликемии (ОР=1,16) [25]. В новом исследовании ADAPT (2012 г.) у 2012 паци- ентов старше 45 лет с АГ и предиабетом (средний воз- раст 69 лет) также изучалась частота развития СД на фоне терапии рамиприлом в сравнении с тиазидами. В этом исследовании наблюдалась разница между ле- чебными группами с преимуществом в пользу мень- шей частоты развития СД на фоне применения рами- прила на протяжении всего периода исследования, ко- торая достигла статистической достоверности через 3 года: 24,3% против 29% (ОР=0,83) [26]. Объяснением механизмов благоприятного влияния рамиприла на углеводный обмен являются повышение чувствительности тканей к инсулину и усиление ути- лизации глюкозы тканями вследствие улучшения пери- ферического кровоснабжения. Таким образом, рамиприл представляет важный кар- диоваскулярный препарат из класса ИАПФ, обладаю- щий высокой гипотензивной и органопротективной эффективностью, значимо улучшающий прогноз при ССЗ, что было доказано в ряде крупных КИ. Рамиприл имеет наиболее широкий спектр показаний к приме- нению, включая не только лечение АГ, но и ХСН, в том числе после острого ИМ, для снижения риска развития ИМ, инсульта или коронарной смерти у пациентов с ИБС, повышенным риском ССЗ, включая пациентов, перенесших ИМ, чрескожную транслюминальную ко- ронарную ангиопластику, аортокоронарное шунтиро- вание, а также при диабетической и недиабетической нефропатии. В настоящее время рамиприл представлен в форме препаратов-генериков, одним из которых в России является Хартил (EGIS, Венгрия). Доверие к генериче- ским препаратам значительно повышается после проведения исследований по терапевтической экви- валентности оригинальному препарату, которая во многом более важна с клинической точки зрения. Те- рапевтическая эквивалентность Хартила оригиналь- ному Тритаце (Aventis Pharma Deutschland GmbH, Гер- мания) была изучена в специальном исследовании у 27 больных АГ 1 и 2-й степени с высоким риском сер- дечно-сосудистых осложнений, обусловленным соче- танием АГ с ИБС или СД, или мозговым инсультом [27]. Препараты назначались в течение 6 нед в дозах 5-10 мг, при необходимости добавлялся амлодипин. Через 6 нед лечения Хартилом средний уровень си- столического/диастолического АД снизился на 20,0/10,8 мм рт. ст. по сравнению с исходным, в груп- пе Тритаце - на 22,2/8,6 мм рт. ст. соответственно (р недостоверно). Достичь целевого уровня АД уда- лось у 10 пациентов на терапии Хартилом и 13 - при лечении Тритаце. Отмечено 4 нежелательных явления на фоне приема Хартила. Высокую эффективность и хороший профиль безопасности рамиприл (Хартил) продемонстировал в исследованиях ХАРИЗМА (ХАРтил и его комбинация с гИдрохлоротиаЗидоМ у пациентов с Артериальной ги- пертонией и избыточной массой тела) [28] и ХАРИЗМА-2 [29].

About the authors

M. V Leonova

References

Supplementary files