Patogeneticheskie osobennosti razvitiya arterial'noy gipertenzii v menopauze u zhenshchin i vozmozhnosti ee korrektsii

Full Text

С развитием менопаузы возрастают частота и рас- пространенность артериальной гипертензии (АГ) [1-8]. АГ в менопаузе является одним из наиболее важных, но модифицируемых факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), патогенез ее имеет свои особенности и может быть опосредован разными механизмами [5-8]. Воз- можны следующие механизмы развития АГ у женщин в менопаузе: Гипоэстрогения - представляет собой фактор, спо- собствующий нарушению регуляции сосудистого то- нуса и развитию оксидативного стресса. Эстрогены обладают вазодилатирующим эффектом благодаря увеличению активности эндотелиальной синтетазы оксида азота (NO-синтетаза) посредством взаимодей- ствия с эстрогеновыми рецепторами α-типа и увеличеуровня ангиотензина II (АТ II). Между тем в норме АТ II выполняет функцию аутокринного/паракринного ре- гулятора структуры и функции адипоцитов: и при вы- раженном увеличении массы жировой ткани возмож- но системное влияние повышенного количества тка- невого АТ II, и в сочетании с влиянием других медиато- ров, синтезируемых в жировой ткани (лептин, интер- лейкины), АТ II имеет важное значение в развитии АГ. 4. Следующий фактор, обусловливающий частоту раз- вития АГ, - это формирующееся в менопаузе абдоми- Механизм развития АГ в менопаузе. АГ ния продукции вследствие этого NO - эндотелиального фактора релаксации сосудов. У женщин дисфункция эндотелия развивается на 10 лет позже по сравнению с мужчинами, что, вероятно, связано с протективным воздействием эстрогенов на сосудистую стенку [5, 8]. Наличие взаимосвязи роста заболеваемости и смерт- ности от ССЗ обусловлено развитием дисфункции эн- дотелия в период менопаузы у женщин на фоне дефи- цита эстрогенов. Снижение уровня эстрогенов и прогестерона - важный, но не единственный фактор патогенеза АГ у женщин в менопаузе. Не менее значимая роль отводит- ся и повышению уровня андрогенов в плазме крови у женщин в менопаузе. Тестостерон повышает актив- ность симпатической и ренин-ангиотензин-альдосте- роновой систем (РААС), следовательно, гиперандроге- ния является их активатором [11, 12]. Тестостерон может оказывать прямое действие на канальцы почек и тестостерона Ожирение активности СНС активности РААС норадреналина АТ II эндотелина-1 альдостерона эстрадиола прогестерона способствовать задержке натрия в организме. Эстра- диол блокирует синтез вазоконстриктора эндотели- на-1, тестостерон стимулирует синтез эндотелина-1 и вызывает оксидативный стресс. Дефицит эстрогенов приводит к АГ за счет активи- зации симпатической нервной системы (СНС). У жен- щин в постменопаузальном периоде по сравнению с пременопаузальным повышены плазменные уровни норадреналина [11, 12]. В свою очередь, главный эф- фектор СНС норадреналин способствует повышению активности РААС, что может привести к повышению артериального давления (АД) вследствие увеличения реабсорбции натрия в почках Гиперволемия артериального тонуса АД нальное ожирение. Его наличие в сочетании с наруше- ниями метаболизма углеводов и липидов формирует ин- сулинорезистентность (ИР), что приводит к снижению синтеза NO, повышению образования свободных жир- ных кислот, угнетению активности NO-синтетазы. Все это способствует повышению чувствительности сосуди- стой стенки к действию прессорных веществ и наруше- нию эндотелийзависимой вазодилатации, оказывая су- щественное влияние на частоту развития АГ [5, 7]. 5. Взаимосвязь между АГ, ИР и гиперинсулинемией является предметом активной дискуссии. Выделено 4 патогенетических механизма, с помощью которых ИР приводит к формированию АГ: гиперинсулинемия способствует активации СНС; инсулин обладает антинатрийуретическим эф- фектом (экспериментально доказано, что при его вве- дении на 30-40% усиливается реабсорбция натрия на уровне проксимальных и дистальных канальцев неф- рона); при ИР-гиперинсулинемии нарушаются механиз- мы трансмембранного транспорта ионов, что приво- дит к увеличению концентрации натрия и кальция внутри гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, а это, в свою очередь, сопровождается повышением чувствительности клеток к прессорному действию но- радреналина и АТ; при ИР-гиперинсулинемии отмечаются синтез эндотелием вазоконстрикторов эндотелина-1, тром- боксана А2 и снижение синтеза NO и простациклина, оказывающих вазодилатирующий эффект; инсулин и связанные с ним факторы роста (инсулиноподобный фактор роста 1 и др.) непосредственно оказывают сти- мулирующий эффект на пролиферацию клеток, вызы- вая гипертрофию стенок артериол, и способствуют усилению и закреплению гипертензивных реакций [5, 7, 11, 12, 17]. Механизм развития АГ в менопаузе пред- ставлен на рисунке. Фармакотерапия АГ у женщин в менопаузе Общая стратегия заключается в максимальном сни- жении риска развития ССЗ и их осложнений с исполь- зованием нефармакологических и фармакологических методов терапии. Нефармакологические методы воз- действия подразумевают модификацию образа жизни (ОЖ) женщин в период менопаузы, первостепенной задачей которой является профилактика ССЗ и сахар- ного диабета (СД) типа 2. Для этого необходим мульти- дисциплинарный подход с участием врачей, диетоло- гов, тренеров по физическим нагрузкам. По данным проспективных исследований, таких как Программа профилактики диабета (Diabetes Prevention Program) и Финское исследование по профилактике диабета (Finnish Diabetes Prevention Study), этих целей можно достичь. Они продемонстрировали, что моди- фикация ОЖ (антиатерогенная низкокалорийная дие- та, снижение массы тела, увеличение физической ак- тивности, отказ от вредных привычек) способствовала профилактике и значительному замедлению развития СД типа 2 у лиц с повышенным риском его развития. Женщины с повышенными цифрами АД, гиперглике- мией и атерогенным профилем липидов [17], с избыточ- ной массой тела или ожирением имеют повышенный риск развития СД типа 2, но в исследованиях показано, что активный ОЖ, изменение диеты и увеличение физи- ческой нагрузки могут предотвратить развитие заболе- вания. Нормализация массы тела у женщин с ожирением в перименопаузе способствует улучшению эндотелиаль- ной функции. Регулярная аэробная динамическая физи- ческая нагрузка по 30-40 мин 4 раза в неделю снижает частоту сердечно-сосудистых событий на 50% [6]. Нефармакологические методы воздействия допол- няются фармакотерапией. Величина АД, определяющая тяжесть АГ, прогноз и тактику лечения, является не | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 1 Тактика ведения больных АГ в зависимости от риска ССО ФР, ПОМ и АКС АД, мм рт. ст. Высокое нормальное 130-139/85-89 АГ 1-й степени 140-159/90-99 АГ 2-й степени 160-179/100-109 АГ 3-й степени ≥180/110 Нет ФР Снижения АД не требуется Изменение ОЖ на несколько месяцев, при отсутствии контроля АД начать лекарственную терапию Изменение ОЖ на несколько недель, при отсутствии контроля АД начать лекарственную терапию Изменение ОЖ + немедленно начать лекарственную терапию 1-2 ФР Изменение ОЖ Изменение ОЖ на несколько недель, при отсутствии контроля АД начать лекарственную терапию Изменение ОЖ на несколько недель, при отсутствии контроля АД начать лекарственную терапию Изменение ОЖ + немедленно начать лекарственную терапию ≥3 ФР, ПОМ, МС*, СД Изменение ОЖ + начать лекарственную терапию Изменение ОЖ + начать лекарственную терапию Изменение ОЖ + начать лекарственную терапию Изменение ОЖ + немедленно начать лекарственную терапию АКС Изменение ОЖ + немедленно начать лекарственную терапию Изменение ОЖ + немедленно начать лекарственную терапию Изменение ОЖ + немедленно начать лекарственную терапию Изменение ОЖ + немедленно начать лекарственную терапию *МС - метаболический синдром. единственным фактором. Важно оценить общий сер- дечно-сосудистый риск, степень которого зависит от величины АД, наличия или отсутствия ФР, поражения органов-мишеней (ПОМ) и ассоциированных клини- ческих состояний (АКС). В зависимости от степени повышения АД, наличия ФР, ПОМ, АКС все пациенты могут быть отнесены к од- ной из 4 групп риска: низкого, среднего, высокого и очень высокого дополнительного риска (см. таблицу). При лечении женщин с АГ необходимо достигать це- левого уровня АД<140/90 мм рт. ст., до нижней грани- цы для систолического АД до 110 мм рт. ст., диастоли- ческого АД - до 70 мм рт. ст. У женщин с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложне- ний (ССО) необходимо снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и ниже в течение 4 нед. При хорошей переносимости в дальнейшем рекомендуется снижение АД до 130/80 мм рт. ст. и ниже. После определения суммарного сердеч- но-сосудистого риска вырабатываются индивидуаль- ная тактика ведения пациентки, решение вопроса о це- лесообразности и выборе фармакотерапии. Количе- ство назначаемых гипотензивных препаратов зависит от исходного уровня АД и величины сердечно-сосуди- стого риска. Монотерапия может быть рекомендована для пациенток с небольшим повышением АД при нали- чии низкого или среднего риска. Комбинированная те- рапия в низких дозах предпочтительна для пациенток с высоким или очень высоким риском ССО. Для гипо- тензивной терапии необходимо использовать препа- раты, обеспечивающие 24-часовой контроль АД при однократном приеме, при этом препараты должны обладать органопротективными свойствами, быть ме- таболически нейтральными. В настоящее время для лечения АГ рекомендовано 5 основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), β-адреноблокаторы, антагонисты кальция (АК), диуре- тики. Для замедления темпа прогрессирования ПОМ, регресса патологических изменений в них, подавле- ния активности РААС и СНС хорошо себя зарекомендо- вали ИАПФ и БРА. Применение ИАПФ способствует снижению вероятности развития ССО при наличии высокого и очень высокого сердечно-сосудистого рис- ка не только у пациенток с АГ, но и у женщин с высоким нормальным АД. Клиническая эффективность ИАПФ на всем протяжении сердечно-сосудистого континуу- ма объясняется их способностью модулировать дея- тельность РААС, одним из компонентов РААС является АПФ, локализованный непосредственно на мембранах эндотелиоцитов мелких артерий и артериол. Следова- тельно, применение ИАПФ для коррекции эндотелиальной дисфункции способствует восстановлению структуры и функции эндотелия артерий, что является патогенетически обоснованным. Для ИАПФ присущи индивидуальные свойства и внутриклассовые разли- чия, такие как тканеспецифичность (сродство к ткане- вым компонентам РААС, до 90% АПФ локализовано в органах и тканях, в мембранах клеток эндокарда и эн- дотелиальных клетках и 10% - в плазме крови), воз- можность влияния на соотношение брадикинин/АТ II. Периндоприл ИАПФ периндоприл (Престариум А) применяется при лечении АГ, ишемической болезни сердца, хрони- ческой сердечной недостаточности (СН), для профи- лактики повторного инсульта у пациентов с церебро- васкулярными заболеваниями в анамнезе (инсульт или транзиторная церебральная ишемическая атака). Периндоприл - ИАПФ, подавляет активность АПФ, приводит к снижению уровня АТ II и повышению ак- тивности ренина в плазме (подавляя отрицательную обратную связь высвобождения ренина) и к снижению секреции альдостерона. Поскольку АПФ также разру- шает брадикинин, подавление АПФ приводит к повы- шению активности циркулирующей и тканевой кал- ликреин-кининовой системы, при этом активируется система простагландинов. В отличие от нераствори- мых в липидах ИАПФ, таких как лизиноприл, у пери- ндоприла отмечено высокое сродство к тканевому АПФ, что существенно увеличивает локальную секре- цию брадикинина тканями. Наличие у периндоприла самой высокой по сравнению с другими ИАПФ селек- тивности связывания с брадикинином способствует снижению апоптоза эндотелиальных клеток. Периндоприл (Престариум А) обладает наиболее вы- сокой аффинностью к тканевой РААС. Среди ИАПФ пе- риндоприл является безусловным лидером по количе- ству рандомизированных контролируемых много- центровых исследований с достоверным снижением первичных точек, включающих в себя общую и/или сердечно-сосудистую смертность. По данным международных рандомизированных клинических исследований - РКИ (PERSPECTIVE, PERFECT, PERTINENT, проведенные в рамках исследо- вания EUROPA), периндоприл обладает высокой эф- фективностью, безопасностью в отношении вторич- ной фармакологической профилактики сердечно-со- судистых событий - инфаркта миокарда (ИМ), хрони- ческой СН, инсульта, СД [22-24]. В РКИ PERFECT отме- чался достоверный прирост эндотелийзависимой ва- зодилатации плечевой артерии по результатам ультра- звукового исследования; PERSPECTIVE показало умень- шение прогрессирования коронарного атеросклероза; PERTINENT продемонстрировало влияние периндоприла на уровень некоторых воспалительных маркеров [22, 23]. В исследовании ASCOT приняли участие 19 257 па- циентов с АГ в возрасте 40-79 лет с наличием не менее трех сердечно-сосудистых ФР, из них 9639 человек бы- ли рандомизированы в группу «амлодипин (5-10 мг) ± периндоприл (4-8 мг)», 9618 - в группу «атенолол (50-100 мг) ± бендрофлуметиазид (1,25-2,5 мг)» [24]. Целевое АД составляло менее 140 мм рт. ст., у пациен- тов с СД - менее 130 мм рт. ст. Исследование было за- вершено досрочно в связи с достижением достовер- ных различий по показателю общей смертности между группами в пользу комбинации АК с ИАПФ. Наблюда- лось снижение риска коронарных конечных точек на 13%, сердечно-сосудистой смертности - на 24%, новых случаев нарушений функции почек - на 15%, новых случаев СД - на 30%. Исследование ASCOT выявило преимущества комбинации АК амлодипина с ИАПФ периндоприлом по сравнению с традиционными ги- потензивными средствами, такими как β-адреноблокаторы и тиазидные диуретики [24]. В российское исследование ПРЕМИЯ были включены 2200 больных преимущественно со 2-й степенью АГ с высоким и очень высоким риском ССО: ожирение - 70,9%, гиперлипидемия - 67,1%, отягощенный семей- ный анамнез - 18,3%, гипергликемия - 17,2%, курение - 15,5%, поражение сосудов - 4,3% [25]. В этом исследова- нии при достижении целевой дозы Престариума А 10 мг отмечалось снижение систолического и диастолическо- го АД на 32 и 16 мм рт. ст. соответственно, 16-недельная терапия способствовала достоверному регрессу элек- трокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка. Вероятно, Престариум А в дозе 10 мг обес- печивает максимально эффективную активность в от- ношении тканевой РААС, что способствовало обратно- му ремоделированию сосудистого русла [25]. Результаты метаанализа 26 (108 212 участников) двойных слепых плацебо-контролируемых клиниче- ских исследований по сравнительной эффективности ИАПФ и БРА для профилактики осложнений ССЗ сви- детельствовали о том, что прием ИАПФ по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому сниже- нию комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ и частоты развития ИМ или инсульта (отношение шансов - ОШ 0,830 при 95% доверитель- ном интервале - ДИ 0,744-0,927; p=0,001); снижению риска развития ИМ (ОШ 0,811 при 95% ДИ 0,748-0,879; p<0,001); инсульта (ОШ 0,796 при 95% ДИ 0,682-0,928; p<0,004); общей смертности (ОШ 0,908 при 95% ДИ 0,845-0,975; p=0,008); риска развития новых случаев СН (ОШ 0,789 при 95% ДИ 0,686-0,908; p=0,001) и развития новых случаев СД (ОШ 0,851) [26]. Результаты метаанализа продемонстрировали, что у пациентов с высоким риском развития осложнений ССЗ без СН прием как ИАПФ, так и БРА приводит к ста- тистически значимому снижению комбинированного показателя - смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ и инсульта. Кроме того, применение ИАПФ приводит к статистически значимому сниже- нию общей смертности, частоты развития новых слу- чаев СН и СД. Следовательно, применение БРА может быть приемлемой альтернативой ИАПФ (при непере- носимости ИАПФ) у пациентов с высоким риском раз- вития осложнений ССЗ. Применение БРА у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ без СН приводит лишь к статистически значимому, но менее выраженному снижению комбинированного показа- теля и снижению частоты развития новых случаев СД, но не снижает общую смертность и частоту развития новых случаев СН. При назначении гипотензивной терапии необходи- мо убедиться в ее метаболической нейтральности. Пе- риндоприл оказывает благоприятный эффект на липидный и углеводный профили [27-30]. Данные иссле- дований показали, что гиполипидемическое и гипо- гликемическое действие отмечается лишь у периндо- прила, что, вероятно, связано со снижением концент- рации АТ II и повышением уровня в крови кининов. Кинины повышают стимулированный инсулином пе- риферический захват глюкозы клетками, ускоряют ее окисление и снижают продукцию эндогенной глюко- зы. Периндоприл способствует восстановлению ран- него пика секреции инсулина. В исследовании ПРАВИЛО назначение Престариума А в дозе 10 мг поз- волило не только достичь целевого АД у большинства пациентов, но и улучшить показатели липидного спек- тра - был снижен уровень общего холестерина и липо- протеидов низкой плотности, соответственно, на 15 и 16%, повышен уровень липопротеидов высокой плотно- сти на 9% [31]. Полученные результаты исследований свидетельствуют о том, что периндоприл обладает до- полнительными плейотропными эффектами. Возмож- но, эти эффекты связаны с наличием у Престариума А оптимального сочетания высокой тканевой специфич- ности и соотношения АТ II/брадикинин. При ИР синтез NO приводит к вазодилатации и подавлению пролифе- ративных процессов в стенке сосуда, что ведет к умень- шению ИР и улучшению функции эндотелия. Переносимость периндоприла. Сухой кашель, возникающий вследствие накопления в эпителии бронхов брадикинина, является одним из наиболее ча- стых (от 5 до 39%) побочных эффектов ИАПФ. По сравнению с эналаприлом и другими ИАПФ на фоне приема периндоприла частота кашля значительно меньше. Фармакокинетика периндоприла. После приема внутрь периндоприл быстро всасывается из желудоч- но-кишечного тракта и достигает максимальной кон- центрации в плазме крови в течение 1 ч. Биодоступ- ность составляет 65-70%. Прием препарата во время еды сопровождается уменьшением превращения пери- ндоприла в периндоприлат, соответственно, снижается биодоступность препарата. В периндоприлат (актив- ный метаболит) превращается 20% всего количества аб- сорбированного периндоприла. Максимальная кон- центрация периндоприлата достигается через 3-4 ч. Периндоприлат выводится почками. Период полувыве- дения несвязанной фракции составляет около 3-5 ч. Престариум А действует посредством своего основ- ного активного метаболита - периндоприлата, меха- низм действия которого связан с угнетением активно- сти АПФ, приводящего к уменьшению образования АТ II: устраняет вазоконстрикторное действие АТ II, снижает секрецию альдостерона. Применение пери- ндоприла не приводит к задержке натрия и жидкости при длительном лечении. Антигипертензивный эф- фект периндоприла развивается у пациентов с низкой или нормальной активностью ренина плазмы крови. Периндоприл оказывает выраженное дозозависимое антигипертензивное, вазодилатирующее действие, не зависящее от положения тела, и не сопровождается рефлекторной тахикардией. Антигипертензивный эф- фект сохраняется в течение 24 ч, максимальный эф- фект развивается через 4-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 1 сут. Стабильное снижение АД достигается в течение 1 мес на фоне применения препарата, без увеличения частоты сердечных сокращений. Рекомендуется при- нимать 1 раз в сутки, перед приемом пищи, предпочти- тельно утром. Прекращение лечения не приводит к развитию синдрома отмены. Таким образом, коррекция АГ и дисфункции эндоте- лия у женщин в менопаузе, как стратегическая линия эффективного предупреждения ССО, должна быть обязательной частью терапевтических и профилактиче- ских программ. Раннее начало модификации ОЖ в пе- рименопаузе с использованием нефармакологической и фармакологической коррекции применением Пре- стариума А, обладающего выраженным эндотелийпро- тективным действием, способно уменьшать апоптоз эндотелиоцитов, восстанавливать структуру и функ- цию эндотелия и тем самым замедлять прогрессирова- ние АГ в менопаузе, что позволит предупредить разви- тие ССО и СД у женщин.

About the authors

G. B Dorofeeva

I. V Dorofeev

Yu. V Trofimova

References

Supplementary files