Выбор средств для двойной антитромбоцитарной терапии при остром коронарном синдроме: mors ultima ratio

Полный текст

Д войная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ), подразумевающая сочетание ацетилсалицилосмертность, инфаркты миокарда (ИМ) и инсульты. Ис- пользуя именно этот показатель, в лечение ОКС привой кислоты (АСК) и блокатора P2Y12-рецептошли все современные блокаторы P2Y12 -рецепторов ров тромбоцитов, в последние годы обоснованно счи- тается обязательным элементом лечения абсолютного большинства больных с любым вариантом острого ко- ронарного синдрома (ОКС) [1-4]. До недавнего време- ни фактически единственным вариантом ДАТТ при ОКС было сочетание АСК и клопидогрела. Последний, имея свою серьезную доказательную базу, стал объ- ектом сравнения в крупных исследованиях, посвящен- ных оценке новых антиагрегантов с похожим меха- низмом действия, призванных вытеснить клопидогрел из ДАТТ. В большинстве своем эти исследования оказа- лись успешными для новых блокаторов P2Y12-рецепто- ров тромбоцитов: при прямом сравнении клопидогрел уступил новым представителям своего класса (тиено- пиридинов) прасугрелу и тикагрелору, не являющимся тиенопиридинами. В чем выразились преимущества новых препаратов и каковы основания для их пред- почтительного использования вместо клопидогрела у больных с ОКС? Ответ на этот вопрос - в тексте, изло- женном далее. Что выбирается в качестве меры целесообразности усиления ДАТТ? Многие годы при оценке антитромбоцитарных вме- шательств при ОКС в качестве показателя эффективно- сти в первую очередь учитывается и анализируется влияние на так называемую объединенную конечную точку (ОКТ), включающую в себя сердечно-сосудистую тромбоцитов. Употребление комбинированных ко- нечных точек (ККТ) наблюдения в качестве главных в исследовании достаточно уязвимо для критики. Впол- не очевидно, что суммируемые события несопостави- мы по тяжести и своим последствиям. Смерть пред- ставляется гораздо более важным событием, чем ИМ, под которым в последнее время все чаще понимается любая «утечка» кардиоспецифических маркеров в кро- воток. С 2012 г. врачей фактически обязали диагности- ровать ИМ, определяя содержание высокочувствитель- ного тропонина [5]. Уровень последнего повышен у аб- солютного большинства больных со стабильной ише- мической болезнью сердца [6] и у многих лиц во взрос- лой популяции [7, 8]. В случае клинических исследова- ний с ОКС речь пойдет о регистрации (с помощью определения высокоспецифичного тропонина) лабо- раторного события, не сопоставимого по своему значению со смертью больного и даже с более добро- качественными событиями в ходе наблюдения, напри- мер с крупными кровотечениями. Серьезных затрудне- ний в интерпретации результатов клинических иссле- дований после широкого внедрения высокочувстви- тельных методик оценки уровня сердечных тропони- нов ожидает и всемирно известный кардиолог E.Braun- wald [9]. В случае продолжения анализа ОКТ, включаю- щих ИМ и смерть, одной из проблем может оказаться «растворение» в большом числе ИМ сравнительно не- большого числа смертельных исходов. Эта проблема *Уважаемые читатели! В связи с допущенными опечатками в списке литературы редакция повторно публикует статью О.В.Аверкова «Выбор средств для двойной антитромбоцитарной терапии при остром коронарном синдроме: mors ultima ratio». Приносим свои извинения за допущенные опечатки. Рис. 1. Неблагоприятные исходы при оценке эффектов АСК у больных с ИМ в исследовании ISIS-2 (вмешательство и на- блюдение - 5 нед). Плацебо АСК 11,8% 9,4% n=17 187 2,0% 1,0% 0,6% 0,3% Смертность Реинфаркт Инсульт ISIS-2. Lancet 1988; 2: 349-60. Рис. 2. Частота смертельных исходов при оценке эффектов АСК, стрептокиназы и их сочетания у больных с ИМ в иссле- довании ISIS-2 (наблюдение - 5 нед). 13,2% n=17 187 9,4% 9,2% 8,0% Плацебо Плацебо Плацебо Стрептокиназа двух стрептокиназы АСК и АСК средств и АСК и стрептокиназа ISIS-2. Lancet 1988; 2: 349-60. становится особенно актуальной тогда, когда измене- ние риска ИМ и смерти в исследовании имеет разнона- правленные изменения: риск ИМ снижается, а смерт- ность растет. Вообще разнонаправленные изменения разных компонентов ОКТ являются важнейшим сла- бым местом обсуждаемого подхода. Очень спорным с клинической точки зрения является присоединение к ИМ и смерти - в качестве еще одного компонента ОКТ - инсульта. Это событие, никогда не являвшееся мишенью в практическом ведении больных с ОКС, в результатах клинических исследований с ОКС встреча- ется с низкой частотой, практически не поддается влиянию изучаемых вмешательств и нередко имеет разнонаправленные изменения с другими элементами ОКТ наблюдения. Стремление использовать ОКТ с по- зиций лиц, задумавших исследование и спонсирую- щих его, вполне объяснимо. Частота событий в ОКТ су- щественно выше, чем частота отдельных событий и смертельных исходов. Это позволяет существенно уменьшить число больных, необходимых для исследо- вания, а значит, провести исследование быстрее и с меньшими затратами. Официальным оправданием для использования ОКТ, как правило, является необходи- мость сравнения полученных данных с результатами ранее выполненных исследований, где также исполь- зовалась ОКТ наблюдения. Относительно недавно вы- яснилось, что важнейшим условием целесообразности использования и усиления антитромбоцитарной тера- пии (АТТ) является не только ее эффективность на уровне ишемических событий (ИС), но и ее безопас- ность, прежде всего в отношении кровотечений. Разу- меется, учесть потенциальную геморрагическую опас- ность изучаемого препарата традиционная ОКТ не позволяет. В последние годы геморрагической безопасности антитромботического лечения придает- ся особое значение. Оказалось, что крупные крово- течения несут в себе не только непосредственную угрозу для жизни больных, но могут многократно увеличивать риск развития ИС и даже смерти от них [10-12]. В основе подобного влияния кровотечений на риск ишемических осложнений лежит целая цепь со- бытий. Среди них - вызванная кровопотерей артери- альная гипотония с неизбежной гипоперфузией серд- ца и мозга, переливание препаратов крови, влекущее за собой активацию системы гемостаза, и, наконец, пол- ная отмена антиагрегантов и антикоагулянтов. При не- удачном соотношении эффективности и геморрагиче- ской безопасности антитромботическое лекарство мо- жет оказаться как минимум бесполезным: количество предотвращенных ИС со смертельным исходом может уравновеситься смертельными исходами, обусловлен- ными кровотечениями. В худшем случае число смер- тей, прямо или опосредованно вызванных кровотече- ниями, может превысить число предотвращенных смертей от ИС, например от ИМ (и инсульта?). При этом не исключается демонстрация «выдающейся» эф- фективности изучаемого вмешательства в виде сниже- ния риска нефатальных событий (ИМ, инсульта, ише- мии миокарда, новых случаев сердечной недостаточ- ности, госпитализаций и т.д.), а отчетливое увеличение смертности «растворится» в позитивных трендах по другим нефатальным событиям. Mors ultima ratio - смерть последний довод всему В свете сказанного ранее вполне очевидно, что окон- чательной мерой полезности антитромботического вмешательства становится его влияние на смертность. В случае снижения риска смерти от всех причин (об- щей смертности) преобладание пользы от снижения риска ИС над вредом, приносимым избытком крово- течений, более чем очевидно и делает применение ле- карства оправданным даже там, где влияние его на риск нефатальных событий выглядит невпечатляю- щим. Поэтому латинское изречение, вынесенное в на- звание статьи, представляется уместным в аргумента- ции «за» и «против» использования антитромбоцитар- ных средств при ОКС. Каковы возможности по снижению общей смертности с помощью антитромбоцитарных средств, предлагаемых к применению при ОКС? История успешных попыток влияния на вероятность развития смертельного исхода у больных, госпитали- зированных с ИМ и нестабильной стенокардией, пре- вышает четверть века. Традиционно перечисление до- казательств возможности снижения смертности боль- ных с ОКС начинается с результатов исследования ISIS-2 [13]. В нем АСК, используемая в виде кишечнора- створимой формы в дозе 162 мг/сут в течение 35 дней, очень убедительно уменьшала риск смерти при сравнении ее с плацебо. При применении АСК у 4300 больных удалось предотвратить более 100 смер- тельных исходов. Для предотвращения 1 смерти оказа- лось необходимым подвергнуть лечению АСК всего 40 больных. Изменение риска ИС, в отличие от многих последующих исследований, было однонаправленным: применение препарата наряду со снижением смертно- сти сопровождалось 2-кратным снижением частоты нефатальных рецидивов ИМ и инсультов (рис. 1). По способности снижать риск смерти при ИМ примене- ние АСК оказалось сопоставимым с тромболитической терапией стрептокиназой (рис. 2), а их сочетанное ис- пользование приводило к дополнительному влиянию на смертность (см. рис. 2). Разница в смертности в пользу АСК в сравнении с плацебо сохранялась и при 10-летнем наблюдении за больными, участвовавшими в ISIS-2 (рис. 3) [14]. Справедливости ради следует отметить, что данные о возможности снижения смертности с помощью АСК при более доброкачественном проявлении ОКС, неста- бильной стенокардии были представлены за 3 года до публикации результатов исследования ISIS-2. В доста- точно многочисленной серии испытаний АСК у боль- ных с нестабильной стенокардией, показавших сход- Рис. 3. Выживаемость больных при сравнении АСК и плацебо у больных с ИМ в исследовании ISIS-2 (наблюдение до 10 лет, препарат применялся первые 5 нед). ное и очень убедительное снижение риска суммы ИМ и смерти (инсульты в ОКТ не включались), статистиче- ски значимое, более чем 2-кратное снижение общей смертности было показано лишь в одном из исследова- ний. Оно было выполнено в начале 1980-х годов в Ка- наде [15]. В нем использовалась очень большая по со- временным меркам доза АСК: 325 мг 4 раза в день. При- менение ее сравнивалось не только с плацебо, но и с использованием сульперазона, и с сочетанием сульпе- разона с АСК (всего 4 группы). Отсутствие эффектов от применения сульперазона позволило сравнить 2 груп- пы больных: получавших АСК и не получавших ее. Сравниваемое лечение начиналось в пределах 8 дней после поступления в стационар и продолжалось в 100 Выживаемость, % 90 80 70 60 50 АСК Плацебо 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Годы после рандомизации Baigent C et al. BMJ 1998; 316: 1337-43. среднем 18 мес. За этот период смертельные исходы зарегистрированы у 12 из 276 больных, получавших АСК, и у 27 из 279 пациентов, получавших плацебо Рис. 4. Кривые накопления смертельных исходов в группах клопидогрела и плацебо в исследовании COMMIT-CCS2. Lancet 2005; 366: 1607-21. (и/или сульперазон). Разница в частоте смертельных исходов (все смерти носили сердечно-сосудистое про- 7 исхождение) оказалась статистически значимой. 6 Умершие, % Разумеется, несмотря на наличие большинства признаков современного клинического испытания (мно- 5 гоцентровость, рандомизация, ослепление и плацебо- 4 контроль), данное исследование представляет скорее 3 познавательный интерес. В нем использовалась запредельная по современным меркам доза АСК. Число боль- 2 ных было крайне мало для того, чтобы твердо отверг- 1 нуть случайность полученных различий между группа- 0 7% (SE 3) относительное уменьшение риска (2р=0,03) Плацебо + АСК 1846 случаев (8,1%) Клопидогрел + АСК 1728 случаев (7,5%) ми. И, наконец, самое важное: частота смертельных исходов при наблюдении была гораздо выше той, что ре- гистрируется в современных условиях не только у больных с нестабильной стенокардией, но и у пациен- тов с более тяжелым вариантом ОКС, ИМ без стойких подъемов сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ). В целом популяция больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ в реальной жизни более многочисленна и разнородна и в большинстве своем более доброкачественна (в отношении ближайшего прогноза), чем популяция больных с ИМ с подъемом сегмента ST. Именно эта подгруппа больных довольно долго оставалась без серьезных доказательств возмож- ности снижения смертности у медикаментов, исполь- зуемых при этом состоянии. Объяснение длительного отсутствия подобных доказательств - в уже упомянутой относительной доброкачественности течения этого ва- рианта ОКС, особенно в период госпитализации. Де- монстрация убедительного снижения смертности воз- можна там, где эта смертность достаточно высока. А для убедительного статистического подтверждения сниже- ния смертности в популяции с относительно доброка- чественным прогнозом, как правило, требуется либо включение огромного числа больных, либо увеличение продолжительности наблюдения с 1-1,5 до 5-7 лет. За- дача, решение которой может обойтись очень дорого, и даже в этом случае велика вероятность получить ней- тральный или негативный результат. Гораздо проще об- наружить и использовать доказательства на уровне ОКТ наблюдения. Именно в трудностях подтверждения эф- фективности новых лекарств следует искать предпо- сылки для появления нового подхода к оценке анти- тромботических вмешательств при ОКС, своеобразно- го know how XXI в. - реализации исследований, одно- временно включающих больных с двумя вариантами ОКС: с подъемом и без подъема сегмента ST. Но до появления этого подхода была выполнена целая серия исследований с клопидогрелом, положив- ших начало ДАТТ при ОКС. В исследование CURE [16] включались больные, госпитализированные в преде- лах 24 ч от развития ОКС без подъема сегмента ST. На- грузочная доза клопидогрела (300 мг внутрь) или пла- 0 7 14 21 28 Дни после рандомизации (до 28 дней) цебо назначалась немедленно после рандомизации. В последующем продолжался прием клопидогрела (75 мг в день) или плацебо от 3 до 12 мес (средняя про- должительность лечения - 9 мес). Одновременно с ис- следуемым препаратом в группах начинался или был продолжен прием АСК (доза на усмотрение врача, но в диапазоне 75-325 мг/сут). Основной конечной точкой наблюдения была сумма сердечно-сосудистых смертей (ССС), ИМ и инсультов. Всего в исследование были ран- домизированы 12 562 пациента, из них 6303 - в группу плацебо и 6259 - в группу клопидогрела. К концу пе- риода наблюдения количество конечных точек в груп- пе больных, получавших комбинацию клопидогрела и АСК, оказалось на 20% меньше, чем в группе сравнения (9,3 и 11,4 в группах соответственно; р=0,001). При ана- лизе отдельных неблагоприятных событий выясни- лось, что основные различия были отмечены в количе- стве случившихся ИМ (5,2 и 6,7% в группах клопидогре- ла и плацебо соответственно; р<0,05). Оказалось, что частота ССС (5,1 и 5,5% для клопидогрела и плацебо со- ответственно), как и частота инсультов (1,2 и 1,4% для клопидогрела и плацебо соответственно), достоверно не различается. Клопидогрел на начальном этапе его изучения у больных с ОКС с подъемом сегмента ST оказывал по- ложительное влияние не на смертность, а на более «мягкие», прежде всего ангиографические, показате- ли. В исследование CLARITY [17] включались больные до 75 лет в пределах 12 ч от появления симптомов ОКС с подъемами сегмента ST на ЭКГ или новой пол- ной блокадой левой ножки предсердно-желудочково- го пучка. Всем больным была назначена АСК, плани- ровалось применение тромболитика и - при наличии показаний - антикоагулянта. 3491 больной был ран- домизирован на 2 группы: 1752 - к лечению клопидо- грелом (1-й прием - 300 мг, далее 75 мг 1 раз в день), а 1739 - к приему плацебо по той же схеме. Все боль- ные получали тромболитические средства (конкрет- ный препарат назначался на усмотрение лечащего врача). Ключевым и обязательным элементом иссле- дования, но не рутинного лечения, была коронароан- гиография, которая выполнялась не в момент поступ- ления, а с 48-го по 192-й час от начала изучаемого лечения. Наблюдение продолжалось 30 сут с момента рандомизации. Первичная конечная точка исследова- ния включала выявленные при ангиографии случаи окклюзии артерии, кровоснабжающей зону инфарк- та, смерти от всех причин или реИМ до выполнения запланированной коронарографии. У больных, не подвергнутых коронарографии, конечной точкой на- блюдения считали случаи смерти или реИМ до 8-го дня или выписки из стационара, если последняя происходила раньше. Первичная конечная точка ис- следования (отсутствие кровотока по артерии, крово- снабжающей зону инфаркта по данным коронарогра- фии, реИМ или смерть) зарегистрирована в 21,7% слу- чаев в группе плацебо и в 15% случаев в группе клопи- догрела (p<0,001). Вполне очевидно, что наибольший вклад в снижение риска внесли не различия в смерт- ности, а разница, зарегистрированная для частоты случаев окклюзий артерии (18,4% в группе плацебо, 11,7% в группе клопидогрела; p<0,001). Простые арифметические действия с этими показателями поз- воляют прийти к заключению, что серьезные клини- ческие события (ИМ и смерть) в группах сравнения в период наблюдения встречались с идентичной часто- той - 3,3%. Преимущественно ангиографический эффект клопидогрела, отмеченный в исследовании CLARITY, нуждался в более убедительных доказатель- ствах целесообразности применения препарата. И эти доказательства были получены в проводимом одновременно с исследованием CLARITY крупномас- штабном испытании клопидогрела COMMIT-CCS2 [18]. В него были включены 45 852 больных. Пациен- ты случайным образом делились на 2 группы: полу- чавших клопидогрел 75 мг в день (без нагрузочной дозы) и получавших плацебо. Медиана продолжи- тельности применения препарата составила 15 дней (у выживших). В качестве конечных точек наблюде- ния учитывали смертельные исходы, рецидивы ин- фарктов, инсульты и геморрагические осложнения. В исследовании в целом было отмечено достоверное снижение частоты суммы событий, составивших главную конечную точку (смерть, рецидив инфаркта и инсульт). В группе получавших клопидогрел за пе- риод наблюдения до 28 дней такие события зареги- стрированы у 2121 больного, в группе плацебо - у 2310 больных (снижение относительного риска на 9%). Кроме того, впервые в истории изучения клопи- догрела было отмечено достоверное снижение смертности (на 7%); рис. 4. Ясно, что статистическая достоверность снижения риска достигалась не за счет амплитуды, а за счет большого числа включенных в анализ больных. Тем не менее по результатам COMMIT-CCS2 клопидогрел, назначенный 1 тыс. больных с подозрением на ИМ в дополнение к АСК, предотвращал 3 рецидива ИМ (p=0,01), 1 инсульт (не- достоверно; p=0,3) и 5 смертельных исходов (p=0,03). Разумеется, число предотвращенных смертей на 1 тыс. больных, получивших лечение клопидогрелом, было ниже, чем при использовании АСК в исследова- нии ISIS-2. Важно, что это были смерти, предотвра- щенные в дополнение к тем, что уже удалось пред- отвратить с помощью АСК. Новые блокаторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов и их способность влиять на смертность при ОКС Два препарата, действующие на те же рецепторы, что и клопидогрел, во многом обоснованно претендуют на его место в лечении больных с ОКС. Один из них - прасугрел - по сути своей является прямым продолже- нием клопидогрела, но лишен некоторых его недостатков: проще путь его метаболизма в печени, в силу чего его действие оказывается более быстрым и мощ- ным, оставляя меньше возможностей для вариабельно- сти ответа на него. Основные аргументы за прасугрел как средство, необходимое в лечении больных с ОКС, появились в результатах исследования TRITON-TIMI 38, в котором сравнивались эффекты клопидогрела и пра- сугрела у 13 608 больных с двумя вариантами ОКС, по- лучавших лечение с помощью чрескожных внутрико- ронарных процедур [19]. Длительность лечения и на- блюдения достигала 15 мес. Сравниваемые средства назначались в дополнение к стандартной терапии, включая АСК. Нагрузочные дозы прасугрела и клопидо- грела составляли 60 и 300 мг, поддерживающие - 10 и 75 мг/сут соответственно. В группе больных, получав- ших прасугрел, по сравнению с группой пациентов, ко- торые получали клопидогрел, частота традиционной ККТ (суммы ССС, ИМ или инсульта) была достоверно меньше (9,9 и 12,1% в группах клопидогрела и прасу- грела соответственно, отношение рисков 0,81; p<0,001). Отчетливо превзойдя клопидогрел при пря- мом сравнении, прасугрел оказался сходен с ним по способности влиять на риск отдельных компонентов ККТ. Львиная доля преимущества прасугрела обеспечи- валась снижением риска ИМ: 475 случаев в группе пра- сугрела (7,3%) и 620 - в группе клопидогрела (9,5%); p<0,001. Частота инсультов была практически идентич- ной: 60 (1%) и 61 (1%) случай соответственно. Разница в частоте ССС была минимальной и статистически не- значимой: 133 (2,1%) случая смерти в группе прасугре- ла и 150 (2,4%) - в группе клопидогрела. Скепсис в отношении жизнеспасающих эффектов прасугрела усиливается при сравнительной оценке об- щей смертности в группах: 188 (3%) случаев в группе прасугрела и 199 (3,2%) - в группе клопидогрела. Уменьшение преимущества прасугрела при переходе от анализа сердечно-сосудистой смертности к анализу всех смертей еще раз подчеркивает первостепенность общей смертности при оценке результатов исследова- ния. Именно этот показатель позволяет оценить не только эффективность, но и безопасность вмешатель- ства. Оказалось, что у больных, получавших прасугрел, достоверно чаще, чем у пациентов, леченных клопидо- грелом, регистрировались кровотечения (2,4% vs 1,8%; р=0,01), в том числе угрожающие жизни (1,4% vs 0,9%; р<0,01), и кровотечения со смертельным исходом (0,4% vs 0,1%; р<0,002). Анализ результатов исследова- ния позволил выявить подгруппы больных, для кото- рых прасугрел был явно опаснее клопидогрела: лица с ранее перенесенным инсультом, больные старше 75 лет и с массой тела менее 60 кг. Несмотря на все сказанное, результаты исследования TRITON-TIMI 38 расцениваются как доказательство то- го, что прасугрел превосходит клопидогрел по способ- ности влиять на риск ИС у больных с любым вариан- том ОКС. Но, кроме того, результаты исследования очень ярко иллюстрируют ущербность выбора ОКТ (ССС, ИМ и инсульты) в качестве окончательного мар- кера целесообразности использования лекарства. Ра- нее было сказано, что одним из нововведений в иссле- дованиях больных с ОКС в XXI в. является объединение 2 основных вариантов ОКС (с подъемом и без подъема ST) в 1 исследовании. Полученные в подобных иссле- дованиях выводы считаются применимыми к обеим популяциям больных. Результаты исследования TRITON-TIMI 38 позволяют рассматривать этот подход как один из «фокусов» современной доказательной кардиологии: за глобально позитивным результатом на уровне ККТ реализаторам TRITON-TIMI 38 удалось уме- ло «спрятать» разнонаправленные изменения в смерт- ности у больных с разными вариантами ОКС. Выясни- лось, что при практически идентичной разнице в ча- стоте ККТ в каждом из вариантов ОКС отмечено заметно меньшее число смертельных исходов в подгруппе больных с подъемом сегмента ST, получавших прасу- грел. Одновременно выявилась отчетливая тенденция Рис. 5. Основная конечная точка наблюдения, ее составляю- щие и общая смертность у больных с ОКС в исследовании PLATO (N Engl J Med 2009). % к увеличению смертности у получавших прасугрел в 12 подгруппе больных с ОКС без подъема сегмента ST. Таким образом, прасугрел, как одно из звеньев развития 10 ДАТТ, с точки зрения влияния его на смертность представляется скорее тупиком, чем ступенью в эволюции 8 антиагрегантной терапии ОКС. Это не помешало ему занять ведущие позиции в свежих рекомендательных 6 документах по ведению больных с ОКС в Европе и США [1-4]. 4 Последующее сравнение эффективности и безопасности клопидогрела и прасугрела в лечении больных с 2 ОКС без подъема сегмента ST, не подвергавшихся инва- ССС+ИМ ИМ Инсульт ССС Общая +инсульт смертность зивному вмешательству, выполнено в исследовании 0 TRILOGY-ACS [20]. Использовав данные 9326 больных, рандомизированных в 2 группы, исследователи пока- Тикагрелор Клопидогрел зали, что применение прасугрела в составе продолжи- тельной терапии больных, перенесших ОКС без подъе- ма сегмента ST и не подвергавшихся ЧКВ в остром пе- риоде заболевания, не имеет преимуществ перед при- менением клопидогрела. Наиболее весомыми в своих возможностях влияния на смертность следует признать результаты оценки ос- новного конкурента прасугрела тикагрелора, пред- ставленные в данных исследования PLATO [21]. Тика- грелор - антитромбоцитарный препарат, являющий- ся, как и тиенопиридины, ингибитором тромбоцитар- ных P2Y12-рецепторов к аденозиндифосфату, но отли- чающийся от них прямой (без образования активного метаболита путем печеночного метаболизма) и обра- тимой блокадой рецептора. Эти различия, по данным исследований, предшествовавших PLATO, позволяют добиваться более быстрого и более выраженного по сравнению со стандартными дозами клопидогрела по- давления активности тромбоцитов с возможностью более быстрого прекращения действия препарата в случае развития кровотечения или ситуации с высо- ким риском кровотечения. В исследовании PLATO 18 624 больных, госпитализированных с ОКС с подъе- мами или без подъемов сегмента ST, при использова- нии двойного слепого метода и рандомизации были разделены на 2 группы. В одной из них применялось стандартное лечение, частью которого был клопидо- грел (300 мг - нагрузочная доза для большинства боль- ных, затем 75 мг/сут), в другой вместо клопидогрела использовался тикагрелор (180 мг - нагрузочная доза, затем 90 мг 2 раза в сутки). Длительность сравнения - около 12 мес. Основная конечная точка наблюдения традиционно была составной и включала смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ или инсульт. В итоге исследования суммарная частота этих событий соста- вила 9,8% у получавших тикагрелор и 11,7% у получав- ших клопидогрел (отношение рисков 0,84; 95% дове- рительный интервал 0,77-0,92; p<0,001). Анализ по предопределенным до начала исследования дополни- тельным конечным точкам наблюдения (рис. 5) выявил другие достоверные отличия, включая разницу по ча- стоте ИМ (5,8% в группе тикагрелора vs 6,9% в группе клопидогрела; p=0,005), смерти от сердечно-сосуди- стых причин (4,0% vs 5,1%; p=0,001), но без достовер- ных различий в частоте инсульта (1,5% vs 1,3%; p=0,22). Наиболее убедительным аргументом в пользу тикагре- лора следует считать меньшую частоту случаев смерти от любых причин (4,5% в группе тикагрелора vs 5,9% в группе клопидогрела; p<0,001). Снижение общей смертности у больных с ОКС на 1,5% экспертами при- знается труднообъяснимым и во многом уникальным, учитывая, что зарегистрировано оно в условиях сравнения не с плацебо, а с активным антитромбоци- тарным препаратом, имеющим свои доказательства снижения смертности и считавшимся на момент проведения исследования стандартом оказания помощи больным с ОКС. Достоверное снижение общей смерт- ности зарегистрировано в подгруппах больных с подъемом сегмента ST, подвергнутых инвазивному и консервативному лечению. Наиболее выраженным это снижение было в подгруппе больных, которым было проведено в ходе исследования коронарное шунтиро- вание. Разумеется, влияние на общую смертность не было главной мишенью исследования PLATO. Но отмахнуть- ся на этом основании от достоверного уменьшения смертности подобной амплитуды, как от случайного, практически невозможно. Споры вокруг зарегистри- рованного в PLATO жизнеспасающего эффекта тика- грелора сосредоточены не столько на факте снижения смертности, в котором почти никто не сомневается, сколько на попытках объяснить несоответствие между умеренным влиянием на суммарный риск ИС, прежде всего ИМ, и выдающимся снижением смертности. С по- зиций основной концепции данной статьи, рассмат- ривающей общую смертность как интегральный пока- затель, учитывающий эффективность и безопасность лечения, крайне важно, что снижение риска ИС с по- мощью тикагрелора было достигнуто без статистиче- ски значимого увеличения риска крупных геморраги- ческих осложнений (11,6% в группе тикагрелора и 11,2% в группе клопидогрела; p=0,43). Возможные причины снижения смертности при использовании тикагрелора у больных с ОКС Многие эксперты сходятся во мнении, что объясне- ние подобного снижения смертности исключительно подавлением активности тромбоцитов, даже при удач- ной геморрагической безопасности вмешательства, маловероятно, хотя и остается основной официальной концепцией. Существует точка зрения, согласно кото- рой большая часть позитивных эффектов тикагрелора, как и его негеморрагических побочных действий, не связана с блокадой тромбоцитарных рецепторов к аде- нозиндифосфату [22]. В основе этой точки зрения - возможность изменения в присутствии тикагрелора активности рецепторов к аденозину в других тканях человеческого организма. Согласно этой гипотезе хро- ническая модуляция пуриновых рецепторов может ве- сти к улучшению прогноза больных за счет изменения сосудистого тонуса и кардиопротективных эффектов в виде защиты от реперфузионного повреждения, регу- ляции апоптоза, усиления регенерации кардиомиоци- тов с улучшением сократимости сердца и его электри- ческой стабильности. Еще одной гипотезой для сниже- ния смертности может быть потенциальное взаимо- действие с широко используемыми у больных с ОКС статинами. Согласно анализу подгрупп в PLATO пре- имущество тикагрелора перед клопидогрелом было особенно заметным у больных, получавших гиполипидемическую терапию. Тикагрелор, согласно фармако- динамическим характеристикам, способен усиливать действие некоторых статинов, в частности тех, что ме- таболизируются с помощью CYP3A4. Среди них - аторвастатин, симвастатин и правастатин. Следова- тельно, концентрация и действие одинаковых доз этих статинов в присутствии тикагрелора будут больше, чем в присутствии клопидогрела. Так, для обеспечения оди- наковой площади под кривой (AUC - Area Underthe Curve) у больного, получающего тикагрелор и 80 мг/сут аторвастатина, пациенту, получающему кло- пидогрел, понадобится принимать аторваcтатина 110 мг/сут [23]. Учитывая убедительные доказательства эффективности статинов, в том числе дозозависимый эффект и возможность снижения смертности, эту вер- сию выраженного снижения риска смерти в присут- ствии тикагрелора у больных с ОКС следует рассмат- ривать среди прочих. Еще одна гипотеза основывается на обратимом взаимодействии тикагрелора с рецепторами тромбо- цитов, благодаря которому тикагрелор перераспреде- ляется между всеми тромбоцитами в кровотоке. Та- ким образом, тикагрелор, в отличие от клопидогрела, имеет возможность блокировать новые тромбоциты сразу после их появления, а не после приема очеред- ной дозы препарата. Это перераспределение тикагре- лора между тромбоцитами всерьез рассматривается как механизм дополнительного снижения смертно- сти [24], в частности у больных, подвергнутых коро- нарному шунтированию. У них в силу периопера- ционной кровопотери число ежедневно появляю- щихся в кровотоке новых, интактных тромбоцитов может существенно превышать 10-15% обновляемых ежедневно у здорового человека. Учитывая, что у больных, подвергнутых коронарному шунтированию в исследовании PLATO, снижение смертности с помо- щью тикагрелора при сравнении с клопидогрелом было более выраженным, чем в исследовании в це- лом, это гипотеза, как и многие другие, имеет право на существование. В конце концов, в случае улучше- ния выживаемости больных тонкое понимание кон- кретного механизма или, что более вероятно, сочета- ния нескольких механизмов, ответственных за по- добное снижение смертности, не так существенно, как в случае с поиском механизмов развития нежела- тельных эффектов. Лекарство, улучшающее выживае- мость больных, имеет право на приоритетное ис- пользование даже тогда, когда процесс улучшения вы- живаемости остается непознанным. Заключение Эволюция АТТ ОКС достигла такого уровня, когда окончательной мерой целесообразности применения конкретного лекарства становится его влияние на об- щую смертность. В случае снижения риска смерти от всех причин (общей смертности) преобладание поль- зы от снижения риска ИС над вредом, приносимым из- бытком кровотечений или других побочных действий, более чем очевидно и делает применение лекарства приоритетным даже в тех ситуациях, где его влияние на риск нефатальных событий выглядит невырази- тельным. В настоящее время на вершине этой эволю- ции в составе ДАТТ, обязательной для большинства больных с ОКС, располагается сочетание АСК и тика- грелора, в действии каждого из которых есть суще- ственное влияние на общую смертность.

Об авторах

О. В Аверков

ГБУЗ Городская клиническая больница №15 им. О.М.Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы; ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы