Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование PANTHEON: применение N-ацетилцистеина в дозе 600 мг 2 раза в день для предупреждения обострений хронической обструктивной болезни легких

Полный текст

Введение Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание, характеризующееся стойким ограничени- ем скорости воздушного потока и сопровождающееся частыми повторными обострениями, которые приводят к нарастанию степени его тяжести. [1]. Результатами об- острения ХОБЛ являются быстрое снижение легочной функции [2], нарушение толерантности к физической нагрузке, ухудшение общего состояния здоровья паци- ента [3], а также тяжелое социально-экономическое бре- мя заболевания [4], которое обусловлено как значитель- ной стоимостью госпитализаций таких пациентов, так и крайне высоким уровнем смертности больных ХОБЛ. Согласно рекомендациям GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - Глобальная инициати- ва по ХОБЛ) эффективная профилактика и адекватная терапия обострений являются первоочередной задачей при лечении пациентов с ХОБЛ [1]. Бронхиальная обструкция при ХОБЛ обусловлена многими патофизиологическими процессами, включая гиперсекрецию слизи, оксидативный стресс и воспале- ние дыхательных путей (ДП) [1]. Препараты, обладаю- щие противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, а также муколитической активностью, мо- гут быть эффективными средствами для терапии ХОБЛ. N-ацетилцистеин (NAC)- эффективное муколитиче- ское средство, которое снижает вязкость и эластичность мокроты, улучшает мукоцилиарный клиренс, а также обладает способностью модулировать воспалительный ответ [5, 6]. Более того, исследования in vitro и in vivo под- твердили наличие у N-ацетилцистеина прямого и непря- мого антиоксидантного эффекта [7-9], что может ока- заться наиболее важным фактором долгосрочного тера- певтического воздействия при лечении ХОБЛ. Предшествующие клинические исследования, направ- ленные на оценку эффективности N-ацетилцистеина в дозах 400-1200 мг/сут у пациентов с ХОБЛ, показали, что применение N-ацетилцистеина приводит к снижению числа обострений заболевания [10] и повторных госпита- лизаций больных ХОБЛ [11]. Тем не менее результаты этих исследований не признаны в качестве достаточной доказательной базы эффективности препарата ввиду ограничений, связанных с их дизайном (малый размер выборки, отсутствие двойного слепого и плацебо-конт- роля, недостаточная длительность исследования). Более того, некоторые результаты имели противоречивый ха- рактер. Так, в исследовании BRONCUS [12] 523 пациента со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ получали терапию N-ацетилцистеином 600 мг/сут в течение 3 лет. В ходе ис- следования не было выявлено значимого снижения числа обострений в группе активного лечения по сравнению с группой плацебо, за исключением тех пациентов, кото- рые не использовали регулярно ингаляционные глюко- кортикостероиды (ИГКС) [12]. В исследовании, проведен- ном T.Schermer и соавт., было показано, что применение N-ацетилцистеина 600 мг/сут в течение 3 лет у 286 паци- ентов с ХОБЛ или хроническим бронхитом, которые по- лучали лечение ИГКС (флутиказона пропионат 500 мкг 2 раза в сутки), не привело к значимому снижению числа обострений по сравнению с плацебо [13]. В связи со ска- занным N-ацетилцистеин не получил широкого распро- странения при лечении пациентов с ХОБЛ. Наличие доказанного дозозависимого эффекта N-ацетилцистеина [11, 14] позволило нам предположить, что увеличение дозы препарата приведет к повышению клинической эффективности терапии. Таким образом, целью исследования стали оценка способности долго- срочной высокодозной терапия N-ацетилцистеином снижать число обострений ХОБЛ и изучение зависимо- сти данного эффекта от использования сопутствующей терапии ИГКС. Методы Дизайн исследования Обоснование, дизайн и план анализа полученных результатов исследования были опубликованы ранее [15]. В многоцентровом проспективном рандомизирован- ном двойном слепом плацебо-контролируемом иссле- довании в параллельных группах PANTHEON (the Place- bo-controlled study on efficAcy and safety of N-acetylcys- Teine High dose in Exacerbations of chronic Obstructive pulmoNary disease) все участники были стратифициро- ваны по критерию использования ИГКС (беклометазон в дозе 500-200 мкг/сут или его эквивалент). Пациенты I страты не использовали ИГКС или использовали их от случая к случаю в течение последних 3 мес перед включением в исследование. Пациенты II страты ис- пользовали ИГКС ежедневно в течение последних 3 мес. Соотношение I и II страт составило 4:6 соответ- ственно. Пациенты Исследование проводилось на базе 34 пульмонологических клиник Китая. Критерии включения пациен- тов в исследование: Мужчины и женщины в возрасте от 40 до 80 лет, на- ходящиеся на амбулаторном лечении. Установленный диагноз ХОБЛ II или III стадии тя- жести согласно рекомендациям GOLD: объем форси- рованного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в интервале от 30 до 70% от должного, индекс ОФВ1/ФЖЕЛ<0,7 (ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких). Наличие по меньшей мере двух обострений ХОБЛ в течение предыдущих 2 лет и стабильное состояние на протяжении 4 нед до начала исследования. Основными критериями исключения пациентов яв- лялись наличие бронхиальной астмы, потребность длительной кислородотерапии (12 ч/сут и более) или проведение легочной реабилитации, а также неспособ- ность соблюдения пациентом протокола исследова- ния. Исследование PANTHEON было одобрено локаль- ными этическими комитетами. У каждого пациента до включения в исследование было получено доброволь- ное письменное информированное согласие. Рандомизация и ослепление После 2-недельного вводного периода исследования пациенты, включенные в исследование, были распреде- лены в соотношении 1:1 и в дополнение к проводимой индивидуальной терапии ХОБЛ получали N-ацетилци- стеин (препарат Флуимуцил® по 600 мг 2 раза в сутки) или плацебо (1 таблетка 2 раза в сутки) в течение года. Контрольные визиты были запланированы на 1, 3, 6, 9 и 12-м месяце после рандомизации. Наблюдение после окончания исследуемой терапии не планировалось. Стратифицированная рандомизация была проведена независимой стороной (контрактно-исследователь- ская организация MedKey Med-Tec Development, Шан- хай, КНР) на основании сгенерированных компьюте- ром рандомизационных кодов. В каждом центре участ- ники исследования попадали в группу N-ацетилци- стеина или плацебо согласно присвоенным в процессе рандомизации номерам. Препараты N-ацетилцистеин и плацебо были предо- ставлены компанией Hainan Zambon Pharmaceutical (Хайкоу, КНР). Таблетки плацебо были идентичны таб- леткам N-ацетилцистеина по форме, цвету, размеру, но не содержали никаких активных ингредиентов. Таблет- ки N-ацетилцистеин и плацебо были упакованы и про- маркированы без каких-либо отличий; для пациентов, получающих N-ацетилцистеин, использовался препа- рат Флуимуцил®. Каждый пациент получал препараты согласно идентификационному четырехзначному номеру. Запеча- танный конверт с рандомизационным кодом для каж- дого пациента хранился у исследователя и не вскры- вался в течение всего исследования за исключением возникновения серьезных жизнеугрожающих нежела- тельных явлений. Вскрытие конверта, преднамеренное | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 3 или случайное, фиксировалось в индивидуальной ре- гистрационной карте, а пациент в этом случае выво- дился из исследования. Пациенты, исследователи и специалисты по стати- стическому анализу не имели информации о том, к ка- кой группе отнесен пациент на протяжении всего ис- следования. Оценка эффективности Первичная конечная точка исследования PANTHEON - число обострений ХОБЛ у пациента в течение года. Наличие обострения ХОБЛ и его тип определялись со- гласно критериям N.Anthonisen [16], т.е. по наличию у пациента в течение по меньшей мере 2 дней двух (II тип, умеренное) и трех (III тип, тяжелое) основных критериев (усиление одышки, увеличение объема мокроты и усиление гнойности мокроты) или одного основного в сочетании с одним и несколькими малы- ми критериями, такими как инфекция верхних ДП, ли- хорадка, свистящее дыхание (I тип, легкое). Обостре- ния фиксировались пациентом с помощью дневника, который содержал специальную форму регистрации обострений [17], или документировались в истории болезни при госпитализации, а затем верифицирова- лись исследователем на основании критериев N.An- thonisen [16]. Вторичными конечными точками исследования PANTHEON являлись время до первого и следующего обострения, число пациентов с обострениями, тре- бующими использования системных ГКС, антибиоти- ков или короткодействующих β2-агонистов (КДБА) в качестве препаратов неотложной помощи. Постдила- тационная спирометрия и оценка качества жизни по шкале адаптированной для китайских пациентов вер- сии респираторного вопросника госпиталя Св. Георга (St. George's Respiratory Questionnaire - SGRQ) проводи- лись в начале исследования, через 6 мес и в конце ис- следования. Для оценки легочной функции делалось измерение ОФВ1, ФЖЕЛ и ОФВ за 6 с (ОФВ6). Все неже- лательные явления (включая отклонения лаборатор- ных показателей) документировались в индивидуаль- ной регистрационной карте. Статистический анализ Размер выборки рассчитывался исходя из предполагаемого значимого клинического эффекта. Учитывая результаты исследования PEACE [18], мы предполагали получить по меньшей мере 20% снижение числа обост- рений в год в группе N-ацетилцистеина по сравнению с группой плацебо, при стандартном отклонении 85%. Для проверки гипотезы использовался критерий сум- мы рангов Уилкоксона-Манна-Уитни при двусторон- нем уровне значимости 5% и мощности 95%. Таким об- разом, было рассчитано, что в исследование должны быть включены 1250 пациентов. Первичная оценка эффективности проводилась в популяции пациентов, которые получили хотя бы одну дозу препарата и совершили по меньшей мере один контрольный визит после рандомизации. Анализ пока- зателей числа обострений в год проводился с исполь- зованием негативной биномиальной регрессионной модели, включающей помимо статуса приема ИГКС до- полнительные ковариаты: степень тяжести ХОБЛ, ку- рение, возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ) и сопут- ствующую терапию. Был рассчитан относительный ных измерений, оценки динамики спирометрических данных - ковариационный анализ (ANCOVA). Точный критерий Фишера был применен для сравнительной оценки числа пациентов с обострениями, требующи- ми использования системных ГКС, антибиотиков или КДБА в качестве препаратов неотложной помощи. Был проведен апостериорный анализ числа обострений, стратифицированный по продолжительности лечения (3, 6 и 9 мес). Нежелательные явления, кодируемые в соответствии с медицинским словарем терминологии нежелатель- ных явлений MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), а также другие показатели безопасности из- учались у всех пациентов, получавших лечение. Критический двусторонний уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез был равен 0,05. Контрактно-исследовательская организация MedKey Med-Tec Development (Шанхай, КНР) несла ответствен- ность за сбор и управление данными, контроль каче- ства исследования и статистический анализ. Статисти- ческий анализ был проведен с использованием пакета SAS (версия 9,2). Исследование PANTHEON было зарегистрировано в Национальном регистре клинических исследований КНР (Chinese Clinical Trials Registry), ChiCTR-TRC- 09000460. Роли и ответственность сторон Спонсором данного исследования выступила компания Hainan Zambon Pharmaceutical Co., Ltd. Спонсор не принимал участия в разработке дизайна исследования, сборе и анализе полученных данных, а также интер- претации результатов исследования. Подготовка отче- та об исследовании проведена в сотрудничестве со спонсором. Авторы имели полный доступ ко всем дан- ным и несут полную ответственность за окончатель- ное решение о публикации. Результаты Набор пациентов в исследование проводился с 25 июня 2009 по 29 декабря 2010 г. Был проведен скрининг 1297 пациентов, из которых 1006 были ран- домизированы (рис. 1). Исходные характеристики и показатели легочной функции достоверно не раз- личались в группах пациентов, завершивших иссле- дование и выбывших из него, за исключением исход- ной величины ФЖЕЛ, которая была несколько выше в первой группе. Средняя продолжительность исследования составила 319,0±102,3 дня (Mean±SD; Mean - среднее значение, SD - стандартное отклонение) в группе пациентов, при- нимавших N-ацетилцистеин, и 319,1±105,2 дня в группе плацебо. Исходные характеристики не различались в группах активного лечения и плацебо (табл. 1, 2). Сред- Рис. 1. Схема дизайна исследования. Скрининг 1297 пациентов Несоответствие критериям включения - 291 Рандомизация - 1006 NAC 600 мг 2 раза Плацебо - 502 в сутки - 504 риск (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ) для группы N-ацетилцистеина по отношению к группе плацебо. Анализ времени до первого и повторного об- острения проводился с использованием модели про- порциональных рисков Кокса, были построены кри- вые Каплана-Мейера. Выбыли - 124: из-под наблюдения - 48 нежелательные явления - 32 отсутствие эффекта - 17 отозванное согласие - 23 переезд - 2 неспособность соблюдения протокола - 2 Выбыли - 119: из-под наблюдения - 56 нежелательные явления - 24 отсутствие эффекта - 21 отозванное согласие - 15 переезд - 2 неспособность соблюдения протокола - 1 Для анализа показателей качества жизни (опросник SGRQ) использовалась смешанная модель для повтор- Завершили исследование 380 пациентов Завершили исследование 383 пациента Рис. 2. Диаграмма соотношения частоты обострений в группах NAC и плацебо в целом и в зависимости от стадии ХОБЛ по GOLD. Число Частота обострений обострений ОР (95% ДИ; p value) NAC плацебо NAC плацебо GOLD III (тяжелая) 324 324 1,38 1,51 0,93 (0,76-1,1; 30,46) GOLD II (умеренная) 173 298 0,89 1,48 0,61 (0,48-0,77; <0,0001) Всего 497 641 1,16 1,49 0,78 (0,67-0,90; 0,0011) 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 Преимущество NAC Преимущество плацебо Таблица 1. Исходные характеристики NAC 1200 мг/сут (n=504) Плацебо (n=502) Пол NAC 1200 мг/сут (n=504) Плацебо (n=502) Таблица 2. Исходные показатели легочной функции, общего состояния здоровья и использования сопутствующей терапии Мужской 415 (82%) 409 (81%) Женский 89 (18%) 93 (19%) Возраст, лет 66,15 (8,72) 66,38 (8,80) ИМТ, кг/м2 23,10 (3,74) 22,82 (3,54) Недостаточная масса тела (<18,5 кг/м2) 51 (10%) 54 (11%) Нормальная масса тела (18'5-<24 кг/м2) 251 (50%) 265 (53%) Избыточная масса тела (>24 кг/м2) 202 (40%) 183 (36%) Исходные показатели спирометрии ОФВ1 после бронходилататора, л 1,22 (0,37) 1,20 (0,38) ОФВ1 после бронходилататора,% от должного 49,08% (11,88) 48,81% (11,72) ФЖЕЛ после бронходилататора, л 2,47 (0,62) 2,47 (0,67) ОФВ1/ФЖЕЛ после бронходилататора, л (%) 50,03% (9,98) 49,01% (9,84) Табакокурение Опросник SGRQ, баллы Курильщики 95 (19%) 84 (17%) Бывшие курильщики 285 (57%) 303 (60%) Никогда не курили 124 (25%) 115 (23%) Общее количество 39,98 (19,01) 41,53 (19,55) Симптомы 43,31 (21,33) 44,45 (22,60) Ограничение активности 50,72 (20,85) 52,11 (21,39) Влияние на психосоциальный статус 32,73 (22,24) 34,45 (22,36) Количество пачек в год Курильщики 35,75 (24,67) 34,20 (25,86) Бывшие курильщики 38,05 (23,14) 36,88 (25,26) Терапия ХОБЛ до включения в исследование ИГКС 22 (4%) 21 (4%) ДДБА 11 (2%) 13 (3%) ИГКС и ДДБА 236 (47%) 243 (48%) КДБА 54 (11%) 60 (12%) Антихолинергические препараты короткого действия 77 (15%) 81 (16%) Антихолинергические препараты длительного действия 48 (10%) 50 (10%) Производные ксантина 135 (27%) 134 (27%) Стадия ХОБЛ по GOLD II 230 (46%) 230 (46%) III 268 (53%) 263 (52%) IV 6 (1%) 9 (2%) Использование ИГКС Нет 282 (56%) 280 (56%) Да 222 (44%) 222 (44%) Обострения ХОБЛ в предшествующие 2 года 3,47 (2,01) 3,53 (1,95) Здесь и в табл. 2 данные представлены в виде: число пациентов (%) или среднее значение (стандартное отклонение) нее значение постдилатационной ОФВ1 составило 48,95±11,8 от должного. Определение степени тяжести ХОБЛ по GOLD показало, что из 1006 рандомизирован- ных пациентов 45,7% имели II стадию заболевания, 52,8% - III, 1,5% - IV. До исследования лечение по поводу ХОБЛ получали 756 (75%) пациентов. После 1 года терапии при сопоставлении данных коли- чество обострений было равно 497 у 482 пациентов в группе N-ацетилцистеина и 641 у 482 - в группе плацебо, что составляет 1,16 и 1,49 обострения на пациента соот- ветственно (ОР 0,78, 95% ДИ 0,67-0,90; p=0,0011). Длительность обострений составила 14,8±13,9 дня в группе N-ацетилцистеина и 19,2±21,1 - в группе плацебо (p=0,003). Предшествующее использование ИГКС было единственным фактором, который значимо влиял на ча- стоту обострений ХОБЛ (p<0,0001), не было выявлено значимой взаимосвязи между эффективностью терапии и использованием ИГКС (p=0,27) или курением (p=0,35), Примечание. ДДБА - длительно действующие β2-агонисты. так же как и между тяжестью ХОБЛ и регулярным исполь- зованием ИГКС (p=0,34). Терапия N-ацетилцистеином была достоверно более эффективной у пациентов с ХОБЛ II стадии тяжести, чем III (p=0,0077); рис. 2. В группе активной терапии N-ацетилцистеином чаcтота обострений ХОБЛ II типа по N.Anthonisen (уме- ренное) была достоверно ниже, чем в группе плацебо (OP 0,73, 95% ДИ 0,55-0,96; p=0,0231). Однако это различие не было значимым у пациентов с легким (I тип по N.Anthonisen; ОР 0,70, 95% ДИ 0,48-1,01; p=0,0550) или тяжелым обострением (III тип по N.Anthonisen; ОР 0,83, 95% ДИ 0,68-1,01; p=0,0650). Время до первого обострения не различалось в исследуемых группах, однако период до второго и третьего обострений был короче в контрольной группе по сравнению с группой активной терапии N-ацетилцистеином (рис. 3). Терапия N-ацетилци- Рис. 3. Время до обострения. Число пациентов в 30, 90, 180, 270 и 360-й день терапии: A - время до первого обострения; B -до второго обострения; C - до третьего обострения А N-ацетилцистеин 1200 мг/сут (n=495) Плацебо (n=495) Таблица 3. Нежелательные явления Вероятность отсутствия первого обострения 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 NAC 1200 мг Плацебо p=0,18 0 30 90 180 270 360 Инфекции верхних ДП 42 (8%) 40 (8%) Инфекции нижних ДП 10 (2%) 6 (1%) Боли в ЖКТ 9 (2%) 7 (1%) Дискомфорт в эпигастральной области 6 (1%) 10 (2%) Зуд 6 (1%) 1 (<1%) Головокружение 4 (1%) 9 (2%) Диарея 5 (1%) 3 (1%) Инфекции ДП 5 (1%) 0 Нежелательные явления (зарегистрированы ≥1% пациентов) Число пациентов Дни исследования NAC 482 412 318 240 193 130 Серьезные нежелательные явления (≥2) Плацебо 482 393 301 214 176 122 ХОБЛ 32 (6%) 36 (7%) Ишемическая болезнь сердца 3 (1%) 0 Ишемический инсульт 2 (<1%) 0 Инфекции нижних ДП 1 (<1%) 2 (<1%) Инфекции верхних ДП 2 (<1%) 1 (<1%) Остеоартропатия 2 (<1%) 0 Вероятность отсутствия второго обострения В 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 p=0,0015 0 30 90 180 270 360 Дни исследования Примечание. ЖКТ - желудочно-кишечный тракт. ной группы потребовалась неотложная терапия (ОР 0,83, 95% ДИ 0,67-1,03; p=0,11). Однако достовер- ное различие по данному показателю было отмечено в подгруппе больных ХОБЛ II (умеренной) стадии: 57 (26%) из 221 пациента группы плацебо нуждались в проведении неотложной терапии, в то время как в Число пациентов группе N-ацетилцистеина число таких пациентов со- NAC 482 472 420 362 314 230 ставило 37 (17%) из 218 (ОР 0,66, 95% ДИ 0,46-0,95; Плацебо 482 463 412 334 290 216 Вероятность отсутствия третьего обострения C 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 30 90 180 270 360 146 (29%) из 495 пациентов, получивших хотя бы одну Дни исследованияациентов дозу N-ацетилцистеина, и у 130 (26%) из 495 - полуp=0,0083 0 Число п p=0,0272). Динамика показателей шкалы качества жизни SGRQ по домену симптомов через 1 год терапии была более выраженной в группе N-ацетилцистеина по сравне- нию с плацебо: -8,87 и -4,79 балла соответственно (сме- шанная модель для повторных измерений -3,37 балла, 95% ДИ -6,64--0,11; p=0,0430). Общее количество бал- лов по опроснику SGRQ, так же как и количество бал- лов по доменам ограничения активности и влияния на психосоциальный статус, достоверно не различалось. Значимых различий между исследуемыми группами в динамике показателей легочной функции (ОФВ1, ФЖЕЛ, ОФВ6) выявлено не было. Нежелательные явления были зарегистрированы у NAC 482 473 443 410 363 272 чивших хотя бы одну дозу плацебо (табл. 3). Нежела- Плацебо 482 471 440 391 354 254 стеином позволила увеличить время до первого об- острения у пациентов с ХОБЛ II (умеренной) стадии (p=0,0126), однако у пациентов с III (тяжелой) стади- ей указанный эффект достигнут не был (p=0,76). Со- поставление частоты обострений в группах N-аце- тилцистеина и плацебо в зависимости от продолжи- тельности терапии показало, что достоверное раз- личие между группами выявляется уже через 6 мес лечения (ОР 0,83, 95% ДИ 0,70-0,99; p=0,0375 через 6 мес и ОР 0,81, ДИ 0,69-0,95; p=0,0105 через 9 мес). Частота обострений ХОБЛ, требующих применения системных ГКС или антибиотиков, была ниже в группе N-ацетилцистеина по сравнению с группой плацебо (ОР 0,83, 95% ДИ 0,69-0,99; p=0,0427). Госпитализация потребовалась 33 пациентам группы активного лечения и 36 - контрольной (ОР 0,92, 95% ДИ 0,58-1,45; p=0,80). В целом 114 (24%) из 482 пациентов группы N-ацетилцистеина и 137 (28%) из 482 пациентов контрольтельные явления, в отношении которых было нельзя исключить причинно-следственной взаимосвязи c ис- следуемым воздействием, установлены у 44 (9%) паци- ентов группы N-ацетилцистеина и 34 (7%) - группы плацебо (p=0,29). Серьезные нежелательные явления были выявлены у 48 (10%) пациентов группы N-ацетил- цистеина и у 46 (9%) - группы плацебо. Во время ис- следования умерли 5 пациентов, в том числе 4 пациен- та из группы активной терапии (2 - от обострения ХОБЛ, 1 - от ишемической болезни сердца, 1 - от пневмонии) и 1 пациент из группы плацебо (внезапная смерть по неустановленной причине). Ни один леталь- ный исход не был связан с исследуемым продуктом. Отклонений лабораторных показателей в ходе иссле- дования выявлено не было. Дискуссия В исследовании PANTHEON было показано, что тера- пия N-ацетилцистеином в дозе по 600 мг 2 раза в сутки снижает количество обострений у пациентов с ХОБЛ. Полученные в ходе исследования данные согласуются с результатами исследований, проводившихся в популя- циях с аналогичными характеристиками: долгосроч- ное исследование PEACE (карбоцистеин 1500 мг/сут по сравнению с плацебо) [18] и крупномасштабные иссле- дования TORCH [19] и UPLIFT [20]. Частота обострений в исследовании PANTHEON составила 1,49 на пациента в год, что также соответствует данным предшествующих испытаний (1,35 - в исследовании PEACE [18] и 1,70 - в исследовании по применению теофиллина) [21]. Наши первичные результаты отличались от данных исследо- вания BRONCUS [12], в котором не было продемонстри- ровано отличий в эффективности N-ацетилцистеина в дозе 600 мг/сут и плацебо в отношении предупрежде- ния обострений ХОБЛ, за исключением подгруппы па- циентов, не использующих ИГКС. Для оценки эффекта ИГКС все включенные в иссле- дование пациенты до рандомизации были стратифи- цированы на группы на основании критерия регуляр- ного использования терапии ИГКС. Соотношение па- циентов, ранее использовавших и не использовавших ИГКС, в настоящем исследовании составило 1:1, в отли- чие от соотношения в исследовании BRONCUS (7:3), что позволило обеспечить более точный анализ эф- фективности N-ацетилцистеина в присутствии тера- пии, способной снижать количество обострений ХОБЛ. В отличие от результатов исследования BRONCUS мы не наблюдали взаимосвязи выраженно- сти клинического эффекта с использованием ИГКС и как следствие - не проводили анализ по стратам. Существует несколько возможных объяснений того факта, что полученные нами результаты отличались от результатов исследования BRONCUS. Во-первых, ис- пользуемая нами доза N-ацетилцистеина (1200 мг/сут) была вдвое выше той, которая применялась в исследо- вании BRONCUS (600 мг/сут). Дозозависимый эффект N-ацетилцистеина был продемонстрирован в ряде ра- бот [11, 14], поэтому можно было ожидать, что увеличе- ние дозы приведет к усилению клинического эффекта терапии. Во-вторых, большее число пациентов, приняв- ших участие в исследовании PANTHEON, было способ- но обеспечить необходимую для выявления достовер- ных различий между группами статистическую мощ- ность. Расчет размера выборки проводился на основа- нии ожидаемого изменения показателя первичной ко- нечной точки, которую в исследовании BRONCUS пред- ставляла динамика величины ОФВ1, тогда как в исследо- вании PANTHEON, так же как в PEACE, - частота обост- рений ХОБЛ. Полученные нами результаты по сниже- нию числа обострений у пациентов с ХОБЛ находятся в полном соответствии с данными долгосрочного иссле- дования HIACE [22], в котором та же доза N-ацетилци- стеина применялась у 120 пациентов в КНР (93% муж- чин, средний возраст 71 год) с ХОБЛ умеренной и тяже- лой стадии. В исследовании HIACE терапия N-ацетил- цистеином достоверно снижала частоту обострений по сравнению с плацебо (0,96 и 1,71 обострения на паци- ента в год соответственно; p=0,019). Еще одним ключевым открытием нашего исследования явился тот факт, что наиболее выраженный эф- фект в отношении предупреждения обострений на- блюдался у пациентов с ХОБЛ II (умеренной) стадии. Это позволяет предположить, что терапия N-ацетил- цистеином может играть наиболее важную роль на ранних стадиях заболевания. Результаты нашего ана- лиза зависимости клинического эффекта терапии от степени тяжести ХОБЛ не совпадают с данными иссле- дования PEACE [18], в котором не было установлено взаимосвязи между указанными параметрами. Вместе с тем результаты нашего исследования полностью соот- ветствуют данным, полученным в исследованиях TORCH [23] и UPLIFT [24], в которых, хотя и проводи- лась оценка эффективности других лекарственных средств, было достоверно показано, что снижение частоты обострений тем больше, чем менее выражена степень тяжести заболевания. Раннее начало терапии ХОБЛ способно обеспечить лучший контроль симпто- мов, замедлить прогрессирование заболевания и до- биться улучшения результатов лечения. В отношении вторичных конечных точек исследова- ния не было получено достоверных различий между группами до первого обострения, однако время до по- вторного обострения было больше в группе N-ацетил- цистеина, что находится в соответствии с результатами исследования PEACE [25]. Снижение частоты обостре- ний без изменения времени до наступления первого события является интересным вопросом, который тре- бует дополнительного изучения. Мы полагаем, что до- стижение эффекта в отношении повторных обостре- ний связано с постепенно прогрессирующим анти- оксидантным воздействием. Как было продемонстри- ровано в исследовании ECLIPSE, у пациентов, имеющих более двух обострений в течение года, риск обостре- ний увеличен в 5,72 раза [26]. Этот факт заставляет предположить, что фокус исследования не должен быть сосредоточен исключительно на общем числе обостре- ний, более клинически обоснованным параметром мо- жет являться частота повторных обострений. В исследованиях PANTHEON и PEACE достоверное снижение числа обострений достигалось к 6 мес тера- пии, позволяя предположить, что для выраженного клинического эффекта N-ацетилцистеина необходи- мо регулярное длительное применение препарата. В исследованиях PANTHEON, PEACE [18] и SFC [27] принимали участие как курящие, так и некурящие па- циенты с ХОБЛ. Данные китайского общенационально- го исследования свидетельствуют, что доля курильщи- ков в популяции больных ХОБЛ составляет 61,4% [28]. Несмотря на то, что курение является наиболее важным фактором риска развития ХОБЛ, нельзя исключить и роль других факторов, например, загрязнение воздуха биотопливом и рецидивирующие инфекционные забо- левания в детском возрасте. Поэтому некурящие паци- енты были включены в настоящее исследование, в от- личие от других крупномасштабных исследований ХОБЛ, таких как TRISTAN [29], TORCH и UPLIFT. Ответ на лечение у курящих и некурящих пациентов с ХОБЛ мо- жет различаться. В исследовании SFC (салметерол 50 мкг и флутиказона пропионат 500 мкг) было показа- но, что динамика додилатационной ОФВ1 более выра- жена у некурящих пациентов по сравнению с бывшими и настоящими курильщиками [27]. M.Thomsen и соавт. [30] отметили, что течение и тяжесть заболевания у ни- когда не куривших пациентов с ХОБЛ фактически не отличаются от таковых у действующих и бывших ку- рильщиков. В настоящем исследовании не было вы- явлено взаимосвязи между выраженностью клиниче- ского эффекта и табакокурением. Снижение количества баллов по домену симптомов шкалы SGRQ было более выражено в группе N-ацетил- цистеина по сравнению с группой плацебо, в то время как общее количество баллов по шкале SGRQ, так же как и количество баллов по доменам ограничения ак- тивности и влияния на психосоциальный статус, до- стоверно не различалось. Это может быть следствием в целом более низкого общего балла по шкале SGRQ в настоящем исследовании, как и в исследовании PEACE [18], по сравнению с другими клиническими исследо- ваниями (BUD/FORM [31] и SFC [27]), в которых прини- мали участие китайские пациенты с ХОБЛ. Низкие по- казатели количества баллов по шкале SGRQ вероятно соотносятся с меньшей степенью выраженности нару- шений легочной функции у пациентов с ХОБЛ. Результаты спирометрических тестов не отличались в группах N-ацетилцистеина и плацебо, что подтвер- ждает полученные ранее данные по антиоксидантной терапии (PEACE [18] и HIACE [22]). Мы считаем нецелесообразным оценивать эффективность антиоксидант- ных препаратов, используя показатели спирометрии, ввиду отсутствия у них бронхолитического воздей- ствия. Несмотря на тот факт, что симптомы, в частно- сти одышка, являются основной причиной обращения пациентов за медицинской помощью, у большинства больных ХОБЛ II стадии их выраженность не настоль- ко велика, чтобы существенно влиять на повседневную активность. Как следствие, доля пациентов, использую- щих неотложную терапию, в настоящем исследовании была мала. Тем не менее частота применения препара- тов неотложной помощи у пациентов с ХОБЛ II стадии была ниже в группе N-ацетилцистеина по сравнению с группой плацебо. Снижение выраженности симптомов у пациентов с ХОБЛ умеренной и тяжелой стадий, по- лучающих терапию N-ацетилцистеином в дозе 600 мг 2 раза в сутки, может быть связано с уменьшением раз- мера «воздушной ловушки» [32] и улучшением функ- ции мелких ДП [22]. По данным нашего исследования, общий профиль безопасности N-ацетилцистеина в дозе 1200/сут не от- личался от профиля безопасности N-ацетилцистеина в дозе 600/сут. Исследования PANTHEON и PEACE свидетельствуют в пользу стратегии длительной антиоксидантной тера- пии с использованием N-ацетилцистеина для пред- упреждения обострений ХОБЛ у пациентов в Китае. Мы считаем, что влияние на воспалительный ответ, а также прямое и непрямое антиоксидантное действие являются факторами терапевтического воздействия при ХОБЛ [7-9]. N-ацетилцистеин и карбоцистеин относятся к классу антиоксидантных препаратов, при этом механизмы их действия различаются. Однако карбоцистеин активи- рует сиаловую трансферазу, под влиянием которой за- медляется продукция кислых муцинов. N-ацетилцисте- ин имеет двойной механизм антиоксидантного воз- действия. Свободная тиоловая группа молекулы N-аце- тилцистеина обладает прямым антиоксидантным дей- ствием на свободные радикалы и служит донором ци- стеина для внутриклеточного синтеза глутатиона, обеспечивая непрямой антиоксидантный эффект. Кли- нический эффект N-ацетилцистеина также может объ- ясняться способностью препарата ингибировать адге- зию патогенных микроорганизмов к клеткам слизи- стой оболочки ротоглотки и подавлять репликацию респираторного синцитиального вируса [33]. Боль- шинство препаратов для терапии ХОБЛ имеет ингаля- ционный путь введения, тогда как возможность перо- рального приема N-ацетилцистеина может быть более удобной для пациентов. PANTHEON - самое крупномасштабное, полностью соответствующее принципам доказательной медици- ны исследование эффективности N-ацетилцистеина у пациентов с ХОБЛ II и III стадии. Однако наше исследо- вание имеет ряд ограничений. Расчетный размер вы- борки составил 1250 пациентов, но набор в исследова- ние был остановлен после рандомизации 1006 паци- ентов в связи с медленной скоростью набора. После рассмотрения данного вопроса руководящий комитет исследования счел полученный размер выборки доста- точным для достижения значимой разницы показате- лей первичной конечной точки. Другим ограничени- ем, которое может затруднять интерпретацию резуль- татов, являлось выявление обострений на основании самостоятельной оценки их пациентами. Более точ- ным признаком обострений могла служить необходи- мость приема системных ГКС или антибиотиков, одна- ко такой подход имел риск недостаточной диагности- ки, поскольку некоторые пациенты не использовали бы данные препараты по экономическим, логистиче- ским и иным причинам. В исследовании PANTHEON принимали участие только китайские пациенты. Можно прогнозировать, что хороший клинический эф- фект возможно получить и у пациентов с ХОБЛ I ста- дии, и данное положение должно стать предметом бу- дущих исследований. Необходимо также проведение фармакоэкономического анализа предлагаемой тера- пии. Выводы Результаты, полученные в ходе исследования PANTHEON, позволяют сделать вывод, что стратегия антиоксидантного воздействия, такого как высокодоз- ная терапия N-ацетилцистеином, является крайне важ- ным фактором в снижении уровня обострений ХОБЛ. Достижение выраженного клинического эффекта при проведении антиоксидантной терапии возможно только при долгосрочном и регулярном лечении. Ран- нее начало лечения позволит предупредить прогрес- сирование ХОБЛ. Необходимы дальнейшие исследова- ния эффективности антиоксидантной терапии у паци- ентов с ХОБЛ I (легкой) стадии заболевания. Декларация конфликта интересов Авторы признают, что финансирование, лекарственные препараты, а также оплата за проезд и гостиницы для участни- ков встреч исследователей были предоставлены Hainan Zam- bon Pharmaceutical Co., Ltd. Благодарность Авторы выражают признательность за полезные советы Dr. Adonella Aletti, Mrs. Anna Piccolboni, Mrs. Isabella Salerio, Dr. Tiziana Santagada (все - Zambon SpA) и Mr. Leu Wu (Hainan Zambon Pharmaceutical Co., Ltd.), а также Mrs. Lisa Buttle (Health Publishing & Services Srl,) за помощь в подготовке рукописи к печати.

Об авторах

Jin-Ping Zheng

State Key Laboratory of Respiratory Disease, National Clinical Research Center for Respiratory Disease, Guangzhou Institute of Respi- ratory Disease, First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou, China

Fu-Qiang Wen

West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China

Chun-Xue Bai

Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai, China

Huan-Ying Wan

Rui Jin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China

Jian Kang

First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang, China

Ping Chen

Shenyang PLA General Hospital, Shenyang, China

Wan-Zhen Yao

Peking University Third Hospital, Beijing, China

Li-jun Ma

Henan Provincial People's Hospital, Zhengzhou, China

Xia Li

Hainan Zambon Pharmaceutical, Beijing, China

Luca Raiteri

Innovation & Medical Sciences Department, Zambon, Bresso, Milan, Italy

Marco Sardina

Innovation & Medical Sciences Department, Zambon, Bresso, Milan, Italy

Yi Gao

State Key Laboratory of Respiratory Disease, National Clinical Research Center for Respiratory Disease, Guangzhou Institute of Respi- ratory Disease, First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou, China

Bai-Song Wang

MedKey Med-Tec Development, Shanghai, China

Nan-Shan Zhong

State Key Laboratory of Respiratory Disease, National Clinical Research Center for Respiratory Disease, Guangzhou Institute of Respi- ratory Disease, First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou, China

Список литературы

Дополнительные файлы