Randomizirovannoe dvoynoe slepoe platsebo-kontroliruemoe issledovanie PANTHEON: primenenie N-atsetiltsisteina v doze 600 mg 2 raza v den' dlya preduprezhdeniya obostreniy khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh

Full Text

Введение Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание, характеризующееся стойким ограничени- ем скорости воздушного потока и сопровождающееся частыми повторными обострениями, которые приводят к нарастанию степени его тяжести. [1]. Результатами об- острения ХОБЛ являются быстрое снижение легочной функции [2], нарушение толерантности к физической нагрузке, ухудшение общего состояния здоровья паци- ента [3], а также тяжелое социально-экономическое бре- мя заболевания [4], которое обусловлено как значитель- ной стоимостью госпитализаций таких пациентов, так и крайне высоким уровнем смертности больных ХОБЛ. Согласно рекомендациям GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - Глобальная инициати- ва по ХОБЛ) эффективная профилактика и адекватная терапия обострений являются первоочередной задачей при лечении пациентов с ХОБЛ [1]. Бронхиальная обструкция при ХОБЛ обусловлена многими патофизиологическими процессами, включая гиперсекрецию слизи, оксидативный стресс и воспале- ние дыхательных путей (ДП) [1]. Препараты, обладаю- щие противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, а также муколитической активностью, мо- гут быть эффективными средствами для терапии ХОБЛ. N-ацетилцистеин (NAC)- эффективное муколитиче- ское средство, которое снижает вязкость и эластичность мокроты, улучшает мукоцилиарный клиренс, а также обладает способностью модулировать воспалительный ответ [5, 6]. Более того, исследования in vitro и in vivo под- твердили наличие у N-ацетилцистеина прямого и непря- мого антиоксидантного эффекта [7-9], что может ока- заться наиболее важным фактором долгосрочного тера- певтического воздействия при лечении ХОБЛ. Предшествующие клинические исследования, направ- ленные на оценку эффективности N-ацетилцистеина в дозах 400-1200 мг/сут у пациентов с ХОБЛ, показали, что применение N-ацетилцистеина приводит к снижению числа обострений заболевания [10] и повторных госпита- лизаций больных ХОБЛ [11]. Тем не менее результаты этих исследований не признаны в качестве достаточной доказательной базы эффективности препарата ввиду ограничений, связанных с их дизайном (малый размер выборки, отсутствие двойного слепого и плацебо-конт- роля, недостаточная длительность исследования). Более того, некоторые результаты имели противоречивый ха- рактер. Так, в исследовании BRONCUS [12] 523 пациента со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ получали терапию N-ацетилцистеином 600 мг/сут в течение 3 лет. В ходе ис- следования не было выявлено значимого снижения числа обострений в группе активного лечения по сравнению с группой плацебо, за исключением тех пациентов, кото- рые не использовали регулярно ингаляционные глюко- кортикостероиды (ИГКС) [12]. В исследовании, проведен- ном T.Schermer и соавт., было показано, что применение N-ацетилцистеина 600 мг/сут в течение 3 лет у 286 паци- ентов с ХОБЛ или хроническим бронхитом, которые по- лучали лечение ИГКС (флутиказона пропионат 500 мкг 2 раза в сутки), не привело к значимому снижению числа обострений по сравнению с плацебо [13]. В связи со ска- занным N-ацетилцистеин не получил широкого распро- странения при лечении пациентов с ХОБЛ. Наличие доказанного дозозависимого эффекта N-ацетилцистеина [11, 14] позволило нам предположить, что увеличение дозы препарата приведет к повышению клинической эффективности терапии. Таким образом, целью исследования стали оценка способности долго- срочной высокодозной терапия N-ацетилцистеином снижать число обострений ХОБЛ и изучение зависимо- сти данного эффекта от использования сопутствующей терапии ИГКС. Методы Дизайн исследования Обоснование, дизайн и план анализа полученных результатов исследования были опубликованы ранее [15]. В многоцентровом проспективном рандомизирован- ном двойном слепом плацебо-контролируемом иссле- довании в параллельных группах PANTHEON (the Place- bo-controlled study on efficAcy and safety of N-acetylcys- Teine High dose in Exacerbations of chronic Obstructive pulmoNary disease) все участники были стратифициро- ваны по критерию использования ИГКС (беклометазон в дозе 500-200 мкг/сут или его эквивалент). Пациенты I страты не использовали ИГКС или использовали их от случая к случаю в течение последних 3 мес перед включением в исследование. Пациенты II страты ис- пользовали ИГКС ежедневно в течение последних 3 мес. Соотношение I и II страт составило 4:6 соответ- ственно. Пациенты Исследование проводилось на базе 34 пульмонологических клиник Китая. Критерии включения пациен- тов в исследование: Мужчины и женщины в возрасте от 40 до 80 лет, на- ходящиеся на амбулаторном лечении. Установленный диагноз ХОБЛ II или III стадии тя- жести согласно рекомендациям GOLD: объем форси- рованного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в интервале от 30 до 70% от должного, индекс ОФВ1/ФЖЕЛ<0,7 (ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких). Наличие по меньшей мере двух обострений ХОБЛ в течение предыдущих 2 лет и стабильное состояние на протяжении 4 нед до начала исследования. Основными критериями исключения пациентов яв- лялись наличие бронхиальной астмы, потребность длительной кислородотерапии (12 ч/сут и более) или проведение легочной реабилитации, а также неспособ- ность соблюдения пациентом протокола исследова- ния. Исследование PANTHEON было одобрено локаль- ными этическими комитетами. У каждого пациента до включения в исследование было получено доброволь- ное письменное информированное согласие. Рандомизация и ослепление После 2-недельного вводного периода исследования пациенты, включенные в исследование, были распреде- лены в соотношении 1:1 и в дополнение к проводимой индивидуальной терапии ХОБЛ получали N-ацетилци- стеин (препарат Флуимуцил® по 600 мг 2 раза в сутки) или плацебо (1 таблетка 2 раза в сутки) в течение года. Контрольные визиты были запланированы на 1, 3, 6, 9 и 12-м месяце после рандомизации. Наблюдение после окончания исследуемой терапии не планировалось. Стратифицированная рандомизация была проведена независимой стороной (контрактно-исследователь- ская организация MedKey Med-Tec Development, Шан- хай, КНР) на основании сгенерированных компьюте- ром рандомизационных кодов. В каждом центре участ- ники исследования попадали в группу N-ацетилци- стеина или плацебо согласно присвоенным в процессе рандомизации номерам. Препараты N-ацетилцистеин и плацебо были предо- ставлены компанией Hainan Zambon Pharmaceutical (Хайкоу, КНР). Таблетки плацебо были идентичны таб- леткам N-ацетилцистеина по форме, цвету, размеру, но не содержали никаких активных ингредиентов. Таблет- ки N-ацетилцистеин и плацебо были упакованы и про- маркированы без каких-либо отличий; для пациентов, получающих N-ацетилцистеин, использовался препа- рат Флуимуцил®. Каждый пациент получал препараты согласно идентификационному четырехзначному номеру. Запеча- танный конверт с рандомизационным кодом для каж- дого пациента хранился у исследователя и не вскры- вался в течение всего исследования за исключением возникновения серьезных жизнеугрожающих нежела- тельных явлений. Вскрытие конверта, преднамеренное | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 3 или случайное, фиксировалось в индивидуальной ре- гистрационной карте, а пациент в этом случае выво- дился из исследования. Пациенты, исследователи и специалисты по стати- стическому анализу не имели информации о том, к ка- кой группе отнесен пациент на протяжении всего ис- следования. Оценка эффективности Первичная конечная точка исследования PANTHEON - число обострений ХОБЛ у пациента в течение года. Наличие обострения ХОБЛ и его тип определялись со- гласно критериям N.Anthonisen [16], т.е. по наличию у пациента в течение по меньшей мере 2 дней двух (II тип, умеренное) и трех (III тип, тяжелое) основных критериев (усиление одышки, увеличение объема мокроты и усиление гнойности мокроты) или одного основного в сочетании с одним и несколькими малы- ми критериями, такими как инфекция верхних ДП, ли- хорадка, свистящее дыхание (I тип, легкое). Обостре- ния фиксировались пациентом с помощью дневника, который содержал специальную форму регистрации обострений [17], или документировались в истории болезни при госпитализации, а затем верифицирова- лись исследователем на основании критериев N.An- thonisen [16]. Вторичными конечными точками исследования PANTHEON являлись время до первого и следующего обострения, число пациентов с обострениями, тре- бующими использования системных ГКС, антибиоти- ков или короткодействующих β2-агонистов (КДБА) в качестве препаратов неотложной помощи. Постдила- тационная спирометрия и оценка качества жизни по шкале адаптированной для китайских пациентов вер- сии респираторного вопросника госпиталя Св. Георга (St. George's Respiratory Questionnaire - SGRQ) проводи- лись в начале исследования, через 6 мес и в конце ис- следования. Для оценки легочной функции делалось измерение ОФВ1, ФЖЕЛ и ОФВ за 6 с (ОФВ6). Все неже- лательные явления (включая отклонения лаборатор- ных показателей) документировались в индивидуаль- ной регистрационной карте. Статистический анализ Размер выборки рассчитывался исходя из предполагаемого значимого клинического эффекта. Учитывая результаты исследования PEACE [18], мы предполагали получить по меньшей мере 20% снижение числа обост- рений в год в группе N-ацетилцистеина по сравнению с группой плацебо, при стандартном отклонении 85%. Для проверки гипотезы использовался критерий сум- мы рангов Уилкоксона-Манна-Уитни при двусторон- нем уровне значимости 5% и мощности 95%. Таким об- разом, было рассчитано, что в исследование должны быть включены 1250 пациентов. Первичная оценка эффективности проводилась в популяции пациентов, которые получили хотя бы одну дозу препарата и совершили по меньшей мере один контрольный визит после рандомизации. Анализ пока- зателей числа обострений в год проводился с исполь- зованием негативной биномиальной регрессионной модели, включающей помимо статуса приема ИГКС до- полнительные ковариаты: степень тяжести ХОБЛ, ку- рение, возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ) и сопут- ствующую терапию. Был рассчитан относительный ных измерений, оценки динамики спирометрических данных - ковариационный анализ (ANCOVA). Точный критерий Фишера был применен для сравнительной оценки числа пациентов с обострениями, требующи- ми использования системных ГКС, антибиотиков или КДБА в качестве препаратов неотложной помощи. Был проведен апостериорный анализ числа обострений, стратифицированный по продолжительности лечения (3, 6 и 9 мес). Нежелательные явления, кодируемые в соответствии с медицинским словарем терминологии нежелатель- ных явлений MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), а также другие показатели безопасности из- учались у всех пациентов, получавших лечение. Критический двусторонний уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез был равен 0,05. Контрактно-исследовательская организация MedKey Med-Tec Development (Шанхай, КНР) несла ответствен- ность за сбор и управление данными, контроль каче- ства исследования и статистический анализ. Статисти- ческий анализ был проведен с использованием пакета SAS (версия 9,2). Исследование PANTHEON было зарегистрировано в Национальном регистре клинических исследований КНР (Chinese Clinical Trials Registry), ChiCTR-TRC- 09000460. Роли и ответственность сторон Спонсором данного исследования выступила компания Hainan Zambon Pharmaceutical Co., Ltd. Спонсор не принимал участия в разработке дизайна исследования, сборе и анализе полученных данных, а также интер- претации результатов исследования. Подготовка отче- та об исследовании проведена в сотрудничестве со спонсором. Авторы имели полный доступ ко всем дан- ным и несут полную ответственность за окончатель- ное решение о публикации. Результаты Набор пациентов в исследование проводился с 25 июня 2009 по 29 декабря 2010 г. Был проведен скрининг 1297 пациентов, из которых 1006 были ран- домизированы (рис. 1). Исходные характеристики и показатели легочной функции достоверно не раз- личались в группах пациентов, завершивших иссле- дование и выбывших из него, за исключением исход- ной величины ФЖЕЛ, которая была несколько выше в первой группе. Средняя продолжительность исследования составила 319,0±102,3 дня (Mean±SD; Mean - среднее значение, SD - стандартное отклонение) в группе пациентов, при- нимавших N-ацетилцистеин, и 319,1±105,2 дня в группе плацебо. Исходные характеристики не различались в группах активного лечения и плацебо (табл. 1, 2). Сред- Рис. 1. Схема дизайна исследования. Скрининг 1297 пациентов Несоответствие критериям включения - 291 Рандомизация - 1006 NAC 600 мг 2 раза Плацебо - 502 в сутки - 504 риск (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ) для группы N-ацетилцистеина по отношению к группе плацебо. Анализ времени до первого и повторного об- острения проводился с использованием модели про- порциональных рисков Кокса, были построены кри- вые Каплана-Мейера. Выбыли - 124: из-под наблюдения - 48 нежелательные явления - 32 отсутствие эффекта - 17 отозванное согласие - 23 переезд - 2 неспособность соблюдения протокола - 2 Выбыли - 119: из-под наблюдения - 56 нежелательные явления - 24 отсутствие эффекта - 21 отозванное согласие - 15 переезд - 2 неспособность соблюдения протокола - 1 Для анализа показателей качества жизни (опросник SGRQ) использовалась смешанная модель для повтор- Завершили исследование 380 пациентов Завершили исследование 383 пациента Рис. 2. Диаграмма соотношения частоты обострений в группах NAC и плацебо в целом и в зависимости от стадии ХОБЛ по GOLD. Число Частота обострений обострений ОР (95% ДИ; p value) NAC плацебо NAC плацебо GOLD III (тяжелая) 324 324 1,38 1,51 0,93 (0,76-1,1; 30,46) GOLD II (умеренная) 173 298 0,89 1,48 0,61 (0,48-0,77; <0,0001) Всего 497 641 1,16 1,49 0,78 (0,67-0,90; 0,0011) 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 Преимущество NAC Преимущество плацебо Таблица 1. Исходные характеристики NAC 1200 мг/сут (n=504) Плацебо (n=502) Пол NAC 1200 мг/сут (n=504) Плацебо (n=502) Таблица 2. Исходные показатели легочной функции, общего состояния здоровья и использования сопутствующей терапии Мужской 415 (82%) 409 (81%) Женский 89 (18%) 93 (19%) Возраст, лет 66,15 (8,72) 66,38 (8,80) ИМТ, кг/м2 23,10 (3,74) 22,82 (3,54) Недостаточная масса тела (<18,5 кг/м2) 51 (10%) 54 (11%) Нормальная масса тела (18'5-<24 кг/м2) 251 (50%) 265 (53%) Избыточная масса тела (>24 кг/м2) 202 (40%) 183 (36%) Исходные показатели спирометрии ОФВ1 после бронходилататора, л 1,22 (0,37) 1,20 (0,38) ОФВ1 после бронходилататора,% от должного 49,08% (11,88) 48,81% (11,72) ФЖЕЛ после бронходилататора, л 2,47 (0,62) 2,47 (0,67) ОФВ1/ФЖЕЛ после бронходилататора, л (%) 50,03% (9,98) 49,01% (9,84) Табакокурение Опросник SGRQ, баллы Курильщики 95 (19%) 84 (17%) Бывшие курильщики 285 (57%) 303 (60%) Никогда не курили 124 (25%) 115 (23%) Общее количество 39,98 (19,01) 41,53 (19,55) Симптомы 43,31 (21,33) 44,45 (22,60) Ограничение активности 50,72 (20,85) 52,11 (21,39) Влияние на психосоциальный статус 32,73 (22,24) 34,45 (22,36) Количество пачек в год Курильщики 35,75 (24,67) 34,20 (25,86) Бывшие курильщики 38,05 (23,14) 36,88 (25,26) Терапия ХОБЛ до включения в исследование ИГКС 22 (4%) 21 (4%) ДДБА 11 (2%) 13 (3%) ИГКС и ДДБА 236 (47%) 243 (48%) КДБА 54 (11%) 60 (12%) Антихолинергические препараты короткого действия 77 (15%) 81 (16%) Антихолинергические препараты длительного действия 48 (10%) 50 (10%) Производные ксантина 135 (27%) 134 (27%) Стадия ХОБЛ по GOLD II 230 (46%) 230 (46%) III 268 (53%) 263 (52%) IV 6 (1%) 9 (2%) Использование ИГКС Нет 282 (56%) 280 (56%) Да 222 (44%) 222 (44%) Обострения ХОБЛ в предшествующие 2 года 3,47 (2,01) 3,53 (1,95) Здесь и в табл. 2 данные представлены в виде: число пациентов (%) или среднее значение (стандартное отклонение) нее значение постдилатационной ОФВ1 составило 48,95±11,8 от должного. Определение степени тяжести ХОБЛ по GOLD показало, что из 1006 рандомизирован- ных пациентов 45,7% имели II стадию заболевания, 52,8% - III, 1,5% - IV. До исследования лечение по поводу ХОБЛ получали 756 (75%) пациентов. После 1 года терапии при сопоставлении данных коли- чество обострений было равно 497 у 482 пациентов в группе N-ацетилцистеина и 641 у 482 - в группе плацебо, что составляет 1,16 и 1,49 обострения на пациента соот- ветственно (ОР 0,78, 95% ДИ 0,67-0,90; p=0,0011). Длительность обострений составила 14,8±13,9 дня в группе N-ацетилцистеина и 19,2±21,1 - в группе плацебо (p=0,003). Предшествующее использование ИГКС было единственным фактором, который значимо влиял на ча- стоту обострений ХОБЛ (p<0,0001), не было выявлено значимой взаимосвязи между эффективностью терапии и использованием ИГКС (p=0,27) или курением (p=0,35), Примечание. ДДБА - длительно действующие β2-агонисты. так же как и между тяжестью ХОБЛ и регулярным исполь- зованием ИГКС (p=0,34). Терапия N-ацетилцистеином была достоверно более эффективной у пациентов с ХОБЛ II стадии тяжести, чем III (p=0,0077); рис. 2. В группе активной терапии N-ацетилцистеином чаcтота обострений ХОБЛ II типа по N.Anthonisen (уме- ренное) была достоверно ниже, чем в группе плацебо (OP 0,73, 95% ДИ 0,55-0,96; p=0,0231). Однако это различие не было значимым у пациентов с легким (I тип по N.Anthonisen; ОР 0,70, 95% ДИ 0,48-1,01; p=0,0550) или тяжелым обострением (III тип по N.Anthonisen; ОР 0,83, 95% ДИ 0,68-1,01; p=0,0650). Время до первого обострения не различалось в исследуемых группах, однако период до второго и третьего обострений был короче в контрольной группе по сравнению с группой активной терапии N-ацетилцистеином (рис. 3). Терапия N-ацетилци- Рис. 3. Время до обострения. Число пациентов в 30, 90, 180, 270 и 360-й день терапии: A - время до первого обострения; B -до второго обострения; C - до третьего обострения А N-ацетилцистеин 1200 мг/сут (n=495) Плацебо (n=495) Таблица 3. Нежелательные явления Вероятность отсутствия первого обострения 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 NAC 1200 мг Плацебо p=0,18 0 30 90 180 270 360 Инфекции верхних ДП 42 (8%) 40 (8%) Инфекции нижних ДП 10 (2%) 6 (1%) Боли в ЖКТ 9 (2%) 7 (1%) Дискомфорт в эпигастральной области 6 (1%) 10 (2%) Зуд 6 (1%) 1 (<1%) Головокружение 4 (1%) 9 (2%) Диарея 5 (1%) 3 (1%) Инфекции ДП 5 (1%) 0 Нежелательные явления (зарегистрированы ≥1% пациентов) Число пациентов Дни исследования NAC 482 412 318 240 193 130 Серьезные нежелательные явления (≥2) Плацебо 482 393 301 214 176 122 ХОБЛ 32 (6%) 36 (7%) Ишемическая болезнь сердца 3 (1%) 0 Ишемический инсульт 2 (<1%) 0 Инфекции нижних ДП 1 (<1%) 2 (<1%) Инфекции верхних ДП 2 (<1%) 1 (<1%) Остеоартропатия 2 (<1%) 0 Вероятность отсутствия второго обострения В 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 p=0,0015 0 30 90 180 270 360 Дни исследования Примечание. ЖКТ - желудочно-кишечный тракт. ной группы потребовалась неотложная терапия (ОР 0,83, 95% ДИ 0,67-1,03; p=0,11). Однако достовер- ное различие по данному показателю было отмечено в подгруппе больных ХОБЛ II (умеренной) стадии: 57 (26%) из 221 пациента группы плацебо нуждались в проведении неотложной терапии, в то время как в Число пациентов группе N-ацетилцистеина число таких пациентов со- NAC 482 472 420 362 314 230 ставило 37 (17%) из 218 (ОР 0,66, 95% ДИ 0,46-0,95; Плацебо 482 463 412 334 290 216 Вероятность отсутствия третьего обострения C 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 30 90 180 270 360 146 (29%) из 495 пациентов, получивших хотя бы одну Дни исследованияациентов дозу N-ацетилцистеина, и у 130 (26%) из 495 - полуp=0,0083 0 Число п p=0,0272). Динамика показателей шкалы качества жизни SGRQ по домену симптомов через 1 год терапии была более выраженной в группе N-ацетилцистеина по сравне- нию с плацебо: -8,87 и -4,79 балла соответственно (сме- шанная модель для повторных измерений -3,37 балла, 95% ДИ -6,64--0,11; p=0,0430). Общее количество бал- лов по опроснику SGRQ, так же как и количество бал- лов по доменам ограничения активности и влияния на психосоциальный статус, достоверно не различалось. Значимых различий между исследуемыми группами в динамике показателей легочной функции (ОФВ1, ФЖЕЛ, ОФВ6) выявлено не было. Нежелательные явления были зарегистрированы у NAC 482 473 443 410 363 272 чивших хотя бы одну дозу плацебо (табл. 3). Нежела- Плацебо 482 471 440 391 354 254 стеином позволила увеличить время до первого об- острения у пациентов с ХОБЛ II (умеренной) стадии (p=0,0126), однако у пациентов с III (тяжелой) стади- ей указанный эффект достигнут не был (p=0,76). Со- поставление частоты обострений в группах N-аце- тилцистеина и плацебо в зависимости от продолжи- тельности терапии показало, что достоверное раз- личие между группами выявляется уже через 6 мес лечения (ОР 0,83, 95% ДИ 0,70-0,99; p=0,0375 через 6 мес и ОР 0,81, ДИ 0,69-0,95; p=0,0105 через 9 мес). Частота обострений ХОБЛ, требующих применения системных ГКС или антибиотиков, была ниже в группе N-ацетилцистеина по сравнению с группой плацебо (ОР 0,83, 95% ДИ 0,69-0,99; p=0,0427). Госпитализация потребовалась 33 пациентам группы активного лечения и 36 - контрольной (ОР 0,92, 95% ДИ 0,58-1,45; p=0,80). В целом 114 (24%) из 482 пациентов группы N-ацетилцистеина и 137 (28%) из 482 пациентов контрольтельные явления, в отношении которых было нельзя исключить причинно-следственной взаимосвязи c ис- следуемым воздействием, установлены у 44 (9%) паци- ентов группы N-ацетилцистеина и 34 (7%) - группы плацебо (p=0,29). Серьезные нежелательные явления были выявлены у 48 (10%) пациентов группы N-ацетил- цистеина и у 46 (9%) - группы плацебо. Во время ис- следования умерли 5 пациентов, в том числе 4 пациен- та из группы активной терапии (2 - от обострения ХОБЛ, 1 - от ишемической болезни сердца, 1 - от пневмонии) и 1 пациент из группы плацебо (внезапная смерть по неустановленной причине). Ни один леталь- ный исход не был связан с исследуемым продуктом. Отклонений лабораторных показателей в ходе иссле- дования выявлено не было. Дискуссия В исследовании PANTHEON было показано, что тера- пия N-ацетилцистеином в дозе по 600 мг 2 раза в сутки снижает количество обострений у пациентов с ХОБЛ. Полученные в ходе исследования данные согласуются с результатами исследований, проводившихся в популя- циях с аналогичными характеристиками: долгосроч- ное исследование PEACE (карбоцистеин 1500 мг/сут по сравнению с плацебо) [18] и крупномасштабные иссле- дования TORCH [19] и UPLIFT [20]. Частота обострений в исследовании PANTHEON составила 1,49 на пациента в год, что также соответствует данным предшествующих испытаний (1,35 - в исследовании PEACE [18] и 1,70 - в исследовании по применению теофиллина) [21]. Наши первичные результаты отличались от данных исследо- вания BRONCUS [12], в котором не было продемонстри- ровано отличий в эффективности N-ацетилцистеина в дозе 600 мг/сут и плацебо в отношении предупрежде- ния обострений ХОБЛ, за исключением подгруппы па- циентов, не использующих ИГКС. Для оценки эффекта ИГКС все включенные в иссле- дование пациенты до рандомизации были стратифи- цированы на группы на основании критерия регуляр- ного использования терапии ИГКС. Соотношение па- циентов, ранее использовавших и не использовавших ИГКС, в настоящем исследовании составило 1:1, в отли- чие от соотношения в исследовании BRONCUS (7:3), что позволило обеспечить более точный анализ эф- фективности N-ацетилцистеина в присутствии тера- пии, способной снижать количество обострений ХОБЛ. В отличие от результатов исследования BRONCUS мы не наблюдали взаимосвязи выраженно- сти клинического эффекта с использованием ИГКС и как следствие - не проводили анализ по стратам. Существует несколько возможных объяснений того факта, что полученные нами результаты отличались от результатов исследования BRONCUS. Во-первых, ис- пользуемая нами доза N-ацетилцистеина (1200 мг/сут) была вдвое выше той, которая применялась в исследо- вании BRONCUS (600 мг/сут). Дозозависимый эффект N-ацетилцистеина был продемонстрирован в ряде ра- бот [11, 14], поэтому можно было ожидать, что увеличе- ние дозы приведет к усилению клинического эффекта терапии. Во-вторых, большее число пациентов, приняв- ших участие в исследовании PANTHEON, было способ- но обеспечить необходимую для выявления достовер- ных различий между группами статистическую мощ- ность. Расчет размера выборки проводился на основа- нии ожидаемого изменения показателя первичной ко- нечной точки, которую в исследовании BRONCUS пред- ставляла динамика величины ОФВ1, тогда как в исследо- вании PANTHEON, так же как в PEACE, - частота обост- рений ХОБЛ. Полученные нами результаты по сниже- нию числа обострений у пациентов с ХОБЛ находятся в полном соответствии с данными долгосрочного иссле- дования HIACE [22], в котором та же доза N-ацетилци- стеина применялась у 120 пациентов в КНР (93% муж- чин, средний возраст 71 год) с ХОБЛ умеренной и тяже- лой стадии. В исследовании HIACE терапия N-ацетил- цистеином достоверно снижала частоту обострений по сравнению с плацебо (0,96 и 1,71 обострения на паци- ента в год соответственно; p=0,019). Еще одним ключевым открытием нашего исследования явился тот факт, что наиболее выраженный эф- фект в отношении предупреждения обострений на- блюдался у пациентов с ХОБЛ II (умеренной) стадии. Это позволяет предположить, что терапия N-ацетил- цистеином может играть наиболее важную роль на ранних стадиях заболевания. Результаты нашего ана- лиза зависимости клинического эффекта терапии от степени тяжести ХОБЛ не совпадают с данными иссле- дования PEACE [18], в котором не было установлено взаимосвязи между указанными параметрами. Вместе с тем результаты нашего исследования полностью соот- ветствуют данным, полученным в исследованиях TORCH [23] и UPLIFT [24], в которых, хотя и проводи- лась оценка эффективности других лекарственных средств, было достоверно показано, что снижение частоты обострений тем больше, чем менее выражена степень тяжести заболевания. Раннее начало терапии ХОБЛ способно обеспечить лучший контроль симпто- мов, замедлить прогрессирование заболевания и до- биться улучшения результатов лечения. В отношении вторичных конечных точек исследова- ния не было получено достоверных различий между группами до первого обострения, однако время до по- вторного обострения было больше в группе N-ацетил- цистеина, что находится в соответствии с результатами исследования PEACE [25]. Снижение частоты обостре- ний без изменения времени до наступления первого события является интересным вопросом, который тре- бует дополнительного изучения. Мы полагаем, что до- стижение эффекта в отношении повторных обостре- ний связано с постепенно прогрессирующим анти- оксидантным воздействием. Как было продемонстри- ровано в исследовании ECLIPSE, у пациентов, имеющих более двух обострений в течение года, риск обостре- ний увеличен в 5,72 раза [26]. Этот факт заставляет предположить, что фокус исследования не должен быть сосредоточен исключительно на общем числе обостре- ний, более клинически обоснованным параметром мо- жет являться частота повторных обострений. В исследованиях PANTHEON и PEACE достоверное снижение числа обострений достигалось к 6 мес тера- пии, позволяя предположить, что для выраженного клинического эффекта N-ацетилцистеина необходи- мо регулярное длительное применение препарата. В исследованиях PANTHEON, PEACE [18] и SFC [27] принимали участие как курящие, так и некурящие па- циенты с ХОБЛ. Данные китайского общенационально- го исследования свидетельствуют, что доля курильщи- ков в популяции больных ХОБЛ составляет 61,4% [28]. Несмотря на то, что курение является наиболее важным фактором риска развития ХОБЛ, нельзя исключить и роль других факторов, например, загрязнение воздуха биотопливом и рецидивирующие инфекционные забо- левания в детском возрасте. Поэтому некурящие паци- енты были включены в настоящее исследование, в от- личие от других крупномасштабных исследований ХОБЛ, таких как TRISTAN [29], TORCH и UPLIFT. Ответ на лечение у курящих и некурящих пациентов с ХОБЛ мо- жет различаться. В исследовании SFC (салметерол 50 мкг и флутиказона пропионат 500 мкг) было показа- но, что динамика додилатационной ОФВ1 более выра- жена у некурящих пациентов по сравнению с бывшими и настоящими курильщиками [27]. M.Thomsen и соавт. [30] отметили, что течение и тяжесть заболевания у ни- когда не куривших пациентов с ХОБЛ фактически не отличаются от таковых у действующих и бывших ку- рильщиков. В настоящем исследовании не было вы- явлено взаимосвязи между выраженностью клиниче- ского эффекта и табакокурением. Снижение количества баллов по домену симптомов шкалы SGRQ было более выражено в группе N-ацетил- цистеина по сравнению с группой плацебо, в то время как общее количество баллов по шкале SGRQ, так же как и количество баллов по доменам ограничения ак- тивности и влияния на психосоциальный статус, до- стоверно не различалось. Это может быть следствием в целом более низкого общего балла по шкале SGRQ в настоящем исследовании, как и в исследовании PEACE [18], по сравнению с другими клиническими исследо- ваниями (BUD/FORM [31] и SFC [27]), в которых прини- мали участие китайские пациенты с ХОБЛ. Низкие по- казатели количества баллов по шкале SGRQ вероятно соотносятся с меньшей степенью выраженности нару- шений легочной функции у пациентов с ХОБЛ. Результаты спирометрических тестов не отличались в группах N-ацетилцистеина и плацебо, что подтвер- ждает полученные ранее данные по антиоксидантной терапии (PEACE [18] и HIACE [22]). Мы считаем нецелесообразным оценивать эффективность антиоксидант- ных препаратов, используя показатели спирометрии, ввиду отсутствия у них бронхолитического воздей- ствия. Несмотря на тот факт, что симптомы, в частно- сти одышка, являются основной причиной обращения пациентов за медицинской помощью, у большинства больных ХОБЛ II стадии их выраженность не настоль- ко велика, чтобы существенно влиять на повседневную активность. Как следствие, доля пациентов, использую- щих неотложную терапию, в настоящем исследовании была мала. Тем не менее частота применения препара- тов неотложной помощи у пациентов с ХОБЛ II стадии была ниже в группе N-ацетилцистеина по сравнению с группой плацебо. Снижение выраженности симптомов у пациентов с ХОБЛ умеренной и тяжелой стадий, по- лучающих терапию N-ацетилцистеином в дозе 600 мг 2 раза в сутки, может быть связано с уменьшением раз- мера «воздушной ловушки» [32] и улучшением функ- ции мелких ДП [22]. По данным нашего исследования, общий профиль безопасности N-ацетилцистеина в дозе 1200/сут не от- личался от профиля безопасности N-ацетилцистеина в дозе 600/сут. Исследования PANTHEON и PEACE свидетельствуют в пользу стратегии длительной антиоксидантной тера- пии с использованием N-ацетилцистеина для пред- упреждения обострений ХОБЛ у пациентов в Китае. Мы считаем, что влияние на воспалительный ответ, а также прямое и непрямое антиоксидантное действие являются факторами терапевтического воздействия при ХОБЛ [7-9]. N-ацетилцистеин и карбоцистеин относятся к классу антиоксидантных препаратов, при этом механизмы их действия различаются. Однако карбоцистеин активи- рует сиаловую трансферазу, под влиянием которой за- медляется продукция кислых муцинов. N-ацетилцисте- ин имеет двойной механизм антиоксидантного воз- действия. Свободная тиоловая группа молекулы N-аце- тилцистеина обладает прямым антиоксидантным дей- ствием на свободные радикалы и служит донором ци- стеина для внутриклеточного синтеза глутатиона, обеспечивая непрямой антиоксидантный эффект. Кли- нический эффект N-ацетилцистеина также может объ- ясняться способностью препарата ингибировать адге- зию патогенных микроорганизмов к клеткам слизи- стой оболочки ротоглотки и подавлять репликацию респираторного синцитиального вируса [33]. Боль- шинство препаратов для терапии ХОБЛ имеет ингаля- ционный путь введения, тогда как возможность перо- рального приема N-ацетилцистеина может быть более удобной для пациентов. PANTHEON - самое крупномасштабное, полностью соответствующее принципам доказательной медици- ны исследование эффективности N-ацетилцистеина у пациентов с ХОБЛ II и III стадии. Однако наше исследо- вание имеет ряд ограничений. Расчетный размер вы- борки составил 1250 пациентов, но набор в исследова- ние был остановлен после рандомизации 1006 паци- ентов в связи с медленной скоростью набора. После рассмотрения данного вопроса руководящий комитет исследования счел полученный размер выборки доста- точным для достижения значимой разницы показате- лей первичной конечной точки. Другим ограничени- ем, которое может затруднять интерпретацию резуль- татов, являлось выявление обострений на основании самостоятельной оценки их пациентами. Более точ- ным признаком обострений могла служить необходи- мость приема системных ГКС или антибиотиков, одна- ко такой подход имел риск недостаточной диагности- ки, поскольку некоторые пациенты не использовали бы данные препараты по экономическим, логистиче- ским и иным причинам. В исследовании PANTHEON принимали участие только китайские пациенты. Можно прогнозировать, что хороший клинический эф- фект возможно получить и у пациентов с ХОБЛ I ста- дии, и данное положение должно стать предметом бу- дущих исследований. Необходимо также проведение фармакоэкономического анализа предлагаемой тера- пии. Выводы Результаты, полученные в ходе исследования PANTHEON, позволяют сделать вывод, что стратегия антиоксидантного воздействия, такого как высокодоз- ная терапия N-ацетилцистеином, является крайне важ- ным фактором в снижении уровня обострений ХОБЛ. Достижение выраженного клинического эффекта при проведении антиоксидантной терапии возможно только при долгосрочном и регулярном лечении. Ран- нее начало лечения позволит предупредить прогрес- сирование ХОБЛ. Необходимы дальнейшие исследова- ния эффективности антиоксидантной терапии у паци- ентов с ХОБЛ I (легкой) стадии заболевания. Декларация конфликта интересов Авторы признают, что финансирование, лекарственные препараты, а также оплата за проезд и гостиницы для участни- ков встреч исследователей были предоставлены Hainan Zam- bon Pharmaceutical Co., Ltd. Благодарность Авторы выражают признательность за полезные советы Dr. Adonella Aletti, Mrs. Anna Piccolboni, Mrs. Isabella Salerio, Dr. Tiziana Santagada (все - Zambon SpA) и Mr. Leu Wu (Hainan Zambon Pharmaceutical Co., Ltd.), а также Mrs. Lisa Buttle (Health Publishing & Services Srl,) за помощь в подготовке рукописи к печати.

About the authors

Jin-Ping Zheng

Fu-Qiang Wen

Chun-Xue Bai

Huan-Ying Wan

Jian Kang

Ping Chen

Wan-Zhen Yao

Li-jun Ma

Xia Li

Luca Raiteri

Marco Sardina

Yi Gao

Bai-Song Wang

Nan-Shan Zhong

References

Supplementary files