Нарушение метаболизма кальция после бариатрических вмешательств (лекция для врачей)

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

На сегодняшний день наиболее эффективным методом лечения при морбидном ожирении (индекс массы тела более 40 кг/м2) является бариатрическая хирургия Нарушения кальциевого обмена в той или иной степени определяются после всех бариатрических вмешательств, однако выраженные изменения прису щи в первую очередь шунтирующим процедурам. Таким образом, всем пациентам, перенесшим бариатрические операции, показаны пожизненное наблюдение и регулярный прием комплекса витаминов и микроэлементов, всем больным, страдающим морбидным ожирением, планирующим и перенесшим бариатрические операции, необходим тщательный мониторинг состояния кальциевого обмена для предупреждения развития тяжелой костной патологии.

Полный текст

Н а сегодняшний день наиболее эффективным методом лечения при морбидном ожирении (индекс массы тела более 40 кг/м2) является бариатрическая хирургия [22, 24]. Различают гастроограничительные операции (на- правленные на уменьшение объема желудка - банда- жирование и продольная резекция желудка) и более сложные, включающие в себя шунтирующий компо- нент (гастрошунтирование и билиопанкреатическое шунтирование - БПШ), при которых наряду с резекци- ей желудка выполняется реконструкция тонкой кишки с целью создания мальабсорбции, в первую очередь жиров [2, 34]. Нарушения кальциевого обмена в той или иной степени определяются после всех бариатрических вмешательств, однако выраженные изменения прису- щи в первую очередь шунтирующим процедурам. Так, БПШ, являясь технически самой сложной опера- цией (включает уменьшение объема желудка и исклю- чение из пищеварения двенадцатиперстной - ДПК, то- щей и части подвздошной кишки), приводит к наибо- лее выраженному и стабильному эффекту, способствуя потере до 75% избыточной массы тела. Однако, учиты- вая массивную перестройку тонкого кишечника, нор- мальная абсорбция кальция и витамина D нарушает- ся, что способствует повышенному риску гипокаль- циемии, а значит, может негативно отразиться на состоянии минерального обмена [20, 23, 51]. Таким образом, всем пациентам, перенесшим бариатрические операции, показаны пожизненное наблю- дение и регулярный прием комплекса витаминов и микроэлементов [2, 20, 34]. Первые статьи, в которых были описаны метаболи- ческие заболевания костей, возникшие после хирурги- ческих вмешательств на желудочно-кишечном тракте, были опубликованы еще в 1970-е годы и рассматрива- ли прежде всего последствия гастрэктомии и тоще- подвздошного шунтирования (сейчас из-за множества побочных эффектов от проведения данных операций отказались). К настоящему времени количество публи- каций, посвященных этой проблеме, исчисляется сот- нями. Причем временные промежутки от даты опера- тивного вмешательства до момента обследования па- циентов варьируют от 8 нед до 30 лет [4, 14, 17, 19, 27, 32, 45, 47, 58]. Однако самые значительные клиниче- ские проявления костной патологии отмечались у по- жилых пациентов, оперированных еще в 1970-е годы, и были расценены как хронический оксалатовый неф- ролитиаз и тяжелый остеопороз, но на самом деле пер- вопричиной выступала выраженная мальабсорбция, приведшая к драматическим нарушениям кальциевого обмена [19, 32, 58]. Дефицит витамина D является одной из главных причин нарушения метаболизма кальция в бариатри- ческой кагорте. При этом стоит отметить, что ожирение само по себе ассоциировано с недостаточностью витамина D, это обусловлено несколькими механизмами. Во-первых, при ожирении витамин D, являющийся жирораствори- мым, распределяется в большом объеме ткани, что приводит к снижению его концентрации в плазме кро- ви. Во-вторых, можно предполагать, что при ожирении снижается естественная продукция витамина D в коже под влиянием солнечного света, поскольку тучные лю- ди носят более закрытую одежду и меньше времени проводят на солнце. И, наконец, снижается печеноч- ный синтез кальцидола в связи со стеатозом печени, развивающемся при морбидном ожирении [3, 6, 37, 42, 59]. Исследования, направленные на оценку распростра- ненности дефицита витамина D при морбидном ожи- рении, выявили его у более чем 60% пациентов - кан- дидатов на хирургическое лечение [11, 31]. Кроме того, распространенность повышенного паратиреоидного гормона (ПТГ) в этой группе населения колеблется от 25 до 50% [1, 31, 50], отмечена негативная ассоциация между жировой тканью и состоянием минеральной плотности костной ткани (МПКТ), а также риском пе- реломов. Такие изменения плотности кости при ожирении по- мимо описанного дефицита витамина D и вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) можно объяснить тем, что развитие адипоцитов и остеобластов происходит из мезенхимальной стромальной клетки с дальнейшей их активацией через рецептор, активируемый перокси- сомным пролифератором γ (PPAR-γ). Вероятно, при ожирении преобладает адипогенез, обедняя при этом развитие остеобластов [49, 53]. Также негативное влияние на МПКТ оказывает ряд гормональных факторов [26]. Имеющаяся при ожирении центральная катехоламинергическая и серотоническая дисрегуляция приво- дит к развитию состояния гиперреактивности или ги- персенсибилизации гипоталамо-гипофизарно-надпо- чечниковой оси и повышению активности симпатиче- ской нервной системы и характеризуется гиперсекре- цией кортиколиберина, нарушением импульсной сек- реции адренокортикотропного гормона (АКТГ), сни- жением чувствительности к минимальным дозам кор- тикотропина и дексаметазона и повышенной продук- цией кортизола [7, 29, 52]. Наряду с этим нарушается и периферический метаболизм кортикостероидов: уве- личивается метаболический клиренс кортизола, в ади- поцитах сальника из-за повышения активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы ускоряется кон- версия неактивного кортизона в кортизол, тем самым негативно влияя на метаболизм кальция [48]. Избыток глюкокортикоидов подавляет остеогенез, снижает ки- шечную абсорбцию кальция и повышает почечную экскрецию, создавая тем самым отрицательный каль- циевый баланс, что приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза и выраженной костной резорбции [33, 38]. Также на фоне хронической гиперкортизоле- мии развиваются и прогрессируют гиперлептинемия и лептинорезистентность. Гиперлептинемия в свою оче- редь оказывает стимулирующее влияние на некоторые гипоталамические факторы, в частности на АКТГ-ри- лизинг-фактор, замыкая порочный круг и приводя к прогрессированию ожирения и патолгическим изме- нениям кальциевого обмена [16]. Изменение функцио- нального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпо- чечниковой системы, имеющееся при ожирении, при- водит также к торможению секреции соматолиберина и гонадолиберина, а значит, к снижению секреции гормона роста и половых стероидов, что также нега- тивно влияет на костный метаболизм. Таким образом, исходно имеющиеся патологические изменения кальциевого обмена у пациентов - канди- датов на хирургическое лечение ожирения закономер- но усугубляются после проведения бариатрических вмешательств. Так, после шунтирующих процедур место нормаль- ной абсорбции кальция «выключается» (ДПК и прокси- мальный отдел тощей кишки), что ведет к повышенно- му риску гипокальциемии [41]. В норме в ДПК может всасываться от 80 до 100% поступающего с пищей кальция - витамин D-зависимый активный транспорт (это так называемый трансцеллюлярный механизм). В отсутствие ДПК и проксимального отдела тощей кишки в оставшихся отделах тонкого кишечника каль- ций может всасываться парацеллюлярным путем, что является менее эффективным механизмом (усваивает- ся лишь 20% кальция пищи). Также хорошо известно, что необходимым компонентом всасывания кальция в кишечнике является витамин D. Одним из защитных механизмов, направленных на поддержание нормо- кальцемии в условиях сниженной абсорбции кальция, является увеличение ПТГ, что непосредственно приво- дит к увеличению производства 1,25(ОН)-витамина D (кальцитриола) и, что еще более важно, - повышению реабсорбции кальция из костей [32]. Кальцитриол по- вышает как всасывание кальция в кишечнике, так и ре- зорбтивный эффект ПТГ на кости, т.е. недостаток вита- мина D в течение длительного времени ведет к ВГПТ, что негативно влияет на МПКТ и может привести к ос- теомаляции [39]. В целом через 2 года после шунтирующих бариатри- ческих операций дефицит кальция развивается у 10-25% пациентов, через 4 года - у 25-48%; а дефицит витамина D - у 17- 52% и 50-63% через 2 и 4 года соот- ветственно [18, 43]. По данным разных авторов, ВГПТ встречается у 15-69% больных (в зависимости от типа перенесенной шунтирующей операции), причем ча- стота его и выраженность увеличиваются с течением времени [21, 23, 36, 60]. Изменения МПКТ после бариатрических вмеша- тельств неоднозначны. Так, по данным пяти поперечных исследований, не было зафиксировано существенных изменений МПКТ в области бедра у женщин, перенесших разные бариат- рические вмешательства [5, 28, 44, 46, 55]. Однако серия проспективных исследований продемонстрировала снижение МПКТ бедра как после гастроограничитель- ных, так и после шунтирующих процедур [12, 13, 15, 21, 25, 30, 35, 56]. Данные об изменениях МПКТ в области позвоночни- ка также противоречивы. Так некоторые проспектив- ные исследования не выявили значительных измене- ний либо показали небольшой прирост МПКТ позво- ночника после гастроограничительных процедур [25, 30, 47, 57]. Однако ряд публикаций указывает на снижение МПКТ позвоночника после шунтирующих операций. Например, по данным одного небольшого поперечного исследования, у мужчин, перенесших то- ще-подвздошное или билипанкреатическое шунтиро- вание около 14,8 года назад, МПКТ позвоночника была на 13,5% ниже по сравнению с женщинами в постмено- паузе, прооперированными на 7 лет раньше [5]. Сниже- ние МПКТ позвоночника на 3% в первые 9 мес после гастрошунтирования [13] и до 12,85% [57] к концу второ- го послеоперационного года, а также уменьшение МПКТ в той же области на 4% через 10 лет после БПШ [40] показано и в других работах. При этом снижение МПКТ позвоночника (в первую очередь у женщин) происходило, несмотря на прием препаратов кальция и добавок витамина D [54]. Таким образом, можно заключить, что бариатриче- ские операции и изменения метаболизма кальция тес- но взаимосвязаны, поэтому, независимо от типа плани- руемого бариатрического вмешательства, все пациен- ты на дооперационном этапе должны быть обследова- ны на предмет нарушений обмена кальция и витами- на D. Целесообразно определение биохимических па- раметров крови (общий и свободный кальций, креати- нин, мочевина, щелочная фосфатаза, фосфор), 25(OH)D и ПТГ сыворотки, а также проведение рент- генденситометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости (или при ограничении по массе тела - предплечья недоминант- ной руки) [2, 20, 34]. Выявленные изменения (гипокальциемия, дефицит витамина D, ВГПТ, снижение МПКТ) подлежат медика- ментозной коррекции. Хирургическое лечение целе- сообразно на фоне нормализации показателей каль- циевого обмена. Так, при обнаружении дефицита вита- мина D у больных с морбидным ожирением показана терапия нативным витамином D в дозах не менее 2000-7000 МЕ/сут, после достижения оптимального уровня сывороточного 25(OH)D рекомендуется посто- янный прием холекальциферола в дозе от 800 до 1000 МЕ/сут [8-10]. При диагностированном дефиците витамина D в послеоперационном периоде требуются от 50 000 до 100 000 МЕ нативного витамина D в день в течение 1-2 нед, далее - поддерживающая доза от 1000 до 7000 МЕ [2, 20, 34]. При развитии ВГПТ возмож- но назначение активных метаболитов витамина D (альфакальцидола) в индивидуально подобранных до- зах в дополнение к препаратам кальция (2000 мг/сут) и нативного витамина D, которые такие пациенты долж- ны получать постоянно. Таким образом, всем больным, страдающим морбид- ным ожирением, планирующим и перенесшим бариат- рические операции, необходим тщательный монито- ринг состояния кальциевого обмена для предупрежде- ния развития тяжелой костной патологии.
×

Об авторах

Е. А Трошина

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России, Москва

Н. В Мазурина

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России, Москва

Н. А Огнева

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России, Москва

Ю. И Яшков

ЗАО Центр эндохирургии и литотрипсии, Москва

Список литературы

  1. Aasheim E, Hofso D, Hjelmesaeth J et al. Vitamin status in morbidly obese patients: a cross - sectional study. Am J Clin Nut 2008; 87: 362-9.
  2. American association of Clinical Endocrinologists, The Obesity Society, and American Society for Metabolic and Bariatric Surgery Medical Guidelines for Clinical Practice for the perioperative nutritional, metabolic and non - surgical support of the bariatric surgery patient. Surg Obes Relat Dis 2008; 4 (Suppl. 5): S109-84.
  3. Arunabh S, Pollak S, Yeh J et al. Body fat content and 25-hydroxyvitamin D levels in healthy women. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 157-61.
  4. Atreja A, Abacan C, Licata A. A 51-year - old woman with debilitating cramps 12 years after bariatric surgery. Clev Clin J Med 2003; 70: 417-26.
  5. Bano G, Rodin D, Pazianas M et al. Reduced bone mineral density after surgical treatment for obesity. Int J Obes Relat Metab Dis 1999; 23 (4): 361-5.
  6. Bell N, Epstein S, Greene A et al. Evidence for alteration of the vitamin D-endocrine system in obese subjects. J Clin Invest 1985; 76: 370-3.
  7. Björntorp P, Holm G, Rosmond R. Hypothalamic arousal, insulin resistance and Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 1999; 16 (5):373-83.
  8. Bordelon P, Ghetu M, Langan R. Recognition and management of vitamin D deficiency. Am Fam Physician 2009; 80 (8): 841-6.
  9. Cannell J, Hollis B. Use of vitamin D in clinical practice. Altern Med Rev 2008; 13: 6-20.
  10. Cannell J, Hollis B, Zasloff M et al. Diagnosis and treatment of vitamin D deficiency. Expert Opin Pharmacother 2008; 9: 107-18.
  11. Carlin A, Rao D, Meslemani A et al. Prevalence of vitamin D depletion among morbidly obese patients sеeking gastric bypass surgery. Surg Obes Relat Dis 2006; 2: 98-103.
  12. Carrasco F, Ruz M, Rojas P et al. Changes in bone mineral density, body composition and adiponectin levels in morbidly obese patients after bariatric surgery. Obes Surg 2009; 19: 41-6.
  13. Coates P, Fernstrom J, Fernstrom M et al. Gastric bypass surgery for morbid obesity leads to an increase in bone turnover and a decrease in bone mass. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 (3): 1061-5.
  14. Collazo-Clavell M, Jimenez A, Hodgson S et al. Osteomalacia after Rouxen-Y gastric bypass. Endocrine Practice 2004; 10: 287-8.
  15. Cundy T, Evans M, Kay R et al. Effects of vertical - banded gastroplasty on bone and mineral metabolism in obese patients. Br J Surg 1996; 83 (10): 1468-72.
  16. Dagogo-Jack S, Tykodi G, Umamaheswaran I. Inhibition of Cortisol Biosynthesis Decreases Circulating Leptin Levels in Obese Humans. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 (9): 5333-5.
  17. De Prisco C, Levine S. Metabolic bone disease after gastric bypass surgery for obesity. Am J Med Scien 2005; 329 (2): 57-60.
  18. Dolan K, Hatzifotis M, Newbury L et al. A comparison of laparoscopic adjustable gastric banding and biliopancreatic diversion in superobesity. Obes Surg 2004; 14: 165-9.
  19. Eddy R. Metabolic bone disease after gastrectomy. Am J Med 1971; 50: 442-9.
  20. Endocrine and Nutritional Management of the Post-Bariatric Surgery Patient: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4823-43.
  21. Fleischer J, Stein E, Bessler M et al. The decline in hip bone density after gastric bypass surgery is associated with extent of weight loss. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 (10): 3735-40.
  22. Freedman D, Ron E, Ballard-Barbash R et al. Body mass index and all - cause mortality in a nationwide US cohort. Int J Obes (Lond) 2006; 30: 822-9.
  23. Gasteyger Ch, Suter M, Gaillard R et al. Nutritional deficiencies after Rouxen-Y gastric bypass for morbid obesity often cannot be prevented by standard multivitamin supplementation Am J Clin Nutr 2008; 87: 1128-33.
  24. Gastrointestinal surgery for severe obesity. NIH Consensus Statement Online 1991; 9 (1): 1-20.
  25. Giusti V, Gasteyger C, Suter M et al. Gastric banding induces negative bone remodelling in the absence of secondary hyperparathyroidism: potential role of serum C telopeptides for follow - up. Int J Obes (Lond) 2005; 29 (12): 1429-35.
  26. Gómez-Ambrosi J, Rodríguez A, Catalán V et al. The bone - adipose axis in obesity and weight loss. Obes Surg 2008; 28: 1134-43.
  27. Goldner W, O’Dorisio T, Dillon J et al. Severe metabolic bone disease as a long - term complication of obesity surgery. Obes Surg 2002; 12: 685-92.
  28. Goode L, Brolin R, Chowdhury H et al. Bone and gastric bypass surgery: effects of dietary calcium and vitamin D. Obes Res 2004; 12 (1): 40-7.
  29. Grey A, Bolland M, Gamble G et al. The peroxisome proliferator - activated receptor - gamma agonist rosiglitazone decreased bone formation and bone mineral density in healthy postmenopausal women: a randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92 (4): 1305-10.
  30. Guney E, Kisakol G, Ozgen G et al. Effect of weight loss on bone metabolism: comparison of vertical banded gastroplasty and medical intervention. Obes Surg 2003; 13 (3): 383-8.
  31. Hamoui N, Kim K, Anthone G, Crookes P. The significance of elevated levels of parathyroid hormone in patients with morbid obesity before and after bariatric surgery. Arch Surg 2003; 138: 891-7.
  32. Haria D, Sibonga J, Taylor H. Hypocalcemia, hypovitaminosis D osteopathy, osteopenia, and secondary hyperparathyroidism 32 years after jejunoileal bypass. Endocrin Pract 2005; 11: 335-40.
  33. Hofbauer L, Gori F, Riggs B et al. Stimulation of steoprotegerin Ligand and Inhibition of Osteoprotegerin Production by Glucocorticoids in Human Osteoblastic Lineage Cells: Potential Paracrine Mechanisms of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Endocrinology 1999; 140 (10): 4382-9.
  34. Interdisciplinary European guidelines for surgery for severe (morbid) obesity. Obes Surg 2007; 17: 260-70.
  35. Johnson J, Maher J, Samuel I et al. Effects of gastric bypass procedures on bone mineral density, calcium, parathyroid hormone, and vitamin D. J Gastrointest Surg 2005; 9 (8): 1106-10.
  36. Johnson M, Maher J, De Maria E et al. The Long - term Effects of Gastric Bypass on Vitamin D Metabolism. Ann Surg 2006; 243: 701-5.
  37. Lagunova Z, Porojnicu A, Lindberg F et al. The dependency of vitamin D status on body mass index, gender, age and season. Anticancer Res 2009; 29 (9): 3713-20.
  38. Li X, Jin L, Cui Q et al. Steroid effects on osteogenesis through mesenchymal cell gene expression. Osteoporos Int 2005; 16 (1): 101-8.
  39. Lips P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocrin Rev 2001; 22: 477-501.
  40. Marceau P, Biron S, Lebel S et al. Does bone change after biliopancreatic diversion? J Gastrointest Surg 2002; 6 (5): 690-8.
  41. Mason M, Jalagani H, Vinik A. Metabolic complications of bariatric surgery: diagnosis and management issues. Gastroenterol Clin N Am 2005; 34: 25-33.
  42. Mc Gill A, Stewart J, Lithander F et al. Relationships of low serum vitamin D3 with anthropometry and markers of metabolic syndrome and diabetes in overweight and obesity. Nut J 2008; 7: 4.
  43. Newbury L, Dolan K, Hatzifotis M. Calcium and vitamin D depletion and elevated parathyroid hormone following biliopancreatic diversion. Obes Surg 2003; 13: 893-5.
  44. Ott M, Fanti P, Malluche H et al. Biochemical evidence of metabolic bone disease in women following Roux-Y gastric bypass for morbid obesity. Obes Surg 1992; 2 (4): 341-8.
  45. Parikh S, Edelman M, Uwaifo G et al. Gastric bypass surgery for morbid obesity leads to an increase in bone turnover and a decrease in bone mass. J Clin Endocrin Metab 2004; 89: 1196-9.
  46. Pereira F, de Castro J, dos Santos J et al. Impact of marked weight loss induced by bariatric surgery on bone mineral density and remodeling. Braz J Med Biol Res 2007; 40 (4): 509-17.
  47. Pugnale N, Giusti V, Suter M et al. Bone metabolism and risk of secondary hyperparathyroidism 12 months after gastric banding in obese premenopausal women. Int J Obes Relat Metab Dis 2003; 27: 110-16.
  48. Rask E, Olsson T, Soderberg S et al. Tissue-Specific Dysregulation of Cortisol Metabolism in Human Obesity. J Clin Endocrin Metab 2001; 86 (3): 1418-21.
  49. Rosen C, Klibanski A. Bone, fat, and body composition: evolving concepts in the pathogenesis of osteoporosis. Am J Med 2009; 122: 409-14.
  50. Sánchez-Hernández J, Ybarra J, Gich I et al. Effects of bariatric surgery on vitamin D status and secondary hyperparathyroidism: a prospective study. Obes Surg 2005; 15: 1389-95.
  51. Skroubis G, Sakellapoulos G, Pouggouras K et al. Comparison of nutritional deficiencies after Rouxen-Y gastric bypass and after biliopancreatic diversion with Rouxen-Y gastric bypass. Obes Surg 2002; 12: 551-8.
  52. Soleymania T, Tejavanijaa S, Morganb S. Obesity, bariatric surgery, and bone. Cur Opin Rheumatol 2011; 23: 396-405.
  53. Sul H. Minireview: Pref-1: Role in Adipogenesis and Mesenchymal Cell Fate. Molecular Endocrin 2009; 23 (11): 1717-25.
  54. Tsiftsis D, Mylonas P, Mead N et al. Bone mass decreases in morbidly obese women after long limb - biliopancreatic diversion and marked weight loss without secondary hyperparathyroidism. A physiological adaptation to weight loss? Obes Surg 2009; 19 (11): 1497-503.
  55. Valderas J, Velasco S, Solari S et al. Increase of bone resorption and the parathyroid hormone in postmenopausal women in the long - term after Rouxen-Y gastric bypass. Obes Surg 2009; 19 (8): 1132-8.
  56. Vilarrasa N, Gomez J, Elio I et al. Evaluation of bone disease in morbidly obese women after gastric bypass and risk factors implicated in bone loss. Obes Surg 2009; 19 (7): 860-6.
  57. Von Mach M, Stoeckli R, Bilz S et al. Changes in bone mineral content after surgical treatment of morbid obesity. Metabolism 2004; 53 (7): 918-21.
  58. Williams S, Licata A. Severe metabolic bone disease in a 76-year - old woman thirty - three years after bariatric surgery. J Clin Densitom 2008; 11: 459.
  59. Worthman J, Matsuoka L, Chen T et al. Decreased bioavaillability of vitamin D in obesity. Am J Clin Nut 2000, 72: 690-3.
  60. Youssef Y, Richards W, Sekhar N et al. Risk of secondary hyperparathyroidism after laparoscopic gastric bypass surgery in obese women. Surg Endosc 2007; 21: 1393-6.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2014

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах