Хронический вирусный гепатит В: диагностика‌‌ и лечение

Аннотация

Вирусный гепатит В (HBV) - инфекционное заболевание, которое характеризуется тяжелым воспалительным поражением печени. Хронический гепатит В (ХГВ) является одним из распространенных заболеваний среди разновидностей ХГ. Поэтому рассмотрим более подробно особенности его эпидемиологии, этиологии, патогенеза и лечения.

Полный текст

В ирусный гепатит В (HВV) - инфекционное забо- левание, которое характеризуется тяжелым вос- палительным поражением печени [1]. Бывают разные формы заболевания - от носительства вируса до острой печеночной недостаточности, цирроза и ра- ка печени. Исход заболевания определяется особенно- стями иммунного статуса и возрастом заболевшего. Источниками возбудителя инфекции являются боль- ные острыми и хроническими формами болезни, а также лица с субклиническим течением инфекционно- го процесса. Пациенты становятся инфекционно опасными с конца инкубационного периода. Хронический гепатит В (ХГВ) является одним из распространенных заболеваний среди разновидностей ХГ (рис. 1). Поэтому рассмотрим более подробно осо- бенности его эпидемиологии, этиологии, патогенеза и лечения. HВV-вирус является ДНК-содержащим и относится к семейству гепаднавирусов. Его диаметр - 41 нм. Цент- ральное положение занимает нуклеокапсид, или ядро (core). Нуклеокапсид имеет 27 нм в диаметре, в его со- став входит «сердцевинный» антиген (Ag) - HВcAg, а также Ag инфекционности - HBeAg. Нуклеокапсид окружен оболочкой толщиной около 4 нм, белок кото- рой назван «поверхностный» Ag, или HBsAg. Широко распространено другое его название - «австралий- ский Ag». В настоящее время известно 8 генотипов HВV (от А до Н). В зависимости от статуса HВеAg выделяют два вари- анта ХГВ: HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный. На протяжении последнего десятилетия наблюдался рост числа пациентов с HBeAg-негативным ХГВ в результате старения HBV-инфицированной популяции и пре- обладания специфических генотипов HBV. Это приве- ло к превалированию данной формы заболевания во многих регионах мира, включая Европу [2]. Клинические проявления инфекции HВV зависят от того, в каком возрасте приобретен вирус. В азиатских странах с высокой распространенностью HВV-вирус приобретается перинатально от инфицированных ма- терей. Он не сопровождается острым гепатитом, но это приводит к хронической инфекции у более чем 90% больных. Впоследствии цирроз печени и гепато- целлюлярная карцинома (ГЦК) развиваются в 40% слу- чаев. Напротив, в западных странах с низкой распро- страненностью HBV-инфекции (рис. 2) вирус редко приобретается перинатально. Он обычно приобрета- ется в период юности. Инфекция в зрелом возрасте обычно вызывает острый гепатит. Прогрессирование в ХГ встречается реже, чем риск развития ГЦК [3]. Серологические признаки перенесенной или текущей HBV-инфекции определяются примерно у 1/3 всего на- селения Земли, причем 350-400 млн человек являются хроническими носителями HBsAg. Спектр проявлений хронической HBV-инфекции и варианты ее естествен- ного течения чрезвычайно разнообразны: от бессимп- томного носительства до прогрессирующего ХГ, кото- рый может привести к циррозу печени и ГЦК [2]. Заболеваемость ХГВ в России в 2005-2011 гг. пред- ставлена в табл. 1. Основная опасность гепатита В состоит в том, что около 5-10% зараженных им лиц становятся хронически инфицированными. В будущем незначительная часть этих людей выздоравливают, у остальных на всю жизнь остается ХГ, который может постепенно перей- ти в цирроз печени. Факторы риска инфицирования гепатитом В Вероятность того, что HВV-инфекция станет хронической, зависит от возраста, в котором человек был инфицирован [5]. С наибольшей вероятностью хрони- ческие HВV-инфекции развиваются у детей раннего возраста - у 90% детей, инфицированных в течение первого года жизни, и у 30-50% - инфицированных в возрасте от 1 до 4 лет. 25% взрослых людей, хрониче- ски инфицированных в детстве, умирают от связан- ных с гепатитом В рака или цирроза печени, 90% здо- ровых взрослых людей, инфицированных HВV, выздо- равливают и полностью избавляются от вируса в тече- ние 6 мес. На рис. 3 представлено естественное развитие гепа- тита B. Вследствие вирусной репликации повышается уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), что приво- дит к прогрессированию болезни, фиброзу, циррозу, ГЦК и в конечном счете к смерти. Для постановки диагноза ХГВ необходимо наличие HBsAg или ДНК HВV в сыворотке крови в течение по крайней мере 6 мес. Типичное развитие цирроза приводит к декомпенсированному циррозу. Пациен- ты с таким диагнозом нуждаются в трансплантации печени. Диагностика На первом этапе диагностики необходимо определить причинно-следственную связь между хрониче- ской HBV-инфекцией и поражением печени, провести оценку тяжести патологического процесса в печени. Кроме того, всем родственникам первой степени род- ства и половым партнерам пациентов с хронической HBV-инфекцией следует рекомендовать определение сывороточных маркеров HBV-инфекции (HBsAg, анти- тела к HВcAg и HBsAg - анти-HBc, анти-HBs) и вакцина- цию при отсутствии этих маркеров. Не у всех пациентов с ХГВ постоянно повышена ак- тивность аминотрансфераз. У больных в фазе иммун- ной толерантности и лиц с неактивным носительством всегда определяется нормальный уровень АЛТ, перио- ды нормализации этого показателя могут наблюдаться и у части пациентов с HBeAg-негативным ХГВ. Следо- вательно, очень важно длительное медицинское на- блюдение. Оценка тяжести поражения печени должна включать контроль биохимических показателей, в том числе аспартатаминотрансферазы (АСТ), АЛТ, g-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, би- лирубина, альбумина плазмы и глобулинов, общий анализ крови, определение протромбинового времени и ультразвуковое исследование печени. Обычно актив- ность АЛТ выше, чем АСТ. Однако при прогрессирова- нии заболевания и развитии цирроза печени может наблюдаться обратное соотношение. Характерные признаки цирроза - прогрессирующее снижение уровня альбумина плазмы и/или повышение уровня g-глобулинов и удлинение протромбинового времени, Рис. 1. Этиологическая структура ХГ. Рис. 3. Естественное развитие гепатита В [6]. Рис. 2. Распространенность HBV. Рис. 4. Клинические признаки и симптомы гепатита В [8]. Желтуха (20-30%) Зуд (25-45%) Миалгия Слабость, недомогание (75-90%) Артропатия (20-30%) что часто сопровождается снижением числа тромбо- цитов. Выявление ДНК HBV и определение ее кон- центрации чрезвычайно важны для диагностики, ре- шения вопроса о проведении терапии и дальнейшего наблюдения пациентов. Настоятельно рекомендуется использование количественных методов определения уровня ДНК HBV на основе полимеразной цепной ре- Печеночные знаки: телеангиэктазии, гиперемия тенора и гипотенора (50%) Дискомфорт или боль в правом подреберье (75-95%) Темная или коричневая моча (75-95%) Другие симптомы Макулярная эритема Раздражительность Тошнота, рвота (50-90%) Анорексия и снижение массы тела (80-90%) Диарея/запор (25%) Светлый или глинистый стул (20-60%) акции (ПЦР) в режиме реального времени, что об- условлено их высокой чувствительностью, специфич- ностью, точностью и широким динамическим диапа- зоном. Всемирная организация здравоохранения определила международный стандарт для унификации описания концентраций ДНК HBV [7]. Концентрацию HBV-ДНК в сыворотке следует выражать в МЕ/мл, что- бы обеспечить возможность сравнения результатов. У одного и того же пациента необходимо использовать один и тот же метод исследования для оценки эффек- тивности противовирусной терапии (ПВТ). Для пере- вода значений ДНК HBV, выраженных в копиях/мл, в МЕ/мл значение в копиях/мл делится на 5. Необходимо также проводить систематический по- иск других возможных причин хронического за- болевания печени, включая ко-инфекцию вирусами гепатитов D, C (HDV, HCV) и/или вирусом иммуноде- фицита человека (ВИЧ). У пациентов с хронической HBV-инфекцией требуется также определять антитела к вирусу гепатита А (анти-HAV), а при их отсутствии следует рекомендовать вакцинацию против HAV. Не- обходимо также принимать во внимание наличие со- путствующих заболеваний - таких как алкогольные и метаболические поражения печени, сопровождаю- щиеся стеатозом или стеатогепатитом. Пациентам часто рекомендуется проведение био- псии печени для определения степени воспаления, некроза и фиброза, так как сведения о морфологиче- ских изменениях печени могут оказаться полезными при принятии решения о начале терапии. Показания к биопсии печени определяются вместе с показаниями к терапии. Биопсия также может помочь выявить другие возможные причины поражения печени - такие как стеатоз или стеатогепатит. Очень важно, чтобы при пункционной биопсии размер получаемого образца был достаточно большим для точного суждения о степени поражения печени и выраженности фиброза. Биопсия обычно не требуется больным с клинически- ми признаками цирроза печени, а также пациентам, которым терапия показана независимо от степени ак- тивности процесса и стадии фиброза. Растет интерес к использованию неинвазивных ме- тодов, позволяющих оценить выраженность печеноч- ного фиброза. Эти методы, основанные на определе- нии серологических параметров или проведении не- прямой эластографии, могут использоваться вместо или как дополнение к биопсии. Транзиторная эласто- графия, будучи неинвазивным методом, широко при- меняется в Европе. Данный метод характеризуется вы- сокой точностью при диагностике цирроза печени, хотя трактовка его результатов может быть затруднена при выраженном воспалении с высокой активностью АЛТ, а также в связи с отсутствием единых критериев оценки уплотнения печени как признака фиброза в разных исследованиях. Специфические симптомы хронической HBV-ин- фекции отсутствуют. У большинства пациентов во- обще не наблюдается клинических проявлений забо- левания; у остальных отмечаются повышенная утом- ляемость, тошнота, мышечные и суставные боли, дис- комфорт в правом подреберье, печеночные знаки - те- леангиэктазии, «печеночные ладони», желтуха (рис. 4). В 10-20% случаев наблюдаются внепеченочные про- явления - узелковый полиартериит, апластическая анемия, папулезный акродерматит, гломерулонефрит. Пациент, у которого гепатит В выявлен впервые, дол- жен пройти полное медицинское обследование. Ак- цент необходимо сделать на выявлении факторов рис- ка развития HBV-инфекции, ее сочетания с гепати- том С, вызываемым HCV, и ВИЧ. Должны быть учтены факторы, которые могут осложнить течение заболева- ний печени (например, употребление алкоголя). Таблица 1. Заболеваемость ХГВ (на 100 тыс. населения) в РФ [4] Нозология 2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г. 2011 г. ХГВ 13,9 14,1 14 14,2 14,4 13,3 13 Таблица 2. Типичные сочетания маркеров гепатита В и соответствующее клиническое значение (диагноз) HBsAg Анти-HBs Анти-HBc HBeAg Анти-НВе Заключение (диагноз) + - IgM + - Высокоинфекционный острый гепатит В + - IgG + - Высокоинфекционный ХГВ + + IgG - + Затухающий или ХГВ с низкой инфекционностью* + + + +/- +/- Инфекция двумя разными подтипами HBV или текущая сероконверсия.Встречается редко - - IgM +/- +/- Острый гепатит В или анти-HBc-окно - - IgG - +/- Застарелый гепатит В или носительство HBsAg с низкой репликацией - + IgG - +/- Затухающий острый гепатит В - + - - - Леченый гепатит В. Реакция на введение вакцины против гепатита В. Ошибочный анализ *При подозрении на ХГВ следует провести ПЦР-исследование на HBV-ДНК. Таблица 3. Значения показателей HBV-ДНК и АЛТ, при которых рекомендовано лечение Показатель AASLD* 2007 APASL 2008 EASL 2009 HBV-ДНК, МЕ/мл (копий/мл) >20 000 (>105) HBeAg-позитивные ≥20 000 (≥105) HBeAg-негативные ≥2000 (≥104) >2000 (>104) AЛT >2 ВГН ≥2 ВГН ВГН Примечание. AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases), APASL (Asian Pacific Association for the Study of the Liver), EASL (European Association for the Study of the Liver) - соответственно американская, азиатско-тихоокеанская и европейская ассоциации по изучению печени. У больных ХГВ следует тщательно собрать анамнез, необходимо предупредить заражение контактных лиц, возможно проведение прививки от HBV. Предлагаемый алгоритм диагностики вирусных ге- патитов представлен на рис. 5. HBsAg обнаруживается в крови через 2-8 нед после заражения и в большинстве случаев исчезает из сыво- ротки через 4 мес после заражения. HBeAg появляется в острый период болезни и существует в течение ко- роткого промежутка времени. Его обнаружение при ХГ или циррозе печени свидетельствует о продолжаю- щемся развитии и размножении вируса (табл. 2). Лечение Цель терапии гепатита В - повысить качество и продолжительность жизни путем предотвращения про- грессирования болезни в цирроз, декомпенсации цир- роза, развития терминального поражения печени, ГЦК и смерти. Эта цель может быть достигнута при стойком подавлении репликации HBV. Параллельное подавле- нию репликации вируса уменьшение гистологической активности ХГВ снижает риск цирроза печени и ГЦК, особенно у пациентов, еще не имеющих цирроза пече- ни [9]. Показания к терапии. При HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном ХГВ показания к терапии не разли- чаются. Для принятия решения о начале терапии ис- пользуются главным образом три критерия: уровень ДНК HBV в сыворотке; активность АЛТ; тяжесть поражения печени. Лечение следует начинать при уровне ДНК HBV бо- лее 2000 МЕ/мл, активности АЛТ, превышающей верх- нюю границу нормы (ВГН), наличии умеренно либо сильно выраженного воспалительно-некротического процесса и/или по крайней мере умеренного фиброза, выявленных по результатам биопсии (или других не- инвазивных методов, если будет подтверждена их ди- агностическая ценность при HBV-инфекции) с ис- пользованием какой-либо стандартизованной оценоч- ной шкалы. В случае наличия указанных вирусологических и гистологических критериев лечение должно быть начато даже при нормальной активности АЛТ. При принятии решения о начале терапии следует учи- тывать также возраст, состояние здоровья пациента, семейный анамнез ГЦК или цирроза печени и внепече- ночные проявления HBV-инфекции. Ниже перечислены подгруппы пациентов, для кото- рых необходимость биопсии печени и ПВТ должна рассматриваться отдельно. Пациенты в фазе иммунной толерантности. Не- медленная биопсия печени и ПВТ не требуются у HBeAg-позитивных пациентов в возрасте до 30 лет со стойко нормальной активностью АЛТ и высоким уров- нем ДНК HBV без признаков поражения печени и без семейного анамнеза ГЦК или цирроза печени. Обяза- тельно наблюдение и обследование каждые 3-6 мес. У таких же пациентов старше 30 лет либо с семейным анамнезом ГЦК или цирроза печени целесообразны биопсия печени и даже лечение противовирусными препаратами. HBeAg-негативные пациенты со стойко нормаль- ной активностью АЛТ (при определении уровня АЛТ каждые 3 мес в течение по крайней мере 1 года) и уров- нем ДНК HBV более 2000, но менее 20 000 МЕ/мл без признаков поражения печени. Немедленная биопсия печени и ПВТ не требуются. В таких случаях обязатель- но наблюдение в течение не менее 3 лет с определени- ем активности АЛТ каждые 3 мес и уровня ДНК HBV каждые 6-12 мес. После 3 лет наблюдение должно про- водиться пожизненно, как и у всех лиц с неактивным носительством HBV. Может быть полезна неинвазив- ная оценка выраженности фиброза с помощью аппа- рата «Фиброскан». Пациенты с активным ХГВ. Лечение можно начи- нать даже без биопсии печени у HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов с уровнем АЛТ более 2 ВГН и ДНК HBV более 20 000 МЕ/мл. У таких больных биопсия может дать дополнительную полезную ин- формацию, но обычно не влияет на принятие решения о начале терапии. В случае начала лечения без биопсии печени настоятельно рекомендуется неинвазивное об- Рис. 5. Алгоритм диагностики вирусных гепатитов. Сбор анамнеза у пациента и проведение лабораторных исследований Контакт с больным ОВГ Операция на желчном пузыре Употребление алкоголя Прием медикаментов Перенесенный ОВГ Желтухи родственников Тяжелыезаболевания сердца и др. Да Да Да Да Да Да Да Наличие продромального периода, гемотрансфузии, наркомания Интенсивная боль в правом подреберье, лихорадка Похудение, тремор рук Слабость, анорексия, иногда псевдохирургическая симптоматика Гепатолиенальный синдром, асцит, «печеночные» знаки Умеренно- выраженная желтуха доброкачествен- ного характера Цианоз, одышка, отеки, застойные шейные вены Общий анализ крови Биохимический анализ крови Определение маркеров гепатитов методами ИФА и ПЦР Анализ результатов лабораторных исследований Да Наличие маркеров гепатита А (анти-HAV IgM, РНК HAV) HAV Нет Да Наличие маркеров гепатита В (HBsAg, анти-HBc IgM, HBeAg, анти-HBe, ДНК HBV качественно, количественно) HBV Нет Да Наличие маркеров гепатита C (анти-HCV суммарные, РНК HCV качественно, количественно) HCV Примечание. ОВГ - острый вирусный гепатит, ИФА - иммуноферментный анализ, IgM - иммуноглобулин класса М. следование для оценки степени фиброза и, что еще важнее, для подтверждения или исключения цирроза печени. Пациенты с компенсированным циррозом печени и наличием ДНК HBV в сыворотке. Терапия показана да- же при нормальной активности АЛТ. Пациенты с декомпенсированным циррозом печени и наличием ДНК HBV в сыворотке. Необходимо немед- ленное начало лечения аналогами нуклеозидов/нуклео- тидов (АН). При подавлении репликации вируса отмеча- ется значительное клиническое улучшение. Однако ПВТ может быть не вполне эффективной у ряда пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, они должны рассматриваться в качестве кандидатов на транспланта- цию печени. Как было сказано выше, кандидаты на лечение опре- деляются по уровню HBV-ДНК и АЛТ, а также в зависи- мости от степени поражения печени (табл. 3). Существует две терапевтические стратегии лечения ХГВ (табл. 4), имеющие как преимущества, так и недо- статки. Эффективность схем лечения. В настоящее время для лечения ХГВ могут использоваться: интерферон (ИФН), пегилированный ИФН (пег-ИФН) и 6 АН - 4 нук- леозидных (ламивудин, телбивудин, эмтрицитабин, эн- текавир) и 2 нуклеотидных (адефовир и тенофовир). Точкой приложения ИФН функциональной активно- сти является процесс трансляции вирусной мРНК. Процессы синтеза и выделения инфицированными клетками ИФН активируют запуск прямых защитных механизмов соседних клеток по отношению к вирусам: синтез 2-5'-олигоаденилатсинтетазы, которая в свою очередь активирует расщепляющую вирусную РНК-эн- дорибонуклеазу; активацию Р1-киназы - фермента, подавляющего репликацию вируса, активацию гена белка Мх, угнетающего первичную транскрипцию ви- русных генов. ИФН 1-го типа не проникают в клетки, а взаимодействуют со специфическими ганглиозидны- ми рецепторами клеточных мембран, которые экспрессируются на разных клетках: Т-лимфоцитах, мак- рофагах, дендритных клетках, фибробластах. Взаимо- действие с рецепторами индуцирует внутриклеточный сигнал от мембраны на ДНК клетки. Таким образом, ИФН 1-го типа обеспечивают резистентность клеток к вирусам, главным образом за счет блокады процессов проникновения вирусов в клетки и их размножения в чувствительных клетках. Терапевтические эффекты ИФН предопределяются противовирусным действием, антипролиферативным эффектом (антиангиогенные и противоопухолевые свойства), иммуномодулирующими свойствами и свойствами контроля апоптоза. Предполагается, что ИФН-индуцированный клеточный ответ приводит к апоптозу зараженной клетки и (хотя недостаточно до- стоверных доказательств) более эффективной элими- нации высокорезистентных штаммов ДНК HBV и кова- лентно замкнутой кольцевой ДНК (сссДНК) [10]. АН влияют на синтез молекулярной цепочки HBV (рис. 6). Принцип их действия состоит в блокировании ДНК вируса, вследствие чего последний не может раз- множаться и тем самым оказывать негативное влияние на клетки печени. Пег-ИФН-a2b и эмтрицитабин не зарегистрированы для лечения хронической HBV-инфекции в большинстве стран Европы. Ламивудин, адефовир, энтекавир, телбивудин и тенофовир зарегистрированы в Европе для лечения ХГВ, а комбинация тенофовира и эмтри- цитабина в одной таблетке зарегистрирована для лече- ния ВИЧ-инфекции. Эффективность этих препаратов оценивалась в рандомизированных контролируемых исследованиях [11-17]. Главными теоретическими преимуществами пег- ИФН служат отсутствие резистентности вируса и по- тенциальная способность препарата обеспечить имму- нологически опосредованное сдерживание HBV-ин- фекции с вероятным развитием стойкого вирусологи- ческого ответа, сохраняющегося после завершения лечения, а также элиминацию HBsAg у пациентов, у ко- Таблица 4. Основные преимущества и недостатки пег-ИФН-a и АН при лечении ХГВ Препарат Преимущества Недостатки Пег-ИФН Курсовое лечение Отсутствие резистентностиВысокая частота HBe- и HBs-сероконверсии при 12-месячной терапии Умеренный противовирусный эффект Плохая переносимостьРиск нежелательных явлений Необходимость подкожного введения АН Выраженный противовирусный эффект Хорошая переносимостьПрием внутрь Неопределенно длительная терапия Риск резистентностиОтсутствие данных о безопасности длительного лечения торых достигнут и сохранился неопределяемый уро- вень ДНК HBV. К основным недостаткам пег-ИФН от- носятся частые побочные эффекты и необходимость подкожного введения. Препараты пег-ИФН противо- показаны при декомпенсированном циррозе, обуслов- ленном HBV-инфекцией или аутоиммунным заболева- нием, пациентам с неконтролируемой тяжелой де- прессией и психозами, а также во время беременности. Энтекавир и тенофовир оказывают мощное проти- вовирусное действие и характеризуются высоким ге- нетическим барьером к развитию резистентности. Та- ким образом, они могут уверенно использоваться в качестве монотерапии первой линии. Остальные АН можно применять для лечения ХГВ только при недоступности более мощных АН или же при развитии непереносимости более активных пре- паратов. Ламивудин относится к недорогим препара- там, но длительная монотерапия очень часто сопро- вождается развитием резистентности. Адефовир менее эффективен и дороже тенофовира. Резистентность к нему возникает чаще. Телбивудин - мощный ингиби- тор репликации HBV, но к нему быстро развивается ре- зистентность у пациентов с высоким исходным уров- нем ДНК HBV или с определяемым уровнем ДНК HBV через 6 мес лечения. Частота резистентности к телби- вудину относительно невелика у пациентов с низким исходным уровнем виремии (менее 2¥108 МЕ/мл у HBeAg-позитивных и менее 2¥106 МЕ/мл у HBeAg-нега- тивных пациентов), у которых ДНК HBV не опреде- ляется через 6 мес терапии. Курсовая терапия пег-ИФН или АН. Эта стра- тегия направлена на достижение стойкого вирусологи- ческого ответа после завершения лечения. пег-ИФН по возможности используется вместо стандартного ИФН при лечении ХГВ главным образом в связи с удобством применения (введение 1 раз в неделю). У HBeAg-пози- тивных пациентов рекомендуется 48-недельный курс терапии пег-ИФН, обеспечивающий наибольшую ве- роятность сероконверсии с появлением анти-HBe. Та- кая стратегия может применяться и у HBeAg-негатив- ных пациентов, поскольку это практически единствен- ный вариант возможного получения стойкого вирусо- логического ответа после завершения ПВТ. Пациенту должна быть предоставлена полная информация о до- стоинствах, нежелательных явлениях и недостатках пег-ИФН по сравнению с АН (см. табл. 4), чтобы он мог участвовать в принятии решения о методе лечения. Комбинация пег-ИФН и ламивудина обеспечивает более высокий ответ на терапию, однако не повышает вероятности достижения стойкого эффекта. Комбина- ция пег-ИФН с телбивудином характеризуется выра- женным противовирусным действием, однако со- вместное применение этих препаратов запрещено из- за высокого риска тяжелой полинейропатии. Таким об- разом, в настоящее время комбинации пег-ИФН с ла- мивудином или телбивудином не рекомендуются. Све- дения об эффективности и безопасности комбинаций пег-ИФН с другими АН ограничены, поэтому такие комбинации также не рекомендуются. Ограниченная по времени терапия АН возможна у HBeAg-позитивных пациентов, у которых на фоне лечения происходит HBe-сероконверсия. Однако до начала лечения предположить длительность курса те- рапии невозможно, поскольку это зависит от времени HBe-сероконверсии и продолжения лечения после нее. HBe-сероконверсия может сохраняться непродолжи- тельное время после отмены АН, особенно менее ак- тивных, поэтому значительной части этих пациентов после прекращения лечения требуется активное на- блюдение с оценкой виремии. Для курсового лечения можно пытаться использовать только наиболее актив- ные АН с высоким порогом к развитию резистентно- сти, чтобы быстро уменьшить виремию и избежать ви- русологических рецидивов, связанных с резистент- ностью HBV. После возникновения HBe-сероконвер- сии во время лечения АН терапия должна проводиться еще не менее 12 мес. Продолжительный эффект после окончания лечения (стойкая HBe-сероконверсия) можно ожидать у 40-80% таких пациентов. Длительное лечение АН. Эта стратегия необхо- дима, если у пациента не наблюдается стойкий вирусо- логический ответ после прекращения лечения и требу- ется продление терапии, т.е. у HBeAg-позитивных па- циентов без HBe-сероконверсии и у HBeAg-негатив- ных пациентов. Такая же стратегия рекомендуется у больных циррозом печени независимо от статуса по HBeAg или формирования HBe-сероконверсии во вре- мя лечения. В качестве монотерапии первой линии должны ис- пользоваться наиболее мощные препараты с опти- мальным профилем резистентности, т.е. тенофовир и энтекавир. При приеме любого препарата необходимы достижение и поддержание отрицательного уровня ДНК HBV, подтвержденного методом ПЦР в реальном времени. При монотерапии тенофовиром и энтекави- ром в течение 3 лет и более удается поддерживать ви- русологическую ремиссию у большинства больных. Длительное лечение тенофовиром хорошо перено- сится и приводит к высокой частоте ответа (HBV-ДНК, HBeAg, HBsAg) без развития резистентности на протя- жении 6 лет лечения, высокой частоте обратного раз- вития фиброза/цирроза как у ранее не получавших, так и с опытом лечения ламивудином [18]. Пропорция пациентов с HBV на фоне терапии тено- фовиром после 48 нед зависит от исходной вирусной нагрузки и не требует изменения схемы лечения у значительного большинства пациентов. Длительная терапия противовирусными препарата- ми в отсутствие развития резистентности приводит к снижению частоты развития ГЦК, однако необходимо дальнейшее наблюдение - даже у получающих лече- ние пациентов с циррозом. В целом пациенты в иммунотолерантной фазе не требуют назначения лечения; если есть признаки про- грессирования фиброза, то лечение тенофовиром, ас- социированное с высоким генетическим барьером ре- зистентности, должно быть обсуждено. Пока нет данных о преимуществе комбинации АН перед монотерапией тенофовиром или энтекавиром у пациентов, ранее не лечившихся АН [19]. Критерии эффективности терапии (рекомен- дации EASL). Терапия должна обеспечить такую сте- пень подавления вируса, которая ведет к нормализа- ции биохимических показателей, улучшению гисто- Рис. 6. Репликация HBV и мишени аналогов нуклеоз(т)идов [3]‌‌ логической картины и предотвращению осложнений. В идеале лечение должно приводить к исчезновению HBsAg, которое при использовании противовирусных средств, доступных в настоящее время, достигается не- часто. Более реальной конечной точкой может быть достижение стойкой вирусологической ремиссии или же ремиссии, которая имеет место на фоне поддержи- вающей терапии. Для HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациен- тов идеальным результатом терапии будет стойкая элиминация HBsAg, которая может сопровождаться или даже не сопровождаться сероконверсией к анти- HBs. Достижение этого результата связано с полной и необратимой ремиссией активности ХГВ и улучше- нием долгосрочного прогноза. Достижение стойкого вирусологического и биохи- мического ответа, сохраняющегося после отмены препаратов у HBeAg-негативных пациентов (исходно HBeAg-негативных или исходно HBeAg-позитивных с последующей устойчивой HBe-сероконверсией), сле- дует считать удовлетворительным результатом тера- пии, поскольку вирусологический и биохимический ответы сопровождаются улучшением прогноза. Поддерживаемая на фоне длительной терапии виру- сологическая ремиссия (отсутствие ДНК HBV по дан- ным высокочувствительной ПЦР) у HBeAg-позитив- ных пациентов, у которых не достигнута HBe-серо- конверсия, и у HBeAg-негативных пациентов - сле- дующий наиболее желательный результат лечения. У большинства реконвалесцентов гепатита В форми- руется невосприимчивость к повторному заболева- нию.