Mnogofaktornyy podkhod k snizheniyu serdechno-sosudistogo riska: vozmozhnosti kombinirovannoy terapii amlodipinom i atorvastatinom

Full Text

С ердечно-сосудистые заболевания (CCЗ) по свое- му происхождению, как правило, являются муль- тифакториальными [1]. Редко мы найдем пациента с установленным ССЗ, у которого имеется лишь один фактор кардиоваскулярного риска (ФР). Поэтому в основу всех современных рекомендаций по профи- лактике и лечению болезней системы кровообраще- ния положена стратегия многофакторного подхода [2, 3]. Она включает в себя два главных компонента. Пер- вый - это необходимость при оценке прогноза учитывать все значимые ФР в комплексе, так называемая кон- цепция суммарного кардиоваскулярного риска. На ее основе созданы разные системы (модели) расчета рис- ка, в частности Фремингемская [4] и SCORE [5]. Второй компонент - это одновременное воздействие на не- сколько ФР при первичной и вторичной профилакти- ке ССЗ. Доказательства эффективности такого подхода по- лучены в ряде крупных исследований. Огромный вклад в определение ФР инфаркта миокарда (ИМ) и мозгово- 94 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | www.con-med.ru | Вопросы профилактики и терапии го инсульта внесли два крупных международных ис- следования INTERHEART и INTERSTROKE. Первое из них включало более 27 тыс. пациентов из 52 стран ми- ра, у 1/2 из которых был впервые диагностирован ост- рый ИМ. Методом «случай-контроль» выяснилось, что всего 9 легко измеряемых и, что самое главное, потен- циально модифицируемых факторов определяют бо- лее 90% вероятности развития ИМ [6]. В исследование INTERSTROKE были включены около 3 тыс. пациентов, у 78% из которых выявлен ишемический, а у 22% - ге- моррагический инсульт. Анализ результатов испыта- ния показал, что с развитием ишемического инсульта были тесно ассоциированы 10 маркеров, почти пол- ностью совпавших с ФР ИМ (см. таблицу) [7]. Из таблицы видно, что наиболее значимыми ФР для указанных ССЗ являются дислипидемия, курение и ар- териальная гипертензия (АГ). Каждое из этих состоя- ний увеличивает риск в 2-3 раза. Важно, что при их со- четании риск смерти увеличивается не в арифметиче- ской, а в геометрической прогрессии [6]. К сожалению, распространенность этих ФР остается высокой [8-10]. Особую тревогу вызывает тот факт, что лишь у каждого десятого пациента с АГ и дислипидемией одновремен- но контролируются эти два фактора [11]. Для врача-клинициста не менее важным будет дру- гой вопрос: можно ли, воздействуя одновременно на несколько ФР, добиться большего успеха? J.Emberson и соавт., используя результаты проспективного обсерва- ционного наблюдения British Regional Heart Study и ме- таанализа рандомизированных исследований, оцени- ли потенциальную эффективность разных способов первичной профилактики ИМ и инсульта [12]. Авторы пришли к выводу, что множественное вмешательство окажет значительно большее влияние, чем контроль отдельных ФР: одновременное уменьшение уровней общего холестерина (ОХС) крови и артериального давления (АД) всего лишь на 10% приводит к сниже- нию частоты ССЗ на 45% (рис. 1). Не менее впечатляющими оказались результаты про- спективного наблюдения за больными сахарным диа- бетом в исследовании STENO-2. Пациенты были ран- домизированы в группы обычного лечения и интен- сивного многофакторного вмешательства, которое включало гликемический контроль, прием статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, ацетилсалициловой кислоты и изменение образа жиз- ни. Такое комплексное немедикаментозное и поли- фармакологическое лечение в течение восьми лет при- вело к снижению частоты макрососудистых осложне- ний диабета вдвое. При дальнейшем пятилетнем на- блюдении отмечено достоверное уменьшение СС смертности [13, 14]. Следующим шагом в развитии стратегии многофак- торного подхода явилась сформулированная N.Wald и M.Law в 2003 г. гипотеза «полипилюли» (PolypillTM), со- гласно которой комбинация в одной таблетке статина, трех разных антигипертензивных препаратов в 50% дозе, фолиевой и ацетилсалициловой кислоты может уменьшить риск ишемической болезни сердца (ИБС) на 88% и инсульта - на 80% [15]. Логика авторов кон- цепции проста: прием нескольких медикаментозных средств в одной таблетке, с одной стороны, обеспечит многофакторный подход к снижению риска, с другой упростит режим приема лекарств, что приведет к лучшей приверженности лечению и, следовательно, к повышению его эффективности. По прошествии 11 лет с момента опубликования статьи завершены ряд небольших пилотных и два контролируемых рандоми- зированных испытания «полипилюли» для первичной профилактики ССЗ. Получены весьма обнадеживаю- щие результаты, хотя степень снижения риска оказа- лась не столь значительной, как исходно ожидалось ав- торами гипотезы [16]. Многофакторный подход в лечении АГ: уроки исследования ASCOT Блестящим доказательством эффективности ком- плексного вмешательства у больных АГ явились резуль- таты исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). В это исследование были включены 19 257 больных АГ высокого риска, но без явной ИБС. Пациентов рандомизировали в группы лечения на ос- нове дигидропиридинового антагониста кальциевых каналов III поколения амлодипина и селективного β-адреноблокатора атенолола (АД-снижающая ветвь исследования - BPLA). Участников исследования с уровнем ОХС<6,5 ммоль/л (10 305 человек) подвергали дополнительной рандомизации в подгруппы аторва- статина 10 мг или плацебо (липидоснижающая ветвь исследования - LLA). При необходимости в группе ам- лодипина добавляли ингибитор ангиотензинпревра- щающего фермента периндоприл, а в группе атеноло- ла - диуретик бендрофлуметиазид. Первичной конеч- ной точкой ASCOT-LLA и ASCOT-BPLA являлись нефа- тальный ИМ или СС смерть. К концу 3-го года приема аторвастатина уровень ОХС снизился на 19%, ХС липо- Рис. 1. Ожидаемое уменьшение риска ССЗ в популяции при одновременном снижении уровней ХС и АД (J.Emberson, 2004). 0 Снижение риска ССЗ -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 0 5 10 15 20 Снижение ОХС и АД в популяции, % ФР ИМ и ишемического инсульта по данным исследований INTERHEART и INTERSTROKE ФР ИМ Отношение шансов ФР инсульта Отношение шансов Дислипидемия (повышение апоВ/апоА-1) 3,25 АГ 2,64 Курение 2,87 Заболевание сердца 2,38 Депрессия/стресс 2,67 Курение 2,09 Диабет 2,37 Дислипидемия 1,89 АГ 1,91 Абдоминальное ожирение (по индексу «Талия/Бедра») 1,65 Абдоминальное ожирение 1,62 Злоупотребление алкоголем 1,51 Употребление алкоголя 0,91 Диабет 1,36 Физическая активность 0,86 Несоблюдение диеты 1,35 Потребление овощей/фруктов 0,7 Депрессия/стресс 1,35/1,30 Регулярная физическая активность 0,69 | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | 95 Вопросы профилактики и т ерапии протеинов низкой плотности (ЛПНП) - на 29%, три- глицеридов - на 14%. АД в группах аторвастатина и плацебо к концу исследования не отличалось и состав- ляло около 138/80 мм рт. ст. Не было явных различий и между группами амлодипина и атенолола по степени снижения ОХС и ХС ЛПНП. На фоне приема аторвастатина первичная конечная точка встречалась на 36% реже, чем в группе плацебо (185 и 212 случаев соответственно). Исследование бы- ло прекращено досрочно ввиду явного преимущества аторвастатина. При дальнейшем наблюдении в тече- ние 8 лет общая смертность в группе аторвастатина оказалась ниже на 14%, в то время как частота СС смер- тей не различалась [17]. Как видно, в ходе исследования были сформированы 4 подгруппы: амлодипина и аторвастатина, амлодипи- на и плацебо, атенолола и аторвастатина, атенолола и плацебо. При раздельном анализе результатов в под- группах оказалось, что относительный риск (ОР) со- бытий, связанных с ИБС, при добавлении аторвастати- на к амлодипину был на 53% ниже, чем в подгруппе ам- лодипина и плацебо. В то же время добавление аторва- статина к атенололу недостоверно снизило этот риск на 16% (рис. 2). Этот факт заслуживает особого внимания, если учесть, что АД и ХС в подгруппах снижались одинако- во. Следует добавить, что полученный эффект от соче- танного применения амлодипина и статина был более выражен, чем от любой из комбинаций антигипертен- зивных средств, изученных в ASCOT-BPLA. Все это ука- зывает на потенциальную синергию между амлодипи- ном и аторвастатином в снижении СС риска. Вклад исследования ASCOT в формирование совре- менной стратегии лечения АГ трудно переоценить. По итогам испытания был получен целый ряд важных следствий, два из которых непосредственно относят- ся к теме данного обзора. Во-первых, было показано, что добавление статина к лечению больных АГ без ИБС и с невысоким уровнем ХС может более чем на 1/3 уменьшить риск ИМ или СС смерти, а также смер- ти от любых причин при многолетнем длительном приеме. Во-вторых, уникальный профилактический эффект от сочетанного применения амлодипина и аторвастатина еще раз продемонстрировал пользу многофакторного подхода к лечению больных АГ вы- сокого риска. Клинические преимущества фиксированной комбинации амлодипина и аторвастатина В конце января 2004 г. в США была одобрена к приме- нению фиксированная комбинация амлодипин/атор- вастатин, которая явилась первым препаратом, воздей- ствующим одновременно на два главных фактора СС риска - АГ и дислипидемию. Предпосылками для ее внедрения в клиническую практику явились следую- щие факты: доказанная результативность многофакторного подхода в снижении риска СС осложнений; неожиданно высокая эффективность совместного применения амлодипина и аторвастатина в иссле- довании ASCOT, что дало основания предполагать наличие синергии между ними; низкие уровни достижения целевого АД и ХС ЛПНП в большинстве популяций из-за небольшой приверженности пациентов терапии АД-снижаю- щими средствами и статинами; появившиеся к тому времени данные о лучшей при- верженности лечению при использовании комбина- ции разных препаратов в одной таблетке [18]. К настоящему времени закончен целый ряд клиниче- ских исследований, результаты которых в полной мере подтвердили предположение о высокой эффективно- сти данной фиксированной комбинации. Так, по итогам открытого несравнительного иссле- дования GEMINI, 58% пациентов, получавших в тече- ние 14 нед комбинацию амлодипин/аторвастатин, до- стигли целевого уровня как АД, так и ХС ЛПНП. Сред- няя доза амлодипина составила при этом 7,1 мг, атор- вастатина - 26,2 мг [19]. В двух специально спланиро- ванных испытаниях проверялась гипотеза об аддитив- ном действии амлодипина и аторвастатина. В первом из них - исследовании AVALON - было показано, что аторвастатин не ухудшает АД-снижающую способ- ность амлодипина. В то же время добавление 5 мг ам- лодипина к 10 мг аторвастатина привело к существен- но большему снижению ХС ЛПНП, ОХС и аполипопро- теина В (АпоВ), чем при приеме аторвастатина в моно- терапии [20]. Второе исследование на эту тему - RESPOND - доказало хорошую переносимость и отсут- ствие фармакодинамических и фармакокинетических барьеров для комбинации амлодипина и аторвастати- на в одной таблетке практически в любых возможных дозах [21]. Программа JEWEL охватывала более 2200 жителей Европы и Канады. Лечение начинали с 5 мг амлодипина и 10 мг аторвастатина с последующим уве- личением дозы амлодипина до 10 мг. К 16-й неделе бо- лее 1/2 испытуемых достигли целевых уровней и АД, и ХС ЛПНП и 88-96% - одного из них [22]. Таким образом, прием фиксированной комбинации амлодипин/аторвастатин значительно увеличивал уровень контроля над АГ и дислипидемией. Влияет ли это на СС риск? Ответ на данный вопрос был получен в двух рандомизированных исследованиях. В исследова- нии TOGETHER пациенты с АГ без ИБС и сахарного диабета были рандомизированы в группы фиксиро- ванной комбинации амлодипин/аторвастатин в дозе 5/20-10/20 мг и амлодипина - 5-10 мг в монотерапии. Всем обследуемым были также назначены диета и фи- зические тренировки. К концу 6-й недели целевых уровней АД и ХС ЛПНП достигли 68% больных из 1-й группы и лишь 10% - из 2-й. Десятилетний риск ИБС по Фремингемской шкале в 1-й группе уменьшился на 42%, а во 2-й увеличился на 4,5% [23]. В многоцентровое исследование CRUCIAL были включены пациенты с АГ без ИБС и уровнем ОХС≤6,5 ммоль/л. Были сформиро- ваны группы приема амлодипина и аторвастатина в од- ной таблетке в дозе 5-10/10-20 мг и обычного лече- ния. Через 1 год наблюдения расчетный риск ИБС по Фремингемской шкале снизился от исходного на 33 и 4% соответственно. Относительное снижение риска по шкале SCORE составило 36 и 12,5%. Частота прекраще- ния лечения из-за нежелательных лекарственных реак- ций была выше в группе активного лечения (7% против 0,6% в группе обычной терапии). Описанные ранее исследования имеют два суще- ственных ограничения. Во-первых, оценивался расчет- ный СС риск, а не частота реальных осложнений. Во- вторых, пациенты группы контроля получали другое, заведомо менее интенсивное, лечение, что в меньшей степени снижало АД и ХС ЛПНП. Необходимо признать, что контролируемых проспективных исследований, где сравнивалось бы влияние на прогноз фиксирован- ной и свободной комбинации амлодипина и аторваста- тина, не проводилось. В этой связи особого интереса заслуживает ретроспективный анализ базы данных США IMS LifeLink: US Health Plan Claims, проведенный R.Chapman и соавт. [24]. В исследование были включены 1537 пациентов с АГ, которым были назначены амлоди- пин и аторвастатин в одной таблетке, и 17 910 человек, получавших антагонист кальция и статин в свободной комбинации. Оценивали приверженность лечению и частоту СС осложнений (госпитализация по поводу ИМ, сердечной недостаточности, стенокардии, других проявлений ИБС, инсульта, атеросклероза перифериче- ских артерий). Общая длительность анализируемого периода составила 18 мес. За это время в группе фикси- 96 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | www.con-med.ru | рованной комбинации амлодипин/аторвастатин заре- гистрировано 38 СС событий (1,39 на 1 тыс. пациенто- лет), что меньше, чем в группе свободной комбинации (780 и 2,21 соответственно). В то же время через 6 мес лечения число пациентов, продолжающих регулярно принимать препараты, составило в 1-й группе 42,3%, во 2-й - 18,7% (р<0,001). По итогам этой работы сделан важный практический вывод: лучшая приверженность лечению на примере фиксированной комбинации ам- лодипин/аторвастатин приводит к снижению риска СС осложнений АГ (рис. 3). Механизмы синергии амлодипина и аторвастатина Здесь уместно поставить следующий вопрос: можно ли объяснить столь высокую результативность комбинации амлодипин/аторвастатин большей приверженностью пациентов приему двух средств в одной таблетке или речь идет об их особом аддитивном эффекте? Напом- ним, что в исследовании ASCOT изучались нефиксиро- ванные комбинации препаратов. Однако снижение рис- ка ССЗ при добавлении аторвастатина к терапии, осно- ванной на амлодипине, оказалось более существенным, чем при добавлении аторвастатина к атенололу при рав- ной степени снижения АД и ХС ЛПНП (см. рис. 2). Моле- кулярно-клеточные механизмы синергии амлодипина и аторвастатина до конца не выяснены. Анализ данных ли- тературы позволяет предположить следующее: Статин усиливает антигипертензивное дей- ствие амлодипина. Хорошо известно, что статины незначительно (в среднем на 2 мм рт. ст.), но досто- верно снижают систолическое АД. Это объясняется прежде всего их способностью улучшать функцию эндотелия и уменьшать жесткость стенки сосудов. Под воздействием комбинации амлодипин/аторва- статин данные эффекты проявлялись более отчет- ливо, чем при приеме отдельных ее компонентов [25, 26]. Интересная гипотеза, объясняющая синер- гетический эффект данной комбинации, выдвинута G.Clunn и соавт., согласно которой статины тормо- зят дедифференциацию гладкомышечных клеток стенки сосуда. По мере ремоделирования сосуда и развития атеросклероза нарастает количество глад- комышечных клеток с так называемым контрак- тильным фенотипом, ассоциированным с потерей функции кальциевых каналов L-типа. Эти клетки становятся нечувствительными к антагонистам кальциевых каналов. Благодаря торможению син- теза изопреноидов - промежуточных продуктов образования ХС - статины напрямую подавляют дедифференциацию гладкомышечных клеток и тем самым улучшают их способность к расслаблению под влиянием амлодипина [27]. Амлодипин усиливает антиатерогенное действие статина. На сегодняшний день имеются все осно- вания предполагать, что амлодипин способен за- медлять прогрессирование атеросклероза [28]. В значительной мере это обусловлено антиокси- дантной активностью амлодипина, подавлением пролиферации и миграции гладкомышечных кле- ток сосудов, апоптоза эндотелиоцитов, увеличени- ем продукции окиси азота эндотелием, подавлени- ем экспрессии металлопротеиназ матрикса. Комби- нация амлодипина и аторвастатина, как показали экспериментальные работы, приводит к усилению описанных эффектов. В большей степени подав- ляется перекисное окисление ЛПНП [29], снижается концентрация провоспалительных маркеров [30], уменьшается объем поражения аорты при экспери- ментальном атеросклерозе [31, 32], восстанавлива- ется фибринолитический баланс [33], тормозится инфильтрация макрофагов в бляшку [34]. Все эти факты и наблюдения позволяют высказать | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 3 Вопросы профилактики и т ерапии Рис. 2. Риск развития СС событий, связанных с ИБС, при добавлении аторвастатина к амлодипину (слева) и атенололу (справа) по сравнению с плацебо. Результаты исследования ASCOT-LLA. 4,0 Лечение, основанное на амлодипине 4,0 Лечение, основанное на атенололе Кумулятивная частота, % 3,0 2,0 Аторвастатин Плацебо 53% Кумулятивная частота, % 3,0 2,0 Аторвастатин Плацебо 16% 1,0 0,0 ОР=0,47 (0,32-0,69) p<0,001 1,0 0,0 ОР=0,84 (0,60-1,17) p=0,30 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Годы Годы Рис. 3. Выживаемость пациентов без СС событий на фоне приема фиксированной и свободной комбинации амлодипина и аторвастатина (R.Chapman, 2010). Рис. 4. Механизмы снижения СС риска при использовании фиксированной комбинации амлодипин/аторвастатин у пациентов с АГ и дислипидемией. Выживаемость без ССЗ, % 100 98 Фиксированная комбинация Амлодипин + Аторвастатин Фиксированная комбинация амлодипин/аторвастатин 96 Свободная комбинация 94 Антагонист кальция + статин 92 Многофакторное вмешательство Синергизм гипотензивного и антиатерогенного действия Повышение приверженности лечению 90 0 90 180 270 360 450 540 630 720 810 900 990 1080 Дни Улучшение эффективности лечения предположение об особом аддитивном влиянии ком- бинации амлодипин/аторвастатин на СС риск, меха- низмы которого можно суммировать в следующей схе- ме (рис. 4). Перспективы использования фиксированной комбинации амлодипин/аторвастатин в реальной клинической практике В отличие от «полипилюли», внедрение фиксирован- ной комбинации амлодипин/аторвастатин уже вошло в практическую плоскость. Препарат 10 лет использу- ется в США. В России оригинальная фиксированная комбинация зарегистрирована в 2009 г., однако опыт ее применения был до недавнего времени ограничен, в том числе из-за высокой стоимости при отсутствии ге- нериков. С появлением генерического препарата Дуплекор® (Gedeon Richter, Венгрия) возможности ис- пользования данной комбинации в реальной клиниче- ской практике значительно расширились. Этому спо- собствует широкий диапазон доз препарата - 5/10, 10/10, 5/20 и 10/20 мг. В то же время у лечащего врача могут возникнуть затруднения при выборе индивиду- альной тактики лечения Дуплекором. По нашему мне- нию, применение комбинации амлодипин/аторваста- тин будет наиболее обоснованным в следующих кли- нических ситуациях: Умеренная неосложненная АГ в сочетании с дисли- пидемией. Именно такие пациенты включались в ис- следование ASCOT-LLA. Целью назначения препарата в данном случае будет первичная профилактика осложнений АГ. АГ у пациентов старшего возраста. Препаратом выбо- ра у таких больных является дигидропиридиновый антагонист кальциевых каналов [35]. Как показали наши данные, амлодипин эффективно уменьшает пульсовое давление у пожилых [36], что может ока- заться полезным при лечении изолированной систо- лической АГ. Кроме того, фиксированная комбина- ция амлодипин/аторвастатин способна снижать АД и Снижение риска СС осложнений ХС ЛПНП у пациентов старше 75 лет в той же степе- ни, что и в более молодом возрасте [37]. АГ в сочетании со стенокардией. Дигидропиридино- вые антагонисты кальциевых каналов обладают вы- раженным антиангинальным действием, в том числе при вазоспастической стенокардии [38]. Сочетание АГ и ИБС определяет высокий или очень высокий СС риск, поэтому назначение статина в данном случае показано при любом уровне ХС ЛПНП. АГ в сочетании с сахарным диабетом (чаще в составе комбинированной антигипертензивной терапии с блокатором ренин-ангиотензин-альдостероновой системы). Амлодипин нейтрален по отношению к уг- леводному обмену. Аторвастатин является оптималь- ным, с точки зрения доказательной медицины, стати- ном для профилактики диабетической макроангио- патии, что было убедительно продемонстрировано в исследовании CARDS [39]. Здесь уместно привести ре- зультаты подгруппового анализа программы CRUCI- AL, согласно которым у больных сахарным диабетом на фоне приема комбинации амлодипин/аторвастин 10-летний риск ИБС снизился даже в большей степе- ни, чем у пациентов без диабета [40]. Низкая приверженность лечению. Специальные ис- следования на эту тему показали, что комплаент- ность статинам существенно ниже, чем антигипер- тензивным средствам [41, 42]. Фиксированная ком- бинация дает возможность «привязать» статин к АД-снижающему препарату и тем самым снизить частоту отказов от гиполипидемической терапии. Это предположение полностью подтвердилось в специально спланированном исследовании, где пе- ревод пациентов на фиксированную комбинацию амлодипин/аторвататин был ассоциирован с луч- шей приверженностью лечению, чем раздельный прием препаратов [43]. 98 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 5 | www.con-med.ru | Вопросы профилактики и т ерапии Заключение Многофакторный подход является общепризнанной стратегией оценки риска, профилактики и лечения ССЗ. Фиксированная комбинация амлодипин/аторва- статин - первый препарат, одновременно действую- щий на повышенные уровни АД и ХС, главные факторы кардиоваскулярного риска. Результаты многочислен- ных клинических и экспериментальных работ свиде- тельствуют о возможном синергизме действия амлоди- пина и аторвастатина, что объясняет высокую эффек- тивность данной комбинации по достижению целевых уровней АД и липидов, повышению приверженности лечению и снижению СС риска. Все это определяет возможность широкого практического использования фиксированной комбинации амлодипин/аторваста- тин (Дуплекор®) у пациентов с АГ и дислипидемией.

About the authors

K. V Protasov

References

Supplementary files