Endokannabinoidnaya sistema, pishchevaya addiktsiya, morbidnoe ozhirenie

Full Text

В современном мире около 50% населения стра- дают ожирением, не включая тех, кто имеет про- сто избыточную массу тела. Ожирение - это не только избыточный объем жировой ткани, но и слож- ный комплекс метаболических нарушений, приводя- щий к тяжелым, хронически протекающим, заболева- ниям практически всех органов и систем. Большинство обеспеченных людей цивилизованных стран стремятся соответствовать современным сте- реотипам человеческой красоты и используют все до- ступные методы сохранения и поддержания «вечной молодости». Особенно это актуально среди молодого населения репродуктивного возраста, когда нет еще серьезных хронических заболеваний, а есть желание достойно выглядеть, соответствовать стандартам иде- альной внешности и красоты собственного тела. Когда к 50-60 годам жизни, а порой и ранее возни- кают серьезные проблемы со здоровьем (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, заболевания суставов, гормональные наруше- ния и др.), то сопутствующее ожирение, если оно имеет место, уходит на второстепенный план, а все внимание и лечение направлены на устранение возникших неду- гов, упуская из вида, что их причиной в большинстве случаев является избыточная масса тела. Жировая ткань - не просто пассивный накопитель жира - «аккумулятор энергии», но одновременно яв- ляется активным ауто-, пара- и эндокринным органом, способным синтезировать и секретировать в кровоток разные биологически активные соединения пептид- ной и непептидной природы, играющие важную роль в гомеокинезе разных систем, в том числе и сердечно- сосудистой системы. Адипоциты - функциональные единицы жировой ткани, являющиеся источником фактора некроза опухоли a, ингибитора активатора плазминогена-1, интерлейкина-6, лептина, ангиотен- зиногена, инсулиноподобного фактора роста-1. Частота и тяжесть сопряженных с ожирением нару- шений и заболеваний зависят не только от степени ожирения, но и от особенностей локализации отложе- ния жировой ткани в организме. Еще в 1947 г. J.Vague описал два типа отложения жира - андроидный (муж- ской - «яблоковидный») и гиноидный (женский, глю- теофеморальный - «грушевидный»), - обратив внима- ние на то, что андроидное ожирение чаще сочетается с сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, подагрой. Косвенными маркерами распределения жи- ровой ткани по андроидному типу являются увеличе- ние окружности живота, а также увеличение отноше- ния окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ) - ОТ/ОБ>0,9. Жировая ткань у мужчин (висцеральное ожирение) - «ловушка андрогенов», и чем более выра- жено абдоминальное ожирение, тем больше гормонов поглощается жировой тканью (рис. 1). Эндоканнабиноидная система История использования человеком растений рода Cannabis насчитывает более 4 тыс. лет. Это растение культивировалось во многих странах для получения масла и волокон. Кроме того, давно известны психо- тропные свойства конопли. Применение марихуаны в медицине уходит вглубь истории Древней Индии и Ближнего Востока, где конопля находила широкое при- менение в качестве обезболивающих, противоэпилеп- тических, противосудорожных и противорвотных ме- дицинских средств. Первые упоминания об использо- вании марихуаны в европейской медицине относятся к периоду колонизации Индии Англией в середине XIX в., когда армейские хирурги стали применять препараты марихуаны для обезболивания, лечения мышечных спазмов, припадков эпилепсии и ревматизма. Благода- ря практике военных врачей английского колониаль- ного корпуса препараты марихуаны получили широкое распространение в Британии и США в XIX в. В марихуане содержится более 60 каннабиноидов, главным из которых является d-9-тетрагидроканнаби- нол (THC). Именно его исследования и привели к от- крытию эндоканнабиноидной системы (ЭКБС), кото- рая включает кроме эндоканнабиноидов их рецепто- ры, метаболические пути синтеза и деградации. Терми- ном «каннабиноиды» принято обозначать химические соединения, содержащиеся в конопле, продукты их превращения и синтетические аналоги. Эндоканнаби- ноиды образуются из фосфолипидов-предшественни- ков, находящихся в мембранах клеток, «по требова- нию». Они действуют локально и немедленно метабо- лизируются после того, как оказывают свое действие. Система очень быстро активируется и также быстро «уходит со сцены». Эндоканнабиноиды - высоколипо- фильные соединения, поэтому они не могут, подобно нейротрансмиттерам, депонироваться в везикулах. ЭКБС представляет собой совокупность каннабиноид- ных рецепторов, их лигандов, ферментов и белков, регу- лирующих концентрацию лигандов. Исторические опи- сания стимулирующих эффектов Cannabis sativa на аппе- тит сейчас объясняются способностью психоактивного компонента d-ТНС взаимодействовать с каннабиноид- ными рецепторами 1-го типа (СВ1). И ТНС, и эндогенный каннабиноид анандамид увеличивают прием пищи. Бо- лее того, ТНС усиливает всасывание жиров, стимулирует аппетит у людей. Если пища вкусная, высококалорийная и богатая жи- рами, происходит гиперактивация ЭКБС в гипоталаму- се, что приводит к увеличению аппетита и усилению липогенеза, а насыщение и трата энергии, соответ- ственно, уменьшаются. Жирная пища увеличивает до- ступность полиненасыщенных жирных кислот для биосинтеза эндоканнабиноидов, что также приводит к гиперактивности ЭКБС (рис. 2). ЭКБС - общая система восстановления после стрес- са, обычно находящаяся в неактивном, «немом» со- стоянии. Она временно активируется для того, чтобы восстановить, вернуть в исходное состояние гомеостаз организма, помогая человеку: расслабиться (обеспечивая уменьшение боли и тре- воги; модулирование температуры тела, образование гормонов, тонуса гладких мышц и артериального давления - АД); отдохнуть (обеспечивая ингибирование моторного поведения и успокоение); забыть (обеспечивая устранение неприятных воспо- минаний); защититься - как на клеточном, так и эмоциональ- ном уровне; поесть (производя эффекты, индуцирующие аппетит и усиливающие удовольствие от пищи). Однако при некоторых патологических состояниях - ожирении, стимуляции никотином - система становит- ся чрезмерно активной. Тогда, действуя на уровне мозга, она индуцирует увеличенное потребление пищи и по- требность в табаке, действуя на уровне адипоцитов, - стимулирует отложение жира. При продолжающихся исследованиях постепенно складывается представление о физиологической ро- ли ЭКБС. Рецепторы ЭКБС были открыты в 1990 г. (CB1) и в 1993 г. (CB2). Рецепторы СВ1 располагаются в головном мозге (кора, гиппокамп, базальные ганглии, мозжечок, гипоталамус, ствол мозга, лимбические структуры) и в периферических тканях (адипоциты, желудочно-ки- шечный тракт). Кроме того, CB1 обнаружены в миокар- де, сосудистом эндотелии и симпатических нервных окончаниях. Рецепторы СВ2 в основном локализуются в лимфоидной ткани и макрофагах, где они, по-види- мому, участвуют в регуляции иммунной системы орга- низма. Обе группы рецепторов являются трансмем- бранными G-белками. Есть основания предполагать и существование рецепторов CB3, однако пока их не уда- лось идентифицировать. В настоящее время описаны по крайней мере два лиганда СВ-рецепторов (эндокан- набиноида) - анандамид и 2-арахидоноилглицерол, являющиеся фосфолипидами. В норме ЭКБС активиру- ется «по требованию» в ответ на раздражение. После осуществления эффекта эндоканнабиноиды быстро разрушаются. Активацию ЭКБС вызывают боль и возбуждение. Эта система участвует в регуляции температуры тела, ак- тивности эндокринной системы, мышечного тонуса и АД, уменьшает двигательное возбуждение, обеспечива- ет расслабление, подавление неприятных мыслей, сти- мулирует аппетит. Регуляция поступления и усвоения пищи опреде- ляется сложным взаимодействием адипоцитов, мезо- лимфатической системы, гипоталамуса и желудочно- кишечного тракта. По-видимому, ЭКБС играет роль од- ного из ключевых регуляторов этого взаимодействия. У больных с избыточной массой тела и курильщиков ЭКБС постоянно активируется избытком пищи и нико- тина. В ответ на систематическую выработку эндокан- набиноидов в центральной нервной системе - на уровне гипоталамуса и дугообразного ядра - происхо- дят патологическая активация аппетита и повышение потребности в никотине. На периферии в клетках жи- ровой ткани активируются процессы липогенеза. В эксперименте на грызунах ожирение вызывало по- стоянную активацию ЭКБС с повышением содержания эндоканнабиноидов на уровне гипоталамуса и мезо- лимбических структур, а в периферических тканях - активацию адипоцитов, что приводило к избыточному приему пищи и активному липогенезу. В культуре адипоцитов, стимулированных эндокан- набиноидами, отмечались активный липогенез и сни- жение уровня адипонектина. Блокада эндоканнабино- идных рецепторов возвращала липогенез к исходному уровню, и уровень адипонектина повышался. Постоянная активация ЭКБС вызывалась также дли- тельным назначением никотина, причем местом реа- лизации эффекта в центральной нервной системе бы- ло дугообразное ядро. Выброс дофамина в ответ на очередную дозу никотина был фактором, обусловли- вающим устойчивую потребность в этом веществе. Антагонисты каннабиноидных рецепторов В последние годы привлекает новая группа препаратов, воздействующих на ЭКБС, - блокаторы СВ1-рецеп- торов. ЭКБС у здорового человека обычно находится в «немом» состоянии, активируясь «по требованию» под воздействием стресса. Основные последствия актива- ции этой системы состоят в нарушении терморегуля- ции, регулировании тонуса гладких мышц и АД, инги- бировании моторного поведения - усилении боли и тревоги, стимулировании аппетита и никотиновой за- висимости (получение удовольствия от приема пищи и курения). Первый антагонист каннабиноидных рецепторов римонабант был создан в 1994 г. Он является блокато- ром СВ1-рецепторов. Этот препарат уже применялся в нескольких многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных c ожирением и продемонстрировал обнадеживающие результаты в отношении снижения массы тела, улучше- ния липидного профиля и контроля гликемии у паци- ентов с сахарным диабетом. Немаловажным фактором является то, что применение СВ1-блокаторов способ- ствует отказу от курения. Вызываемый римонабантом клинический эффект за- висит от анатомической локализации действия. При блокаде эндоканнабиноидных рецепторов гипоталаму- са происходит снижение аппетита, а выключение ре- цепторов дугообразного ядра ведет к уменьшению за- висимости от никотина. В периферических тканях бло- кируется активация адипоцитов, тормозится липогенез и повышается уровень адипонектина, что приводит к снижению концентрации атерогенных фракций липо- протеидов и уменьшению инсулинорезистентности. Максимальная концентрация римонабанта в плазме крови наблюдается через 1-3 ч после приема. Систем- ное действие препарата в целом возрастает с увеличе- нием дозировки. Период полувыведения колеблется от 6 до 10 дней у молодых лиц и увеличивается до 15 дней Рис. 2. Схема ЭКБС. Рис. 1. Типы ожирения в зависимости от распределения жировой ткани: А - висцеральное, андроидное (мужское); Б - глютефеморальное, гиноидное (женское). Норма Активация системы: повышение аппетита релаксация - отдых мотивация курить снижение АД и мышечного тонуса ЭКБС Лимфоидная ткань, фагоциты, фибробласты ОТ/ОБ>1,0 ОТ/ОБ=0,9 А Б ОТ/ОБ<0,8 снижение болевой чувствительности регуляция температуры синтез гормонов стимуляция иммунной системы и липолиза Адипоциты Рис. 3. Типы пищевого поведения в динамике. Рис. 4. Соотношение лептина, грелина, серотонина у больных с метаболическим синдромом. у полных и пожилых людей. Римонабант хорошо пере- носится в дозах до 300 мг (в качестве нагрузочной) и до 60 мг (в качестве поддерживающей). Метаболизм римонабанта происходит с участием CYP3A4. Значимых взаимодействий римонабанта с ча- сто назначаемыми лекарственными средствами (ста- тины, антидиабетические препараты, оральные конт- рацептивы, варфарин, дигоксин) не зарегистрировано. Применение блокаторов рецепторов ЭКБС является многообещающим методом лечения абдоминального ожирения. Прямое влияние молекул этого класса пре- паратов на метаболизм жиров и глюкозы, воздействие на аппетит и чувство насыщения, восстановление энергетического гомеостаза путем нормализации про- цессов накопления и траты жиров помогут существен- но улучшить результаты борьбы с ожирением. Однако римонабант (Акомплиа, Зимулти) в России, США и странах Европейского союза запрещен к примене- нию. Проводятся исследования по разработке новых безопасных и эффективных блокаторов эндоканнаби- ноидных рецепторов гипоталамуса, что, бесспорно, станет перспективным направлением в лечении больных с ожирением. Результаты исследований В настоящее время известно множество гормонов, регулирующих пищевое поведение: обладающие орексогенным эффектом (увеличиваю- щие потребление пищи): норадреналин (a2-рецепто- ры), нейропептид Y, В-эндорфин, соматолиберин, га- ланин, грелин, соматостатин; обладающие анорексогенным эффектом (уменьшаю- щим потребление пищи): норадреналин (a2-, b2-ре- цепторы), серотонин, холецистокинин, меланоцит- стимулирующий гормон, кортиколиберин, лептин, энтеростатин, тиреолиберин, глюкагон, вазопрес- син, бомбезин. В формировании пищевых пристрастий человека принимают участие многие гормоны пищевого пове- дения, в частности лептин, грелин, серотонин, эндор- фины. При нарушении их соотношения формируется атипичное пищевое поведение. Результаты собственных наблюдений показали нали- чие зависимости уровня гормонов пищевого поведе- ния и типов пищевого поведения, на фоне лечения по- лучены динамика массы тела и ОТ/ОБ, а также измене- ние гормонов пищевого поведения и модификация пищевого поведения до и после коррекции массы тела. Таблица 1. Распределение больных по полу и возрасту При исследовании больных с метаболическим син- дромом были обследованы 67 больных с абдоминаль- ным ожирением 2-3-й степени в возрасте от 18 до 60 лет, включающих 39 женщин и 28 мужчин (табл. 1). При исследовании пищевого поведения у данных па- циентов было выявлено следующее соотношение ти- пов пищевого поведения: эмоциогенное пищевое поведение - 23%; экстернальное пищевое поведение - 54%; ограничительное пищевое поведение - 23%. После коррекции массы тела при применении реду- цированной диеты (1600 ккал/сут) произошла моди- фикация пищевого поведения: эмоциогенное пищевое поведение - 9%; экстернальное пищевое поведение - 55%; ограничительное пищевое поведение - 36% (рис. 3). Таким образом, после снижения массы тела происходит модификация пищевого поведения, но не у всех больных. При экстернальном пищевом поведении нормализации пищевого поведения не происходит, несмотря на уменьшение массы тела. Вероятно, в этом случае стойкий эффект достигнут не будет и масса тела увеличится вновь. После коррекции массы тела про- изошло увеличение количества пациентов с ограничи- тельным пищевым поведением за счет модификации эмоциогенного пищевого поведения. При сравнении типов пищевого поведения и уровня гормонов пищевого поведения отмечены увеличение цифр лептина и грелина и снижение серотонина при всех трех патологических типах. Наиболее высокое со- держание лептина (50,4 нг/мл) при самом низком уровне серотонина (0,12 нг/мл) выявлено при экстер- нальном типе пищевого поведения. Максимальное значение грелина (104,0 нг/мл) отмечается при ограничительном пищевом поведении (табл. 2). При сравнении превышения гормонов пищевого по- ведения относительно нормальных значений очевид- но, что уровень грелина при ограничительном и эмо- циогенном типе пищевого поведения значительно превышает уровень лептина при низком серотонине. При экстернальном типе пищевого поведения лептин и грелин увеличены относительно одинаково при прежних низких цифрах серотонина. Норма, нг/мл 15-20 22-30 До 0,19 Гормоны пищевого поведения Лептин Грелин Серотонин Пищевое поведение: 37,8 99,3 0,13 50,4 75,2 0,12 45,6 104,0 0,17 эмоциогенное экстернальное ограничительное Таблица 2. Гормоны пищевого поведения Возраст,лет Общее количествопациентов Мужчины Женщины 18-29 8 6 2 30-39 10 3 7 40-49 24 9 15 50-60 25 10 15 Всего 67 28 39 Рис. 5. Динамика содержания серотонина в крови до и после снижения массы тела. Рис. 7. Изменение ОТ/ОБ до и после лечения. 1,3 1,25 1,2 1,15 1,1 1,05 До лечения После лечения ОТ/ОБ Рис. 8. Динамика эндорфина до и после лечения. 0,256 Рис. 6. Изменение ИМТ до и после лечения. кг/м2 32,15 32,1 0,254 0,252 0,25 0,248 0,246 0,244 0,242 0,24 0,254 0,245 32,05 32,0 31,95 31,9 31,85 До лечения После лечения Контроль эндорфина, нг/мл Рис. 9. Динамика адипонектина до и после лечения. 36,0 31,8 До лечения После лечения ИМТ 35,5 35,0 35,66 Несмотря на заметную разницу между грелином и лептином, они оба повышены относительно нормы, т.е. происходит нарушение реципрокных отношений (рис. 4). При анализе полученных данных исходного уровня гормонов пищевого поведения у больных с метаболи- ческим синдромом среднее значение лептина состави- ло 86,4±0,7 нг/мл, грелина - 110±14,2 нг/мл, серотони- 34,5 34,0 33,5 34,26 До лечения После лечения Контроль адипонектина, мг/мл на - 0,14±0,02 нг/мл (табл. 3). При снижении индекса массы тела (ИМТ) до 28-25 кг/м2 отмечалось статистически достоверное уменьшение содержания лептина, грелина в крови, но достижения нормальных цифр не было отмечено, т.е. оставалось по-прежнему высоким по сравнению с базальным (нормальным) уровнем (см. табл. 3), а содержание се- ротонина - низким (рис. 5). Парадоксальный резуль- тат такого изменения гормонов пищевого поведения даже после снижения массы тела, по-видимому, связан с нарушением реципрокных отношений лептина и грелина. При повторном исследовании содержания пищевых гормонов в крови после снижения массы тела, сниже- ния ИМТ с 30 до 28-25 уровень лептина снизился у 75% исследуемых больных, у 18% остался на прежнем уров- не (среднее значение составило 83,4±2,6 нг/мл). Кроме того, снизился уровень грелина у 46% обследуемых (среднее значение 75,2±5,6 нг/мл). Снижение цифр всех двух показателей (лептина, грелина) отмечалось у 36% больных. При этом уровень содержания серотони- на в крови у всех пациентов оказался ниже нормы (ни- же 0,19 нг/мл) при первичном исследовании гормонов пищевого поведения и при контроле их динамики после коррекции массы тела (см. табл. 3). При обследовании больных выявлено снижение ИМТ с 32,1 до 31,9 кг/м2 (на 0,2 кг/м2) (рис. 6) и ОТ/ОБ с 1,27 до 1,14 (на 0,13) (рис. 7). При оценке изменения уровня содержания эндор- фина очевидно, что после снижения массы тела про- исходит уменьшение значений этого гормона с 0,254 до 0,245 нг/мл (рис. 8). Также отмечается снижение содержания адипонек- тина с 25,11 до 24,7 мг/мл (рис. 9). Продолжение проводимых в настоящее время иссле- дований гормонов пищевого поведения в целом и ЭКБС в частности позволит, вероятно, получить суще- ственную дополнительную информацию, даст возмож- ность расширить представления о патогенезе абдоми- нального ожирения и разработать эффективные мето- ды лечения, обеспечивающие стойкий долговремен- ный эффект.

About the authors

L. A Zvenigorodskaya

References

Supplementary files