Novoe ponimanie roli mikrobioty v patogeneze metabolicheskogo sindroma

Full Text

Смерть человека начинается с его кишки. Гиппократ Новое понимание роли кишечной микробиоты, формируемое в последнее время, в осуществлении ре- гуляции иммунной системы может сыграть ключевую роль в решении некоторых из наиболее серьезных проблем со здоровьем, с которыми сталкиваются люди во всем современном мире. Аутоиммунные болезни, проявления клинической депрессии, преждевремен- ного старения и, конечно же, ожирение в действитель- ности могут быть связаны с иммунной дисфункцией, которая очень часто начинается с несостоятельности кишечной микрофлоры человека. На интенсивность данного процесса оказывают влияние как состояние микробиоценозов (плотность микробных популяций, скорость их размножения), так и уровень естествен- ной резистентности организма хозяина, а также дополнительные факторы, влияющие на микробные со- общества (прежде всего антимикробная и иммуномо- дулирующая терапия) [1, 2]. Функции микробиоты Микрофлора кишечника защищает человека от колонизации экзогенными патогенными микроорганиз- мами и подавляет рост уже имеющихся в кишечнике патогенных микроорганизмов за счет конкуренции за питательные вещества и участки связывания, а также выработки определенных ингибирующих рост патоге- нов субстанций. Кроме того, бактерии участвуют в реа- лизации иммунологических защитных механизмов. Одна из основных функций микробиоты - иммуно- тропная, заключающаяся в стимуляции синтеза иммуноглобулинов (Ig), потенцировании механизмов неспе- цифической резистентности, системного и местного иммунитета, пропердина, комплемента, лизоцима, а так- же в стимуляции созревания системы фагоцитирующих мононуклеаров и лимфоидного аппарата кишечника. Микробиота активирует не только местный иммуни- тет кишечника, но и иммунную систему всего организ- ма, что подтверждается в опытах на безмикробных жи- вотных. Основные направления деятельности индигенной (нормальной) микрофлоры в обеспечении нормаль- ного иммунного ответа: изменение иммуногенности чужеродных белков путем протеолиза; снижение сек- реции медиаторов воспаления в кишечнике; снижение интестинальной проницаемости; направление антиге- на к пейеровым бляшкам. Эти же эффекты реализуются пробиотическими препаратами. В кишечнике бактерии являются важнейшей состав- ной частью биопленки: гликокаликс - слизь - IgA - нормофлора. Биопленка покрывает слизистую кишечника изнут- ри, занимает все выпуклости, образуемые энтероци- тами, и защищает слизистую оболочку от дегидрата- ции, физической и химической агрессии, а также от атак микроорганизмов, бактериальных токсинов, па- разитов. На фоне снижения содержания бифидо- и лактобак- терий повышаются проницаемость эпителиального барьера кишечника для макромолекул пищи и дефи- цит секреторного IgA. В свою очередь дефицит секре- торного IgA может приводить к развитию заболеваний кишечника и к частым синубронхиальным инфек- циям, а в конечном итоге - к предрасположенности к атопии и прогрессированию аутоиммунного компо- нента заболеваний. В проведенном японскими исследователями иссле- довании, опубликованном в издании «Nature» от 26 июня 2013 г., была показана четкая корреляция меж- ду определенным типом кишечных бактерий, ожире- нием и раком печени на модели мышей. Метаболит, производимый кишечными бактериями, повышает уровень дезоксихолевой кислоты, что приводит к по- вреждению ДНК [3]. Кишечная микробиота худых и полных имеет значи- тельные отличия по составу, что было продемонстри- ровано как в экспериментах на животных, так и в кли- нических наблюдениях за людьми. Когортное исследование пар близнецов, проведен- ное в США, показало, что филогенетический состав микрофлоры кишечника и экспрессия микробных ге- нов, вовлеченных в разные метаболические процессы, отличаются у стройных и страдающих ожирением пар [4]. Микробиота слепой кишки мышей с ожирением, из- ученная с помощью метода полимеразной цепной ре- акции (ПЦР) по последовательности генов 16S рРНК, отличалась от особей с нормальной массой тела, не- смотря на одинаковое питание. У ожиревших мышей было на 50% снижено количество Bacteroidetes при со- ответственно более высоком количестве Fermicutes. При этом количество отдельных представителей дан- ных классов внутри групп животных существенно не отличалось [5]. Серийный мониторинг состояния фекальной мик- робиоты у 12 пациентов с ожирением на фоне диети- ческой программы, направленной на похудение, был проведен в течение года R.Ley и соавт. [6]. Диета пред- усматривала снижение содержания полисахаридов и мукополисахаридов. Bifidobacterium longum обладает в основном негативной регуляцией: 62 из 83 ее регуля- торов транскрипции репрессивны. Таким образом, в последние годы доказано: развитие ожирения связано с изменением кишечного биоценоза, что подтверждено результатами молекулярно-гене- тических исследований. Эксперименты по колониза- ции животных-гнотобионтов позволили раскрыть не- которые механизмы, в результате которых становится очевидным, что кишечная микробиота может способ- ствовать развитию ожирения и участвует в инициации большинства неинфекционных и инфекционных за- болеваний. Доказано участие микробиоты в энергети- ческом обмене и переваривании полисахаридов, акти- вации ряда ферментов, способствующих липогенезу и отложению жира в адипоцитах, регуляции уровня га- строинтестинальных гормонов и лептина. Кроме это- го, ожирение сопровождается хроническим воспале- нием слабой степени, которое обусловлено повышен- ной проницаемостью кишечного барьера и активаци- ей отдельными компонентами микробных клеток и их метаболитами иммунной системы. Инсулинорези- стентность (ИР) и метаболический синдром (МС) тес- но связаны с этим механизмом. Ранние этапы станов- ления кишечной микробиоты имеют значение в про- филактике ожирения, поскольку способствуют фор- мированию иммунологической толерантности, кото- рая прежде всего обусловлена бифидобактериями младенческих штаммов. Понимание этих механизмов открыват перспективы для ранней профилактики ожирения. Известно, что с самого рождения наша кишечная микрофлора представляет собой сугубо личную струк- туру - например, такую как дактилоскопический от- печаток. Сам процесс становления и развития нормальной микрофлоры в раннем возрасте может участвовать в профилактике ожирения. Первичная колонизация желудочно-кишечного тракта новорожденного про- исходит при прохождении через родовые пути мате- ри. После рождения ребенок подвергается воздей- ствию множества микробов окружающей среды, по- лучаемых из внешней среды, - в том числе, напри- мер, с женским молоком. Поэтому в первые дни в ки- шечнике новорожденных доминируют аэробные протеобактерии. Данные свидетельствуют, что у этих микроорганизмов имеется провоспалительный потенциал - колонизация ими сопровождается раз- витием слабого воспаления в кишечнике ребенка. Под влиянием грудного вскармливания и содержа- щихся в молоке микробов, прежде всего бифидобак- терий младенческих штаммов, уже к 5-10-му дню доминирующими представителями кишечной мик- робиоты новорожденного становятся бифидобакте- рии. Они составляют от 60 до 91% микробиоты детей на грудном вскармливании и около 50% - на искус- ственном [7]. Их уникальные свойства способствуют формированию иммунологической толерантности, снижению активности воспаления, укреплению ки- шечного защитного барьера. В отличие от детей на грудном вскармливании кишечная микробиота де- тей на искусственном вскармливании более вариа- бельна, у них более длительно персистируют энте- робактерии и энтерококки. После введения прикор- ма состав кишечной микробиоты постепенно при- обретает черты микробиоценоза взрослого типа. Возрастает количество облигатных анаэробов, в частности бактероидов. Симбиотные взаимоотношения бифидобактерий и бактероидов позволяют взаимовыгодно сосущество- вать бактериям основных классов без образования из- быточной энергии, в то же время сохраняя необходи- мый толерогенный потенциал, свойственный бифидо- бактериям. Это предотвращает развитие и поддержа- ние хронического воспаления и эндотоксемии, играю- щих важную роль в развитии ИР и МС. Недостаток би- фидобактерий, сложившийся на самых ранних этапах формирования кишечной микробиоты, может оказывать влияние на метаболические и иммунологические процессы, способствуя формированию ожирения. Ранее мы уже показали, насколько отличается ки- шечная флора у тучных и худых людей. Недавнее исследование A.Schwiertz и соавт. [8] мик- робиоты 98 человек по данным ПЦР в реальном време- ни выявило скорее тенденцию к увеличению Bacteroi- detes у людей с избыточной массой тела и снижение соотношения Fermicutes/Bacteroidetes с 3,3 у стройных против 1,2 у тучных. При этом отмечено снижение ме- танопродуцентов (Methanobrevibacter) с 8,0 до 6,2 и би- фидобактерий (с 8,7 до 8,3). Это означает, что значение отдельных штаммов не столь велико - основную роль играет бактериальный симбиоз. Конечным результатом измененных биоценозов при избыточной массе тела и ожирении становится уве- личение извлечения энергии из пищи. Это исследова- ние показало, что общий уровень короткоцепочечных жирных кислот возрастает с 84,6 ммоль/л в норме до 103,9 ммоль/л при ожирении; меняется соотношение короткоцепочечных жирных кислот с относительным увеличением доли пропионата (на 41%) и значительно меньшим нарастанием ацетата (18%). Известно, что ацетат является основным продуктом метаболизма и может отражать качественное изменение микробного содружества с относительным снижением количества бифидобактерий. В последнее время на роль главного борца с ожире- нием среди кишечных микроорганизмов предлагают- ся бактерии рода Akkermansia muciniphila. В норме на них приходится 3-5% микрофлоры. Они уже были использованы для лечения ожирения и диабета типа 2 у животных, в частности у мышей. Бак- терии провоцировали увеличение толщины слизи- стого барьера в кишечнике - этот барьер не дает не- которым веществам всасываться в кровь. Также они изменяли химические сигналы (например, эндокан- набиоидной системы), поступавшие от пищевари- тельного тракта. В итоге замедлялось усвоение жира, подключались другие пути его трансформации в ор- ганизме [9]. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний Комментарий Европейского общества атеросклеро- за в издании «New England Journal of Medicine» к статье от мая 2013 г. «Кишечные бактерии: экологический фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний» [10] звучит следующим образом: «Хроническое воспаление, связанное с большинством болезней, которые убивают людей в развитых странах мира сегодня - заболевания сердца, рак, диабет - может начаться с неблагополучия кишечной микрофлоры». Значительная часть патофизиологических воспали- тельных реакций инициируется липополисахаридным комплексом грамнегативных бактерий - эндотокси- ном. Затем происходит связывание эндотоксина с плазменным белком - липополисахаридсвязывающим белком (LBP), который обладает высоким аффините- том к липиду А и опосредует взаимодействие эндоток- сина с мембраносвязывающим рецептором CD14 и толл-подобным рецептором TLR4 на клетках моноци- тарно-макрофагального ряда и потенцирует выработ- ку этими клетками провоспалительных цитокинов. Из- вестно 11 типов TLR, каждый из которых распознает определенный микробный паттерн. TLR4 распознают липополисахариды (ЛПС), наиболее свойственные аэробным грамотрицательным бактериям, другие TLR активируются микробными липопротеинами, флагел- линами, РНК, ДНК. Метаболические и иммунные про- цессы также взаимосвязаны. Имеется достаточно четко выраженная специфич- ность реакций TLR с разными структурами. Так, TLR4 играет важную роль в ответе клеток макроорганизма на ЛПС грамотрицательных бактерий. Кроме того, он распознает белок теплового шока р60, пептиды фиб- ронектина и некоторые другие компоненты. TLR2 об- разует димеры с TLR1 и TLR6 и распознает пептидо- гликан грамположительных бактерий, липотейхое- вую кислоту, зимозан, диациловый липопептид, бе- лок теплового шока р70 и другие структуры. TLR5 связывает флагеллины грамположительных и грам- отрицательных бактерий. Рецепторы TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 распознают бактериальную и вирусную ДНК, вирусную двунитевую РНК и некоторые немети- лированные дезоксиолигонуклеотидные последова- тельности. Такая специфичность реакций TLR позволила опре- делить их функции и роль в патогенезе некоторых па- тологических процессов. Так, при мутации в гене tlr4, который кодирует синтез рецептора TLR4, отменяется ответ на ЛПС, резко возрастает чувствительность к ин- фекциям, вызванным грамотрицательными бактерия- ми, но снижается риск развития атеросклероза и ин- фаркта миокарда. При этом наблюдается также сниже- ние концентрации циркулирующих провоспалитель- ных цитокинов, фибриногена и растворимых адгези- нов, вовлекаемых в формирование атеросклеротиче- ских бляшек на стенках сосудов и прогрессирование атеросклероза. Следовательно, получены доказатель- ства важной роли TLR4 в патогенезе атеросклероза, а также значимости ЛПС - одного из основных лиган- дов TLR4 - как причинного фактора, запускающего ре- акции, способные в конечном итоге вызвать формиро- вание атеросклеротических поражений сосудистой стенки [11, 12]. LBP имеет массу около 60 kDa и связывает липи- ды/фосфолипиды, а также протеины с довольно ши- рокой специфичностью. Его первичной ролью в от- ношении эндотоксина, как полагают, является связы- вание мономеров эндотоксина от бактериальной мембраны или от скопления циркулирующего эндо- токсина с последующим взаимодействием с TLR4 и CD14, которое приводит к целевой клеточной акти- вации. Во многих исследованиях показано, что эндотели- альные клетки испытывают недостаток в mCD14 и от- вечают на эндотоксин прежде всего через раствори- мую форму этого рецептора - sCD14 [13-15]. Таким образом, к гуморальным, неспецифическим механизмам индукции антиэндотоксинового иммуни- тета можно отнести TLR4 и sCD14. При ожирении в сыворотке крови повышен уровень свободных жирных кислот (СЖК), которые активи- руют провоспалительный ответ [16]. Однако до недав- него времени было неизвестно, как СЖК активируют внутриклеточный воспалительный сигнал в разных тканях. H.Shi и соавт. [17] обнаружили, что СЖК активи- руют TLR4 в адипоцитах и макрофагах. То есть ожире- ние вызывает повышение СЖК, а они в свою очередь активируют TLR4 и индуцируют метаболическое вос- паление. Известно, что мыши с дефектом TLR4 устойчивы к развитию хронического воспаления и ИР, несмотря на употребление большого количества жиров, что под- тверждает важную роль ЛПС и грамотрицательной микрофлоры в генезе МС. В последних исследованиях доказано, что TLR4 уча- ствует в развитии стресса эндоплазматического рети- кулума, лежащего в основе большинства патологиче- ских процессов [18]. Мыши с генетически детерминированным дефектом TLR5 (распознающим флагелины), напротив, страдают гиперфагией и развивают МС [19]. Это сочетается с изменением характера кишечной микрофлоры, а трансплантация этой флоры от TLR5-дефицитных мы- шей к обычным гнотобионтам способствует развитию у них ожирения и ИР. Эти данные подтверждают воз- можность влияния иммунной системы на метаболизм через микробиоту. Ожирение сопровождается повышением уровня маркеров воспаления в жировой ткани и повышением в крови уровня провоспалительных цитокинов - ин- терлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли a (ФНО-a), ИЛ-17, интерферона g (ИФН-g). В отличие от ожиревших особей в жировой ткани тощих мышей обнаруживаются лишь популяции им- муносупрессивных Treg-клеток, которые препятствуют развитию воспаления [20]. Животные, дефицитные по СС-хемокиновому рецептору 2 (Ccr2), с ожирением, индуцированным потреблением высококалорийной, богатой жирами пищи, не развивают выраженной мак- рофагальной инфильтрации жировой ткани и при этом имеют лучшую толерантность к глюкозе, чем мы- ши с ожирением из группы контроля [21]. Блокада ФНО-a или расходование Treg-клеток, используя анти- CD3 моноклональные антитела, предотвращает разви- тие ассоциированной с ожирением ИР у мышей с ожи- рением, индуцированным диетой. Если учесть, что хроническое системное воспаление, лежащее в основе МС, реализуется микробиотой по- средством разных механизмов и, в частности, через си- стему образраспознающих эпителиальных рецепто- ров (TLR), то становится понятным ее постоянное взаимодействие с иммунной системой кишечника. Неудивительно, что гнотобионты имеют более низ- кий уровень провоспалительных цитокинов в крови и низкую инфильтрацию жировой ткани макрофагами, а также лучшую толерантность к глюкозе [22]. В настоящее время известно существование двух ме- ханизмов поступления эндотоксина из кишечника в кровь: а) интрацеллюлярно - в составе хиломикрон; б) парацеллюлярно - через межклеточные промежут- ки. Оба эти механизма отнюдь не исключают друг дру- га и могут сосуществовать. Всасывание хиломикрон усиливается при стимуляции жирных кислот, уровень которых повышен при ожирении и употреблении из- быточного количества жиров [23]. Парацеллюлярный транспорт ЛПС усиливается при хроническом воспалении и нарушении защитного ки- шечного барьера. Снижение электрического сопро- тивления кишечного эпителия и уровня белков, обес- печивающих плотность межклеточных соединений (окклюдина и зонулина 1), наблюдается у мышей с ге- нетически детерминированным ожирением [24]. Это коррелирует с уровнем эндотоксемии. Назначение ан- тибиотиков и пребиотиков приводило к улучшению показателей проницаемости кишечного эпителия, снижению уровня ЛПС, провоспалительных цитоки- нов в крови и признаков стеатогепатита у эксперимен- тальных животных [25]. После высвобождения ЛПС связывается с сыворо- точными белками и образует комплекс «ЛПС-проте- ин» LPB, конъюгирующий со всеми доступными кле- точными рецепторами СД14, расположенными на мембранах макрофагов, полиморфно-ядерных лейко- цитов (ПЯЛ), эндотелиоцитов, активирует их, стиму- лируя выработку этими клетками цитокинов и других медиаторов воспалительной реакции - комплемента, вазоактивных медиаторов, метаболитов арахидоно- вой кислоты, адгезинов, кининов, факторов активации тромбоцитов, гистамина, эндотелинов, факторов коа- гуляции, активных кислородных радикалов и оксида азота (NO). Этот медиатор наделен главными патологическими полномочиями при формировании эндотелиальной дисфункции в любых ситуациях. Синтезированный NO оказывает как аутокринное, так и паракринное действие, т.е. влияет на метаболические процессы как в самих клетках, так и в расположенных по соседству. Клеточными мишенями NO являются железосодержа- щие ферменты и белки (гуанилатциклаза, NO-синте- таза, митохондриальные дыхательные ферменты, ферменты цикла Кребса, ферменты синтеза белка и ДНК); белковые SH-группы и др. Связываясь с кисло- родом, NO образует чрезвычайно токсичные соеди- нения - пероксинитриты. Образование NO и L-цит- руллина катализируется ферментом синтетазой (NOS) из L-аргинина. Известны три типа NOS: нейро- нальная (nNOS), эндотелиальная (eNOS) и индуци- бельная (iNOS). В физиологических условиях синтез NO обеспечивают синтетазы nNOS и eNOS, а синтез iNOS увеличивается только в ответ на действие пато- генных стимулов: экспрессию гена iNOS индуцируют ИЛ-1, ИФН-g, ФНО-a и эндотоксин грамнегативных бактерий. В физиологических условиях эти механизмы с уча- стием NO используются макрофагами для уничтоже- ния опухолевых клеток, которые не только сами про- изводят NO, но и секретируют ФНО-a, индуцируя тем самым синтез в них iNOS. Помимо проапоптической роли, активация iNOS важна для поддержания иммуни- тета при остром и хроническом воспалении. Хроническое воспаление и ИР Расширяются наши знания о том, что хроническое воспаление низкой степени активности является ос- новной причиной развития ИР. P.Cani и соавт. [26, 27] выдвинули гипотезу, согласно которой ЛПС грамотри- цательных кишечных бактерий действуют как тригге- ры этого воспаления, способствуя развитию МС на фо- не богатой жирами «западной» диеты. В серии экспе- риментов на мышах, получавших богатую жирами пи- щу, эти авторы показали: жирная пища усиливает эндотоксемию и опреде- ляет, какая микробная популяция будет доминиро- вать в кишечнике, при этом отмечается повышение соотношения грамотрицательных к грамположи- тельным микробам; подкожное введение ЛПС в течение 4 нед повышает уровень инсулина и глюкозы в крови аналогично та- ковым при употреблении жирной пищи, т.е. также индуцирует развитие ожирения, ИР и сахарного диабета типа 2; уровень ЛПС в крови коррелирует с уровнем ин- фильтрации жировой ткани макрофагами и инсули- немии. Ограничение патологического действия NO и его инактивация осуществляются с помощью супероксид- радикала О2, увеличение продукции которого в крове- носной системе фагоцитирующими или эндотелиаль- ными клетками в то же время провоцирует спазм и яв- ляется основой развития последующей эндотелиаль- ной дисфункции. Аналогичным действием обладают окисленные и гликозилированные формы липопро- теидов низкой плотности, они ингибируют еNOS в макрофагах и эндотелиоцитах [28]. Однако механизмы повреждающего действия эн- дотоксина на клетки эндотелия ясны недостаточно. Конечно, это действие опосредуется через ПЯЛ. В на- стоящее время известно несколько видов взаимодей- ствия ЛПС с ПЯЛ и макрофагами: а) ЛПС связывается с рецепторным белком CD18, причем такое связыва- ние не является необходимым для активации лейко- цитов; б) ЛПС связывается сначала с белком LBP плаз- мы, а затем в комплексе с этим белком реагирует с ре- цептором CD14, что ведет к активации лейкоцитов; в) неспецифическое взаимодействие ЛПС с мембра- нами клеток. К этому следует добавить также описан- ное Fc-зависимое связывание ЛПС клетками, армированными антиэндотоксиновыми антителами. Вклад этих видов связывания в проективную и патогенети- ческую роли гранулоцитов еще не изучен. По-види- мому, исход взаимодействия ЛПС с лейкоцитами и свойства ПЯЛ, индуцированные ЛПС, зависят от кон- центрации эндотоксина: при относительно низких концентрациях имеет место активация и положи- тельный (физиологический) эффект, при высоких концентрациях - гиперактивация, перегрузка лейко- цитов эндотоксином и патологический эффект (раз- витие поражения органов и систем). При гиперакти- вации лейкоцитов и их разрушении в окружающую среду выбрасывается много ферментов, в частности эластаза и другие лизосомальные ферменты, кото- рые могут оказывать повреждающее действие на клетки эндотелия [29]. К гуморальным механизмам деактивации эндотокси- на можно отнести естественные антиэндотоксиновые антитела. Известно, что важную роль в клиренсе ЛПС как непосредственно в слизистых, так и в кровотоке играют антиэндотоксиновые антитела. Более того, ан- титела к консервативным частям молекулы эндотокси- на можно рассматривать как универсальный интег- ральный маркер, одновременно отражающий реакцию организма на поступление ЛПС и характеризующий врожденный и приобретенный иммунитет к грамотри- цательным микроорганизмам. Проведенные нами исследования позволили устано- вить тот факт, что в крови лиц старших возрастных групп содержатся достаточно высокие титры антигли- колипидных антител. Тот факт, что с увеличением воз- раста титр антител практически не изменялся, позво- ляет утверждать, что в инволюционном возрасте со- храняется синтез собственных антител к эндотоксину, что также косвенно подтверждает универсальное дей- ствие эндотоксина на организм человека [30]. Кроме этого, у пожилых с явлениями атеросклероза нами был обнаружен феномен ослабленности грану- лоцитарного звена антиэндотоксиновой защиты. При исследовании в мазках крови с помощью ЛПС-теста выявлено практически полное отсутствие не только резервов связывания эндотоксина гранулоцитами, но и также недостаточное значение или полное отсут- ствие ЛПС-позитивных лейкоцитов в крови. Связыва- ние эндотоксина гранулоцитами является очень важ- ным звеном антиэндотоксиновой защиты и ЛПС-эли- минирующей функции. Кроме того, акцепция эндоток- сина гранулоцитами обусловливает активацию анти- микробного потенциала этих клеток и является важ- ным звеном общей антибактериальной резистентно- сти организма в целом. Снижение нативных ЛПС-по- зитивных полиморфно-ядерных нейтрофил (ПЯЛ) в системном кровотоке лиц старших возрастных групп, по-видимому, является следствием определенной воз- растной неполноценности этой популяции клеток, ко- торые, как известно, выполняют функции первого ан- тибактериального барьера. Наверное, именно этим об- стоятельством объясняется подверженность организ- ма лиц старших возрастных групп неблагоприятному течению осложнений атеросклероза, в особенности бактериальных инфекций [31]. Используя костномозговые химеры, M.Saberi и соавт. [32] показали, что активация TLR4 необходима для при- влечения макрофагов в жировую ткань и развития ИР. Воспаление способствует развитию ИР за счет фосфо- рилирования инсулинорецептора 1 при активации по- средством ФНО-a протеинкиназы JNK1 и, возможно, IkB-киназы-b (IKK-b), протеинкиназы-С и mTOR. Пре- рывание в эксперименте сигнального пути с участием JNK1 и нуклеинового фактора kB (NF-kB) предотвра- щает развитие ИР [33]. Но это не исключает возможности существования других сигнальных механизмов. Другие провоспалительные молекулы микробного происхождения, на- пример пептидогликаны, липопротеины или флагел- лины, могут связываться с другими распознающими рецепторами. Так, недавно было продемонстрировано значение пептидогликанов кишечной микрофлоры и распознающих их NOD1-рецепторов в активации ней- трофилов, что не исключает их участия в развитии МС. Эти данные подтверждают, что кишечная микрофлора в зависимости от состава может либо способствовать, либо препятствовать воспалительному иммунному от- вету, который в свою очередь инициирует метаболиче- ские дисфункции. Снижение ЛПС-позитивных гранулоцитов, описан- ное нами около 20 лет назад, в общем кровотоке лиц старших возрастных групп при наличии достаточно высоких титров антигликолипидных антител свиде- тельствует, на наш взгляд, и о некоторой неспособно- сти ПЯЛ у лиц старшего и пожилого возраста к Fc-свя- зыванию вообще (т.е. и иных антигенов), что, безуслов- но, свидетельствует об определенной возрастной «де- фектности» системы ПЯЛ у лиц инволюционного пе- риода [34]. Под действием избытка эндотоксина в лейкоцитах активируются и ферменты перекисного окисления ли- пидов, конечные продукты которого также могут вы- зывать повреждения эндотелия. В действие эндотоксина на эндотелий может вовле- каться также система комплемента, которая активиру- ется эндотоксином. В частности, с ЛПС взаимодейству- ет фракция комплемента С5а. Наконец, возможен еще один механизм действия эн- дотоксина на эндотелий. На поверхности клеток эндо- телия находится фибронектин, который играет важ- ную роль во взаимодействии «клетка-клетка» и в при- креплении клетки к подслою. Фибронектин плазмы ан- тигенно идентичен фибронектину на поверхности клеток и также участвует в прикреплении клеток друг к другу и к базальной мембране. При эндотоксинемии фибронектин плазмы может разрушаться лейкоцитар- ными протеазами и расходоваться в качестве опсони- на, что может приводить к его вымыванию с поверхно- сти клеток эндотелия и их слущиванию. После введе- ния эндотоксина клетки эндотелия обнаруживаются в кровотоке у 88% подопытных животных, тогда как до введения эндотоксина они обнаруживались лишь у 12% здоровых животных [35]. Таким образом, ожирение сопровождается не просто отложением жира, но и слабо выраженным хрониче- ским воспалением и развитием ИР. Эта триада, возможно, может быть откорректирова- на через воздействие на кишечную микробиоту. Как известно, существует два основных способа кор- рекции микробиоты: применение про- и пребиотиков. Переосмысливание значения нашей микробиоты для жизни может привести к формированию новых представлений и использованию в качестве лекарственных средств пре- и пробиотиков. Хотя еще более 100 лет назад в вышедшей в 1907 г. книге «Этюды оптимизма» (за год до получения вме- сте с Паулем Эрлихом в 1908 г. Нобелевской премии, присужденной за исследование фагоцитоза) заме- ститель директора Института Луи Пастера в Париже изгнанный из России русский исследователь Илья Ильич Мечников предположил, что преждевремен- ное и болезненное старение человека зависит от отравления тканей ядами, вырабатываемыми пре- имущественно некоторыми кишечными микробами. Все, что препятствует кишечному гниению, в частно- сти болгарская палочка (Lactobacillus delbrueckii ssp bulgaricus), должно улучшить здоровье и отдалить старость [36]. Мы более 20 лет говорим, что здравоохранение буду- щего (а может быть, было бы правомочнее его назвать здравосохранением) скорее всего будет включать в се- бя персонализированную диагностику микробиоты человека для определения состава пребиотиков или пробиотиков, необходимых для обеспечения баланса макро- и микроорганизмов [37, 38]. Хроническое воспаление лежит в основе большин- ства патофизиологических реакций, инициирующих развитие и способствующих хронизации болезней. Некоторые молекулярно-клеточные механизмы, свя- занные с каскадом реакций, инициированных эндо- токсинами грамотрицательных или грамположитель- ных бактерий и представляющие собой систему врож- денной антимикробной резистентности организма млекопитающих, составляют важное звено патогенеза значительной части неинфекционных заболеваний, в том числе и МС.

About the authors

L. B Lazebnik

Yu. V Konev

References

Supplementary files