The genetic association of HLA alleles DQB1 0301 with laryngeal papillomatosis

Full Text

Р ецидивирующий респираторный папилломатоз (РРП) является доброкачественным новообразо- ванием гортани, преимущественно индуцирован- ным вирусом папилломы человека (ВПЧ) 6 и 11-го типа, однако встречается 16, 18-й тип [2, 9]. РРП может на- блюдаться на всем протяжении дыхательных путей, хотя гортань является предпочтительным местом [3, 17]. Предположение о вирусной этиологии папилломатоза гортани было впервые высказано Ullmann в 1923 г. [19] и подтверждена выявлением ВПЧ 6 и 11-го типа с помо- щью метода полимеразной цепной реакции в 1987 г. [5]. Заболевание подразделяется на ювенильную и взро- слую форму в зависимости от возраста постановки ди- агноза. Ювенильный папилломатоз гортани может развиваться сразу после родового периода, но чаще ди- агностируется между 2 и 4 годами. Пик заболеваемости взрослой формой папилломатоза гортани колеблется от 20 до 40 лет и начинается с дисфонии и осиплости [12]. Несмотря на то что папилломатоз гортани - доб- рокачественное заболевание, быстрое разрастание па- пиллом может привести к стенозу гортани и асфиксии. Летальность у детей с папилломатозом гортани состав- ляет 5,7% [1]. За рубежом предложено разделение рецидивирую- щего папилломатоза гортани на агрессивный и не- агрессивный. Папилломатоз гортани определяется как агрессивный у пациентов, которым проведено 10 и бо- лее операций по удалению папиллом, или более 3 опе- раций за год, или при распространении процесса на подголосовой отдел гортани [11]. Считается, что дети с папилломатозом гортани ин- фицируются ВПЧ от матери. Существует предположе- ние о 3 путях передачи инфекции: Периконцептуальная передача (с помощью заражен- ного сперматозоида). Выявлено наличие ДНК ВПЧ у 8-64% здоровых мужчин в сперматозоидах [18]. Перинатальный путь (в течение беременности). В амниотической жидкости и пуповинной крови распространенность ВПЧ варьирует от 15 до 65% и от 0 до 13,5% соответственно [16]. Перинатальная передача (во время и сразу после родов). R.Rombaldi обнаружил, что перинатальная передача ДНК ВПЧ от матери к плоду происходит в 24,5% во время прохождения ребенка по родовым путям [15]. Однако инфицирование детей, чьи матери не яв- ляются носителями ВПЧ, вскоре после рождения воз- можна через поцелуи отца, братьев, сестер и через ин- фицированные игрушки [16]. Несмотря на высокую частоту инфицирования ВПЧ, папилломатоз дыхательных путей развивается не у всех. Частота встречаемости папилломатоза гортани в по- пуляции - 2 на 100 тыс. среди взрослых и 4 на 100 тыс. среди детей, причем в случаях папилломатоза взрослых несколько чаще болеют мужчины, а среди детей склон- ность к нему у обоих полов одинакова [10]. Таким образом, присутствие специфического вируса для развития папилломатоза гортани недостаточно для развития заболевания, необходимы поиски меха- низмов активации вируса. Известно, что клеточный иммунитет играет важную роль в контроле ВПЧ-опосредованных заболеваний. Т-клетки распознают белки на поверхности вируса в соответствии специфической последовательности малых пептидов, представленной системой HLA (от англ. Human Leukocyte Antigens - антигены лейкоци- тов человека). HLA, главный комплекс генов тканевой (гисто-) со- вместимости человека (другое название - MHC - major histocompatibility complex), компактно расположен на 6-й хромосоме человека. Название HLA было дано в связи с тем, что эти молекулы наиболее полно пред- ставлены на поверхности лейкоцитов. Каждый человек обладает индивидуальным набором HLA-молекул и, со- ответственно, индивидуальным набором HLA-генов, кодирующих эти молекулы. Ребенок наследует по од- ному аллельному варианту (разный или одинаковый) каждого HLA-гена от своих биологических родителей. Выделяют «классические» и «неклассические» гены HLA. Главная функция белков «классических» генов HLA - представление клеткам иммунной системы как собственных, так и чужеродных фрагментов белка, что необходимо для инициации высокоспецифического и эффективного HLA адаптивного иммунного ответа. «Классические» гены HLA подразделяют на I (A, B, C) и II класс (DRB1, DQA1, DQB1, DPB1). Гены HLA класса II играют ключевую роль в развитии приобретенного иммунного ответа на антигены чужеродных белков, их основная физиологическая функция - обеспечение устойчивости человека к инфекциям, оборотной сто- роной которой могут являться аутоиммунные заболе- вания. Диагностика HLA-системы - это HLA-типирова- ние, включающее в себя определение конкретных ва- риантов генов (или белков, которые они кодируют) из всех возможных. Распознавание ВПЧ-антигенов продуктами генов ос- новного комплекса гистосовместимости HLA I и II клас- са необходимо для элиминации вирусинфицирован- ных клеток. Поскольку гены HLA I и II класса отличают- ся генетическим полиморфизмом, предполагают, что иммунологическая чувствительность к инфекции ВПЧ генетически предопределена. Многочисленные иссле- дования, проведенные в разных популяциях, показали, что среди женщин с раком шейки матки (РШМ), в опу- холях которых определялся ВПЧ, чаще встречаются определенные варианты генов HLA I и II класса. Однако частота распространения того или иного варианта HLA I и II классов варьирует в разных популяциях. HLA класса II - гены DRB1 и DQB1 - были оценены у 315 женщин с инвазивным РШМ и 381 контрольного субъекта. Повышенный риск РШМ (где выявлен ВПЧ 16-го типа) был связан с DRB1*1001, DRB1*1101 и DQB1*0301, и снижение рисков было связано с DRB1*0301 и DRB1*13. Эти результаты доказывают, что определенный класс HLA II аллели или аллелей в ком- бинации, или гены, делают некоторых женщин более восприимчивыми к РШМ. Таким образом, выявлена ас- социация инфицирования ВПЧ 16-го типа с РШМ и HLA DQB1 0301 [4]. Ассоциация с особым классом II генных продуктов HLA с антигеном может вызвать либо стимулирующие, либо подавляющие иммунные реакции, что возможно с помощью разных подтипов. Ген DQ регулирует анти- ген-специфическое подавление или активацию Т-хел- перов или Т-супрессоров. Некоторые аллели главного комплекса гистосовме- стимости (HLA) молекулы DQ могут быть маркерами риска папилломатоза гортани, которые имеют клини- ческое значение в качестве биомаркеров для целевого скрининга или разработки новых методов лечения. Учитывая, что папилломатоз гортани является виру- синдуцированным заболеванием, в том числе и ВПЧ 16-го типа, возможно наличие ассоциации данного за- болевания с аллелью DQB1 0301. Цель - оценить встречаемость аллели DQB1 0301 главного комплекса гистосовместимости HLA у боль- ных РРП. Материалы и методы Обследованы две группы больных: 1-я - 9 человек с папилломатозом гортани и 2-я (группа сравнения) - 9 человек с хроническим ларингитом. Первая группа пациентов обоего пола (4 мужчины и 5 женщин) в возрасте от 18 до 43 лет с диагнозом «рес- пираторный папилломатоз гортани». В исследуемой группе только 1 больной был со взрослой формой па- пилломатоза гортани, 4 (44,5%) пациентов имели агрессивное течение заболевания, 3 из 9 человек были постоянными канюленосителями с детского дошколь- ного возраста. Вторая группа пациентов обоего пола (6 женщин и 3 мужчин) в возрасте от 27 до 63 лет: 5 (67,7%) пациен- тов с субатрофической формой хронического ларингита и 5 (33,3%) - с гиперпластической формой хрони- ческого ларингита. Всем пациентам производился забор венозной кро- ви для проведения типирования генов гистосовмести- мости человека (HLA) II класса. HLA-типирование вы- полнялось по трем генам: DRB1 (13 специфичностей на уровне «низкого разрешения»: 01, 03, 04, 07, 08, 09, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16), DQA1 (8 аллелей: 0101, 0102, 0103, 0201, 0301, 0401, 0501, 0601) и DQB1 (13 аллелей: 0201, 0301, 0302, 0303, 0304, 0305, 04, 0501, 0502/4, 0503, 0601, 0602-8), - методом мультипраймерной по- лимеразной цепной реакции. Результаты и обсуждение При генетическом исследовании у 7 (77,8%) из 9 пациентов, страдающих РРП, выявлена аллель DQВ1 0301. В то время как в группе сравнения у больных хрониче- ским ларингитом аллель DQВ1 0301 наблюдалась у 1 (11,1%) пациентки с гиперпластическим ларингитом. Учитывая небольшую группу наблюдений, полученные результаты требуют дальнейшего уточнения. Получен- ная закономерность не исключает наличия ассоциации папилломатоза гортани с аллелью DQB1 0301 главного комплекса гистосовместимости. В здоровой популяции HLA DQB1 0301, по данным разных авторов, встречается от 16,05 [7] до 32% [8]. В зарубежной литературе имеются единичные иссле- дования ассоциаций определенных генов HLA ком- плекса II класса с рецидивирующим папилломатозом гортани. В русскоязычной научной литературе данных о HLA-типировании при папилломатозе гортани нет. Необходимо отметить, что преобладание определен- ных аллелей для данного заболевания в каждой кон- кретной популяции может несколько отличаться и требует выявления своих закономерностей. Для респираторного папилломатоза V.Bonagura вы- явил ассоциацию аллелей HLA-DRB1*0301, DQB1*0201 и DQB1*0202 с тяжестью болезни, предположив, что эти аллели могут регулировать тяжесть заболевания [17]. У корейских пациентов встречаемость аллели DQB1 0301 у больных папилломатозом гортани на- блюдалась в 36,4%, а в группе контроля - в 14,5%[18]. Возможно, аллель DQB1 0301HLA-системы, выявлен- ная при РШМ и папилломатозе гортани, является од- ним из механизмов активации вирусиндуцированных заболеваний. Понимание механизмов, с помощью которых HLA DQ-гаплотипы могут моделировать тяжесть болезни, позволит дать важную информацию, необходимую для оптимизации профилактической и терапевтической вакцины против вирусиндуцированных заболеваний.

About the authors

O. M Kolesnikova

Email: olga_lozo@mail.ru

References

Supplementary files