The genetic association of HLA alleles DQB1 0301 with laryngeal papillomatosis

Cover Page

Cite item

Abstract

Recurrent respiratory papillomatosis is a disease induced by human papillomavirus of types 6 and 11. However, in the presence of a specific virus laryngeal papillomatosis is not enough for the development of the disease, it is necessary mechanisms "activation". The article analyzed the association of HLA alleles DQB1 0301 with laryngeal papillomatosis. In patients with laryngeal papillomatosis is often met allele DQB1 0301, which was observed in 77.8% of patients. In the comparison group, this allele was determined only in 11.1% of patients. The resulting pattern does not rule out an association with laryngeal papillomatosis allele DQB1 0301 major histocompatibility complex.

Full Text

Р ецидивирующий респираторный папилломатоз (РРП) является доброкачественным новообразо- ванием гортани, преимущественно индуцирован- ным вирусом папилломы человека (ВПЧ) 6 и 11-го типа, однако встречается 16, 18-й тип [2, 9]. РРП может на- блюдаться на всем протяжении дыхательных путей, хотя гортань является предпочтительным местом [3, 17]. Предположение о вирусной этиологии папилломатоза гортани было впервые высказано Ullmann в 1923 г. [19] и подтверждена выявлением ВПЧ 6 и 11-го типа с помо- щью метода полимеразной цепной реакции в 1987 г. [5]. Заболевание подразделяется на ювенильную и взро- слую форму в зависимости от возраста постановки ди- агноза. Ювенильный папилломатоз гортани может развиваться сразу после родового периода, но чаще ди- агностируется между 2 и 4 годами. Пик заболеваемости взрослой формой папилломатоза гортани колеблется от 20 до 40 лет и начинается с дисфонии и осиплости [12]. Несмотря на то что папилломатоз гортани - доб- рокачественное заболевание, быстрое разрастание па- пиллом может привести к стенозу гортани и асфиксии. Летальность у детей с папилломатозом гортани состав- ляет 5,7% [1]. За рубежом предложено разделение рецидивирую- щего папилломатоза гортани на агрессивный и не- агрессивный. Папилломатоз гортани определяется как агрессивный у пациентов, которым проведено 10 и бо- лее операций по удалению папиллом, или более 3 опе- раций за год, или при распространении процесса на подголосовой отдел гортани [11]. Считается, что дети с папилломатозом гортани ин- фицируются ВПЧ от матери. Существует предположе- ние о 3 путях передачи инфекции: Периконцептуальная передача (с помощью заражен- ного сперматозоида). Выявлено наличие ДНК ВПЧ у 8-64% здоровых мужчин в сперматозоидах [18]. Перинатальный путь (в течение беременности). В амниотической жидкости и пуповинной крови распространенность ВПЧ варьирует от 15 до 65% и от 0 до 13,5% соответственно [16]. Перинатальная передача (во время и сразу после родов). R.Rombaldi обнаружил, что перинатальная передача ДНК ВПЧ от матери к плоду происходит в 24,5% во время прохождения ребенка по родовым путям [15]. Однако инфицирование детей, чьи матери не яв- ляются носителями ВПЧ, вскоре после рождения воз- можна через поцелуи отца, братьев, сестер и через ин- фицированные игрушки [16]. Несмотря на высокую частоту инфицирования ВПЧ, папилломатоз дыхательных путей развивается не у всех. Частота встречаемости папилломатоза гортани в по- пуляции - 2 на 100 тыс. среди взрослых и 4 на 100 тыс. среди детей, причем в случаях папилломатоза взрослых несколько чаще болеют мужчины, а среди детей склон- ность к нему у обоих полов одинакова [10]. Таким образом, присутствие специфического вируса для развития папилломатоза гортани недостаточно для развития заболевания, необходимы поиски меха- низмов активации вируса. Известно, что клеточный иммунитет играет важную роль в контроле ВПЧ-опосредованных заболеваний. Т-клетки распознают белки на поверхности вируса в соответствии специфической последовательности малых пептидов, представленной системой HLA (от англ. Human Leukocyte Antigens - антигены лейкоци- тов человека). HLA, главный комплекс генов тканевой (гисто-) со- вместимости человека (другое название - MHC - major histocompatibility complex), компактно расположен на 6-й хромосоме человека. Название HLA было дано в связи с тем, что эти молекулы наиболее полно пред- ставлены на поверхности лейкоцитов. Каждый человек обладает индивидуальным набором HLA-молекул и, со- ответственно, индивидуальным набором HLA-генов, кодирующих эти молекулы. Ребенок наследует по од- ному аллельному варианту (разный или одинаковый) каждого HLA-гена от своих биологических родителей. Выделяют «классические» и «неклассические» гены HLA. Главная функция белков «классических» генов HLA - представление клеткам иммунной системы как собственных, так и чужеродных фрагментов белка, что необходимо для инициации высокоспецифического и эффективного HLA адаптивного иммунного ответа. «Классические» гены HLA подразделяют на I (A, B, C) и II класс (DRB1, DQA1, DQB1, DPB1). Гены HLA класса II играют ключевую роль в развитии приобретенного иммунного ответа на антигены чужеродных белков, их основная физиологическая функция - обеспечение устойчивости человека к инфекциям, оборотной сто- роной которой могут являться аутоиммунные заболе- вания. Диагностика HLA-системы - это HLA-типирова- ние, включающее в себя определение конкретных ва- риантов генов (или белков, которые они кодируют) из всех возможных. Распознавание ВПЧ-антигенов продуктами генов ос- новного комплекса гистосовместимости HLA I и II клас- са необходимо для элиминации вирусинфицирован- ных клеток. Поскольку гены HLA I и II класса отличают- ся генетическим полиморфизмом, предполагают, что иммунологическая чувствительность к инфекции ВПЧ генетически предопределена. Многочисленные иссле- дования, проведенные в разных популяциях, показали, что среди женщин с раком шейки матки (РШМ), в опу- холях которых определялся ВПЧ, чаще встречаются определенные варианты генов HLA I и II класса. Однако частота распространения того или иного варианта HLA I и II классов варьирует в разных популяциях. HLA класса II - гены DRB1 и DQB1 - были оценены у 315 женщин с инвазивным РШМ и 381 контрольного субъекта. Повышенный риск РШМ (где выявлен ВПЧ 16-го типа) был связан с DRB1*1001, DRB1*1101 и DQB1*0301, и снижение рисков было связано с DRB1*0301 и DRB1*13. Эти результаты доказывают, что определенный класс HLA II аллели или аллелей в ком- бинации, или гены, делают некоторых женщин более восприимчивыми к РШМ. Таким образом, выявлена ас- социация инфицирования ВПЧ 16-го типа с РШМ и HLA DQB1 0301 [4]. Ассоциация с особым классом II генных продуктов HLA с антигеном может вызвать либо стимулирующие, либо подавляющие иммунные реакции, что возможно с помощью разных подтипов. Ген DQ регулирует анти- ген-специфическое подавление или активацию Т-хел- перов или Т-супрессоров. Некоторые аллели главного комплекса гистосовме- стимости (HLA) молекулы DQ могут быть маркерами риска папилломатоза гортани, которые имеют клини- ческое значение в качестве биомаркеров для целевого скрининга или разработки новых методов лечения. Учитывая, что папилломатоз гортани является виру- синдуцированным заболеванием, в том числе и ВПЧ 16-го типа, возможно наличие ассоциации данного за- болевания с аллелью DQB1 0301. Цель - оценить встречаемость аллели DQB1 0301 главного комплекса гистосовместимости HLA у боль- ных РРП. Материалы и методы Обследованы две группы больных: 1-я - 9 человек с папилломатозом гортани и 2-я (группа сравнения) - 9 человек с хроническим ларингитом. Первая группа пациентов обоего пола (4 мужчины и 5 женщин) в возрасте от 18 до 43 лет с диагнозом «рес- пираторный папилломатоз гортани». В исследуемой группе только 1 больной был со взрослой формой па- пилломатоза гортани, 4 (44,5%) пациентов имели агрессивное течение заболевания, 3 из 9 человек были постоянными канюленосителями с детского дошколь- ного возраста. Вторая группа пациентов обоего пола (6 женщин и 3 мужчин) в возрасте от 27 до 63 лет: 5 (67,7%) пациен- тов с субатрофической формой хронического ларингита и 5 (33,3%) - с гиперпластической формой хрони- ческого ларингита. Всем пациентам производился забор венозной кро- ви для проведения типирования генов гистосовмести- мости человека (HLA) II класса. HLA-типирование вы- полнялось по трем генам: DRB1 (13 специфичностей на уровне «низкого разрешения»: 01, 03, 04, 07, 08, 09, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16), DQA1 (8 аллелей: 0101, 0102, 0103, 0201, 0301, 0401, 0501, 0601) и DQB1 (13 аллелей: 0201, 0301, 0302, 0303, 0304, 0305, 04, 0501, 0502/4, 0503, 0601, 0602-8), - методом мультипраймерной по- лимеразной цепной реакции. Результаты и обсуждение При генетическом исследовании у 7 (77,8%) из 9 пациентов, страдающих РРП, выявлена аллель DQВ1 0301. В то время как в группе сравнения у больных хрониче- ским ларингитом аллель DQВ1 0301 наблюдалась у 1 (11,1%) пациентки с гиперпластическим ларингитом. Учитывая небольшую группу наблюдений, полученные результаты требуют дальнейшего уточнения. Получен- ная закономерность не исключает наличия ассоциации папилломатоза гортани с аллелью DQB1 0301 главного комплекса гистосовместимости. В здоровой популяции HLA DQB1 0301, по данным разных авторов, встречается от 16,05 [7] до 32% [8]. В зарубежной литературе имеются единичные иссле- дования ассоциаций определенных генов HLA ком- плекса II класса с рецидивирующим папилломатозом гортани. В русскоязычной научной литературе данных о HLA-типировании при папилломатозе гортани нет. Необходимо отметить, что преобладание определен- ных аллелей для данного заболевания в каждой кон- кретной популяции может несколько отличаться и требует выявления своих закономерностей. Для респираторного папилломатоза V.Bonagura вы- явил ассоциацию аллелей HLA-DRB1*0301, DQB1*0201 и DQB1*0202 с тяжестью болезни, предположив, что эти аллели могут регулировать тяжесть заболевания [17]. У корейских пациентов встречаемость аллели DQB1 0301 у больных папилломатозом гортани на- блюдалась в 36,4%, а в группе контроля - в 14,5%[18]. Возможно, аллель DQB1 0301HLA-системы, выявлен- ная при РШМ и папилломатозе гортани, является од- ним из механизмов активации вирусиндуцированных заболеваний. Понимание механизмов, с помощью которых HLA DQ-гаплотипы могут моделировать тяжесть болезни, позволит дать важную информацию, необходимую для оптимизации профилактической и терапевтической вакцины против вирусиндуцированных заболеваний.
×

About the authors

O. M Kolesnikova

Email: olga_lozo@mail.ru

References

  1. Мирошниченко Е.И., Меркулова Е.П., Баранаева Е.А. Факторы риска респираторного папилломатоза детей. Folia Otorhinolaryng 2014; 20 (3): 53-60.
  2. Gissmann L, Diehl V, Schultz-Coulon H.J, Hausenzur H. Molecular cloning and characterization of human papilloma virus DNA derived from a laryngeal papilloma. J Virol 1982; 44: 393-400.
  3. Плужников М.С., Рябова М.А., Карпищенко С.А., Катинас Е.Б. Современные подходы к комбинированному лечению рецидивирующего респираторного папилломатоза. Вестн. оториноларингологии. 2008; 4: 29-37.
  4. Strong M.S, Vaughan C.W, Cooperband S.R et al. Recurrent respiratory papillomatosis: management with the CO2 laser. Ann Otol Rhinol Laryngol 1976; 85: 508-16.
  5. Ullmann On the actiology of laryngeal papilloma. Acta Otolaryngology 1923; p. 317-25.
  6. Abramson A.L, Steinberg B.M, Winkler B. Laryngeal papillomatosis: clinical, histopathologic and molecular studies. Laryngoscope 1987; 97: 678-85.
  7. Larson, D.A, Derkay C.S. Epidemiology of recurrent respiratory papillomatosis. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand 2010; 118 (6-7): 450-4.
  8. Антонив В.Ф., Мицконас А.C., Антонив Т.В., Матела И.И. Папилломатоз гортани. Роль вируса папилломы человека, перспективы диагностики и лечения. Вестн. оториноларингологии. 2004; 3: 23-6.
  9. Katsenos S, Becker H.D. Recurrent respiratory papillomatosis: a rare chronic disease, diffi cult to treat, with potential to lung cancer transformation: apropos of two cases and a brief literature review. Case Rep Oncol 2011; 4 (1): 162-71.
  10. Syrjänen S. Current concepts on human papillomavirus infections in children. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand 2010; 118 (6-7): 494-509.
  11. Sarkola M.E, Grenman S.E, Rintala M.A et al. Human papillomavirus in the placenta and umbilical cord blood. Acta Obstet Gynecol Scand 2008; 87 (11): 1181-8.
  12. Rombaldi R.L, Serafini E.P, Mandelli J et al. Perinatal transmission of human papillomavirus DNA. Virol J 2009; 6 (83): 1-12.
  13. Goon P, Sonnex C, Jani P et al. Recurrent respiratory papillomatosis: an overview of current thinking and treatment. Eur Arch Oto-Rhino-Laryngol 2008; 265 (2): 147-51.
  14. Madeleine M.M, Brumback B, Cushing-Haugen K.L et al. Human leukocyte antigen class II and cervical cancer risk: a population - based study. J Infect Dis 2002; 186: 1565-74.
  15. Delgado J.C. A common major histocompatibility complex class II allele HLA-DQB1*0301 is present in clinical variants of pemphigoid. Proc Natl Acad Sci USA; 93: 8569-71.
  16. Frank C et al. Molecular Analysis of Major Histocompatibility Complex Alleles Associated with the Lupus Anticoagulant. J Clin Invest 1991; 87: 1490-5.
  17. Bonagura V, Vambutas A, De Voti J et al. HLA alleles, IFN-gamma responses to HPV-11 E6, and disease severity in patients with recurrent respiratory papillomatosis. Hum Immunol 2004; 65 (8): 773-82.
  18. Song E.Y, Shin S, Park K.U et al. Associations of HLA-DRB1 and -DQB1 alleles with severe recurrent respiratory papillomatosis in Korean patients. Hum Immunol 2013; 74 (8): 961- 4. doi: 10.1016/j.humimm.2013.04.020.

Copyright (c) 2014 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies