Primenenie ingibitorov angiotenzinprevrashchayushchego fermenta pri ishemicheskoy bolezni serdtsa: vazhno li pravil'no vybrat' preparat?

Abstract

В статье рассмотрены аспекты применения ингибиторов АПФ при ИБС и. показано отсутствие класс-эффекта. Приведены данные о высокой эффективности периндоприла при стабильных формах ИБС. Рассмотрены патогенетические механизмы антиишемического эффекта периндоприла.

Full Text

П ациенты cо стабильными формами ишемиче- ской болезни сердца (ИБС) - стенокардией и/или постинфарктным кардиосклерозом - имеют высокий риск сердечно-сосудистых заболева- ний (ССЗ) и нуждаются в комплексной терапии, на- правленной на снижение сердечно-сосудистого риска [1]. В состав терапии входят дезагреганты, статины, ин- гибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и β-адреноблокаторы [1]. Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) служит основной мишенью для воздействия у пациентов с ИБС, особенно при сочетании с артериальной гипер- тензией (АГ), сахарным диабетом (СД), сердечной не- достаточностью (СН) [1]. С теоретических позиций, ко- гда мы назначаем ИАПФ при ИБС, то рассчитываем не столько на быстрый гипотензивный эффект, который достигают при блокаде плазменной РААС, сколько на органопротективные свойства ИАПФ, связанные с бло- кадой РААС на тканевом уровне, проявляющиеся при их длительном применении, т.е. начиная с 3-4-й неде- ли лечения [2]. Именно органопротективные эффекты, обусловленные блокадой тканевого звена РААС, позво- ляют снизить опасность развития инсульта, инфаркта, замедлить развитие АГ, хронической СН и хрониче- ской почечной недостаточности, иными словами, на- деяться на улучшение прогноза пациентов с разными ССЗ [2]. Являясь, по данным российских фармакоэпидемио- логических исследований, самым назначаемым клас- сом препаратов для лечения ССЗ, ИАПФ при этом так- же могут считаться одними из самых многочисленных по количеству представителей. К ИАПФ относят капто- прил, эналаприл, периндоприл, рамиприл, беназеприл, цилазаприл, квинаприл, лизиноприл, фозиноприл, спираприл, трандолаприл, зофеноприл и др. [2]. Поэто- му перед практикующим врачом стоит нелегкая задача выбора препарата внутри класса. Все ли ИАПФ имеют одинаковую (или примерно одинаковую) эффектив- ность при ИБС? Вначале необходимо отметить, что в крупных рандо- мизированных клинических исследованиях по приме- нению ИАПФ у больных с ИБС без хронической СН и дисфункции левого желудочка (при отсутствии или на- личии АГ) изучали только эналаприл, квинаприл, ра- миприл, периндоприл, трандолаприл, цилазаприл (см. таблицу). Однако положительное влияние на веро- ятность возникновения сердечно-сосудистых ослож- нений (ССО) было доказано только в двух исследова- ниях: это исследование EUROPA с использованием пе- риндоприла и исследование НОРЕ с использованием рамиприла [3, 4]. В иных исследованиях, в которых применяли другие ИАПФ, четкого влияния этих препа- ратов на течение ИБС и степень сердечно-сосудистого риска доказать не удалось (см. таблицу). Клинические исследования по оценке влияния ИАПФ на течение стабильной ИБС QUIET, 2001SCAT, 2000MERCATOR, 1994PEACE, 2004 КвинаприлЭналаприл Цилазаприл Трандолаприл Не выявлено достоверного влияния на: SECURE, 2001 Трандолаприл ⇓ роста толщины интима-медиа на 37% HOPE, 2000 Рамиприл ⇓ сердечно-сосудистого риска на 22%;⇓ реваскуляризации миокарда на 15%;⇓ случаев СН на 23%;⇓ прогрессирования стенокардии на 11% PROGRESS, 2001 Периндоприл ⇓ частоты повторного инсульта на 28%;⇓ частоты СС исходов на 26% EUROPA, 2003 Периндоприл ⇓ ССС на 14%;⇓ общего сердечно-сосудистого риска на 20% ССС ангиографические изменения в коронарных артериях Так, при лечении эналаприлом в течение четырех лет изменений в коронарных артериях по данным ангио- графии не было выявлено (исследование SCAT, 2000) [5]. Лечение квинаприлом в течение трех лет не приве- ло к различиям во времени появления первого карди- ального осложнения или в темпах прогрессирования коронарного атеросклероза по данным коронарогра- фии (исследование QUIET) [6]. Также не было выявлено снижения смертности и частоты реваскуляризаций, инфаркта миокарда (ИМ) [5]. Использование цилаза- прила (MERCATOR, 1994) тоже не привело к уменьше- нию частоты рестенозов после коронарной ангиопла- стики [7]. В исследовании PEACE оценивали влияние ИАПФ трандолаприла на течение заболевания у больных со стабильной стенокардией [8]. В этом многоцентровом исследовании приняли участие более 8 тыс. больных с верифицированным диагнозом стабильной ИБС и нормальной либо незначительно сниженной функци- ей левого желудочка. Все участники исследования по- лучали стандартную терапию, к которой был добавлен либо трандолаприл в дозе 4 мг/сут, либо плацебо, срок наблюдения составил 4,8 года. К сожалению, длитель- ный прием трандолаприла не привел к снижению рис- ка ССО и потребности в хирургическом лечении у больных со стабильной ИБС, ни по одному из изучен- ных показателей эффективность этого препарата не отличалась от плацебо. Основной вывод исследования PEACE таков, что добавление трандолаприла к стан- дартному лечению у больных со стабильной ИБС не приводит к дополнительному снижению риска ослож- нений [8]. В то же время применение в течение 4,5 года рами- прила у больных с ИБС с высоким риском (перенесен- ный ИМ, инсульт, сопутствующий СД, атеросклероз пе- риферических артерий и один из факторов риска: АГ, курение, микроальбуминурия или дислипидемия) при- вело к достоверному уменьшению частоты ИМ, инсуль- тов, реваскуляризаций и смертности на 16% (НОРЕ, 2000) [4]. Причем эти эффекты не были связаны с гипо- тензивным действием рамиприла. Исследование EUROPA (the European tral on Reduc- tion Of cardiac events with stable coronary Artery disease study) - самый большой и длительный проект у боль- ных со стабильной ИБС с низким риском ССО, под- твердивший эффективность периндоприла в пред- упреждении неблагоприятных исходов заболевания [3]. Исследование проходило в 24 европейских стра- нах, в него включали пациентов мужского и женского пола старше 18 лет без клинических признаков СН с подтвержденным диагнозом ИБС стабильного тече- ния. Диагноз ИБС подтверждался наличием ИМ в анам- незе или хирургической реваскуляризацией коронар- ных артерий не менее чем за 6 мес до скрининга, или 12 218 Рис. 1. Снижение риска ССО у пациентов с ИБС. наличием стенозирующего атеросклероза по данным коронарографии, или положительным тестом на на- грузки у мужчин. В исследовании были рандомизированы 12 218 па- циентов. Все больные в течение 2 нед получали 4 мг/сут периндоприла, затем следующие 2 нед дозу увеличивали до 8 мг/сут. У пациентов старше 70 лет стартовая доза была 2 мг и далее в течение месяца тит- ровалась до 8 мг. В дальнейшем все пациенты были рандомизированы, одна группа получала 8 мг/сут пе- риндоприла (n=6110), другая - плацебо (n=6108). Ми- нимальная длительность наблюдения составила 3 го- да, средний срок наблюдения - 4,2 года, среднее время приема препарата - 3,7 года. Периндоприл назначался дополнительно к другим лекарственным препаратам: 92% пациентов принимали антитромбоцитарные препараты, 63% - β-адреноблокаторы, 56% - липидоснижающие средства, 44% - нитраты, 32% - антагонисты кальция. Первичная конечная точка представляла собой ком- бинацию сердечно-сосудистой смертности (ССС), не- смертельного ИМ и остановки сердца с успешными реанимационными мероприятиями. Вторичными ко- нечными точками являлись: общая смертность, не- смертельный ИМ, нестабильная стенокардия, останов- ка сердца с успешными реанимационными мероприя- тиями, сумма ССС и несмертельного ИМ, отдельные компоненты последней суммы, необходимость в про- ведении реваскуляризационных процедур, развитие инсульта, госпитализация в связи с СН. Периндоприл достоверно снизил риск первичной конечной точки на 20% (p=0,0003) (рис. 1) [3]. Кроме того, согласно результатам этого исследования у паци- ентов, принимавших периндоприл в течение 4,2 года, в сравнении с группой плацебо риск фатального и нефа- тального ИМ снизился на 22%, значительно (на 39%) снизилась необходимость госпитализации больных в связи с развитием СН (см. рис. 1). Благоприятный эф- фект периндоприла на первичную конечную точку вы- явлен в разных подгруппах больных. Исход улучшился во всех возрастных группах независимо от наличия в анамнезе АГ, СД, ИМ. В ходе исследования была также продемонстрирова- на хорошая переносимость 8 мг периндоприла. Специ- фические побочные действия, такие как кашель, гипо- тензия, повышение уровня креатинина, регистрирова- лись редко и были сопоставимы с плацебо. Таким образом, исследование EUROPA открыло но- вые горизонты для применения периндоприла, по- скольку были получены четкие доказательства необхо- димости его использования у пациентов со стабиль- ной ИБС. Подводя итоги, можно заключить, что из указанных исследований только исследование EUROPA c перин- доприлом, так же как и HOPE c рамиприлом, продепациентов с ИБС Рис. 2. Аффинность ИАПФ к тканевому АПФ. EUROPA study. Lancet 2003; 362: 782-8. Am J Cardiol 2001; 88 (Suppl.): 1L-20L. Рис. 3. Скорость изменений ЭЗВД плечевой артерии по данным УЗИ. Рис. 5. Терапевтические подходы к активации ЭПК. мострировало благоприятные последствия ингибиро- вания РААС у больных со стабильной ИБС. Поэтому вы- бор ИАПФ для лечения таких пациентов принципиаль- но важен, и назначение периндоприла позволит улуч- шить течение заболевания и прогноз. Это нашло отра- жение в российских рекомендациях по лечению ста- бильных форм ИБС [1]. Почему же ИАПФ столь сильно отличаются между собой, когда речь заходит о лечении ИБС? Как уже было сказано ранее, когда мы назначаем ИАПФ при ИБС, то рассчитываем на органопротективные свойства ИАПФ, связанные с блокадой РААС на ткане- вом уровне [2]. Именно органопротективные эффекты, обусловленные блокадой тканевого звена РААС, позво- ляют снизить риск ИМ, замедлить развитие СН, т.е. улучшить прогноз пациентов с разными ССЗ [2]. А как известно, аффинность ИАПФ к тканевому АПФ очень сильно разнится, а аффинность именно периндоприла к тканевому АПФ крайне высока и превосходит тако- вую многих других представителей данного класса (рис. 2) [9]. Проведение дополнительных субисследований в рамках исследования EUROPA позволило убедительно продемонстрировать, что снижение частоты ССО на фоне терапии периндоприлом (препаратом Преста- риум) является не только и не столько результатом не- посредственного снижения уровня артериального дав- ления как такового, но обусловлено широким спек- тром дополнительных свойств, в частности специфи- ческими антиатеросклеротическими эффектами и пр. Механизмы специфических эффектов Престариума были доказаны в ходе следующих фрагментов исследо- вания EUROPA: PERSPECTIVE: влияние Престариума на состояние ко- ронарных артерий по данным коронароангиогра- фии и внутрисосудистого ультразвукового исследо- вания (УЗИ); PERFECT: состояние эндотелиальной функции плече- вой артерии по результатам УЗИ высокого разреше- ния; PERSUADE: анализ влияния Престариума на исходы ИБС у больных с сопутствующим СД; PERGENE: оценка генетического полиморфизма у Silvestre JS, Levy BI. Circulating progenitor cells and cardiovascular outcomes: latest evidence on angiotensin-converting enzyme inhibitors. Eur Heart J 2009; 11 (Suppl. E): E17-E21; doi:10.1093/eurheartj/sup020 лиц с разной чувствительностью к терапии Преста- риумом и прогрессированием ИБС; PERTINENT: влияние Престариума на уровень неко- торых воспалительных и других маркеров через 1 год лечения и определение прогностического значения фактора Виллебранда у больных со ста- бильной стенокардией. Одним из возможных механизмов благоприятного действия периндоприла при ИБС является положи- тельное влияние данного препарата на состояние со- судистого эндотелия, нарушение функционального со- стояния которого имеется у больных с ИБС. В суб- исследовании PERFECT (The PERindopril - Function of the Endothelium in Coronary artery disease Trial) оцени- вали влияние периндоприла на состояние эндотелия плечевой артерии у 288 больных со стабильной ИБС без клинических признаков СН [10]. В ходе этого пла- цебо-контролируемого двойного слепого исследова- ния в группе больных, получавших 8 мг периндоприла, в отличие от группы плацебо, через 6 мес терапии был отмечен достоверный прирост эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии по данным УЗИ высокого разрешения (рис. 3). Имеются интересные данные, что ИАПФ при исполь- зовании в дозах с одинаковым антигипертензивным эффектом обладают разной способностью влиять на активность апоптоза клеток эндотелия [11]. Согласно результатам этого исследования и здесь лидером яв- ляется периндоприл, который превосходил по эффек- тивности ряд других ИАПФ, в том числе рамиприл (рис. 4). Известно, что чрезмерная активность апопто- за приводит к нарушению целостности эндотелия (эрозия и разрыв эндотелия), а это, в свою очередь, представляет собой основу для формирования атеро- склеротической бляшки и тромбообразования [12]. Рис. 6. Влияние ИАПФ на соотношение брадикинин/АТ I. Рис. 4. Влияние ИАПФ на скорость апоптоза клеток эндотелия. Ceconi С et al. Eur J Pharmacol 2007. В то же время активность апоптоза в норме составляет 3%, что обеспечивает целостность эндотелия и защиту от атеротромбоза. Поэтому выявленная способность периндоприла значительно уменьшать апоптоз клеток эндотелия [11] вносит существенный вклад в его вазо- протективный эффект и способность улучшать про- гноз у больных с ИБС. Целью другого субисследования PERTINENT (PERi- ndopril - Trombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunc- tion and Neurohormal activation Trial) была оценка влия- ния периндоприла на некоторые маркеры воспаления и тромбоза, ассоциированные с атеросклерозом (С-ре- активный белок, фибриноген, D-димер, фактор Вилле- бранда, эндотелиальная синтаза оксида азота - eNOS), оценивали уровни ангиотензина II (AТ II), брадикинина и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) [13]. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что длительное применение периндоприла у больных со стабильной ИБС приводит к восстановлению нару- шенного баланса AТ II/брадикинин (снижение AТ II и увеличение брадикинина), снижению уровня ФНО-α, фактора Виллебранда, что отражает уменьшение воспаления в сосудистой стенке [13]. По-видимому, цент- ральным звеном противовоспалительного и вазопро- тективного действия периндоприла является увеличе- ние брадикинина [14]. Брадикинин, увеличивая экс- прессию eNOS, уменьшает эндотелиальную дисфунк- цию, оказывает антиоксидантные эффекты, увеличи- вает фибринолиз и уменьшает сердечно-сосудистое ремоделирование, так как противодействует эффек- там АТ II [14]. Брадикинин индуцирует миграцию эн- дотелиальных прогениторных клеток (ЭПК) в зону ишемии для образования новых сосудов и восстанов- ления эндотелия [15]. ЭПК играют важную роль в под- держании эндотелиальной целостности и постнаталь- ной неоваскуляризации тканей взрослого организма [16, 17]. Было показано, что периндоприл увеличивает число циркулирующих ЭПК, тогда как препарат сравнения лозартан не влияет на число циркулирую- щих ЭПК (рис. 5) [18]. По способности увеличивать брадикинин ИАПФ также отличаются между собой. В специальном сравнительном исследовании показа- но, что по влиянию на соотношение брадикинин/АТ I периндоприл превосходил рамиприл, трандолаприл, эналаприл и квинаприл (рис. 6) [19]. Наконец, в рамках субисследования PERSPECTIVE (PERindopril`S Prospective Effect on Coronary aTheroscle- rosis by angiographical and intravascular ultrasound Eva- luation) [20, 21] для изучения влияния периндоприла 8 мг на ремоделирование коронарных артерий у паци- ентов со стабильной ИБС у 118 больных исходно и че- рез 3 года было проведено внутрисосудистое УЗИ ко- ронарных артерий. Изменение средней площади про- света коронарных артерий в сегменте с наибольшим поражением составляло 0,18±2,4 мм2 в группе перин- доприла и 0,19±2,4 мм2 - в группе плацебо. Отрица- тельное ремоделирование было выявлено в 34,4% сег- ментов коронарных артерий в группе периндоприла и в 24,5% сегментов в группе плацебо (p=0,004), а поло- жительное - в 28,3 и 31,3% сегментов соответственно (p=0,001). Тип ремоделирования коронарной артерии может быть определен с помощью индекса ремоделирования (ИР), который представляет собой соотношение пло- щади поперечного сечения наружной эластической мембраны в зоне минимальной площади просвета и площади поперечного сечения наружной эластиче- ской мембраны в референтной зоне (либо до развития атеросклеротического поражения) [14]. Ремоделирова- ние считается положительным при ИР≥1,05 и отрица- тельным при ИР≤0,95. Ранее было показано, что отри- цательное ремоделирование коронарных артерий означает стабилизацию атеромы, в то время как положительное, напротив, ассоциируется с нестабильной (уязвимой) атеросклеротической бляшкой, склонной к разрыву с последующим тромбозом [14]. С учетом по- лученных в исследовании PERSPECTIVE данных можно говорить о том, что снижение риска развития ИМ у больных со стабильной ИБС на фоне периндоприла связано с повышением стабильности атеросклероти- ческих бляшек и уменьшением риска коронарного тромбоза [14]. Результаты субисследований PERFECT, PERTINENT и PERSPECTIVE исследования EUROPA позволяют заклю- чить, что благоприятные влияния периндоприла на течение ИБС (уменьшение сердечно-сосудистой забо- леваемости и смертности) может быть связано с улуч- шением эндотелиальной функции - васкулопротек- тивными и в конечном итоге антиатеросклеротиче- скими его эффектами. В настоящее время на российском рынке имеется препарат Престариум А - аргининовая соль периндо- прила. Почему выбрана именно аргининовая соль пе- риндоприла? Именно аргининовая соль имеет наилуч- ший баланс стабильности и гигроскопичности (100% стабильность при хранении в открытой упаковке) [22]. После 6 мес хранения стабильность периндоприла ар- гинина в простой упаковке (контейнер) выше, чем пе- риндоприла терт-бутиламина в блистерах. Наконец, срок хранения аргининовой соли на 50% больше, чем терт-бутиламиновой (3 и 2 года соответственно). Из-за различий в молекулярном весе (на 25% больше вес периндоприла аргинина) дозы нового периндо- прила - 5 и 10 мг вместо периндоприла терт-бутила- мина 4 и 8 мг соответственно. Прeклинические иссле- дования показали одинаковые характеристики двух солей периндоприла: абсорбция, распределение, мета- болизм; выведение и биодоступность [22]. Все данные, полученные в клинических исследованиях с периндо- прилом, можно распространять на новую соль перин- доприла (периндоприлат). Таким образом, периндоприл является одним из ос- новных препаратов в комплексной терапии больных со стабильной ИБС, особенно в сочетании с СД, АГ, СН или бессимптомной дисфункцией левого желудочка, постинфарктным кардиосклерозом. Широкое приме- нение Престариума А позволит снизить риск неблаго- приятных сердечно-сосудистых событий и улучшить качество жизни пациентов с ИБС.