Efficacy and safety in clinical practice fosinopril

Full Text

П о данным Федеральной службы государственной ста- тистики, болезни системы кровообращения как при- чина инвалидизации населения в Российской Федерации снизились с 85,8 случая на 10 тыс. человек населения в 2005 г. до 22,7 случая - в 2014 г. Такой положительной ди- намике способствуют наряду с другими факторами свое- временная диагностика и успешное лечение артериальной гипертонии (АГ) - одного из ведущих модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Вместе с тем по прогнозам исследователей к 2030 г. рас- пространенность АГ увеличится примерно на 10% [1]. Про- гноз жизни больных АГ определяется не только уровнем повышения артериального давления (АД), но и вовлечен- ностью в патологический процесс органов-мишеней - сердца, головного мозга, сосудов, почек, которые встраи- ваются составной частью в сердечно-сосудистый конти- нуум, и пролонгирование времени до наступления фаталь- ного осложнения этого континуума - терминального по- ражения сердца - одна из весомых задач терапевтическо- го воздействия. С этих позиций стратегия терапии АГ, как указано в отечественных и европейских рекомендатель- ных документах, определяется максимальным снижением риска развития ССО и смерти от них [2, 3]. Для реализации этой цели требуются не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение и др.), замедление темпа прогрессирования и/или умень- шение поражения органов-мишеней, а также лечение ас- социированных и сопутствующих заболеваний (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет и др.). Говоря о подходах к терапии АГ, следует подчеркнуть стратегию «взвешенного консерватизма», отмеченную в последних Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ [3]. Эксперты вновь рекомендуют использовать в качестве базисных антигипертензивных лекарственных средств те же 5 основных классов препаратов, которые рас- сматривались и ранее, в том числе в рекомендациях Всерос- сийского научного общества кардиологов: ингибиторы ан- гиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), блокаторы кальциевых каналов, β-адреноблокаторы (β-АБ) и диуретики. Выбор ан- тигипертензивного препарата должен исходить из текущей клинической ситуации и патогенетической его обоснован- ности. Вместе с тем следует отметить, что, с одной стороны, весомая доказательная база в последнее время способство- вала расширению спектра применения блокаторов ренин- ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с учетом их протективного влияния на состояние органов-мишеней, с другой - совместное использование двух препаратов из этой группы - ИАПФ и БРА не рекомендуется. Применение ИАПФ В консенсусе Европейского общества кардиологов по применению ИАПФ еще 10 лет назад было отмечено, что, поскольку механизм действия для всех ИАПФ одинаков, их эффекты можно рассматривать в целом как класс-эффек- ты. Тем не менее имеются важные различия в способности препаратов влиять на тканевую РААС, в том числе за счет особенностей фармакокинетических свойств отдельных препаратов, что может определять различия в тканевой концентрации ИАПФ и их клинические эффекты [4]. В зависимости от химической структуры активной ча- сти молекулы, связывающейся с АПФ, ИАПФ разделяют на 3 группы: ИАПФ, содержащие сульфгидрильную группу (капто- прил); ИАПФ, содержащие карбоксильную группу или карбо- ксилкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, квинаприл, тран- долаприл, спираприл); ИАПФ, содержащие фосфорильную группу (фозино- прил). Вместе с тем практического значения эта классификация не имеет, поскольку установлено, что наибольшую роль в клинической эффективности играет не химическая струк- тура молекулы, а физико-химические и клинико-фармако- логические свойства конкретного препарата. В связи с этим большее значение придают липофильности или гид- рофильности лекарственных средств, так как системная биодоступность липофильных ИАПФ, как правило, выше, чем гидрофильных, и степень липофильности препарата прямо коррелирует с силой ингибирования тканевой РААС, что должно обеспечивать преимущества в длительном контроле АД и защите органов-мишеней. Высокой степенью липофильности обладают фозино- прил, зофеноприл и квинаприл, меньшей - рамиприл и не- которые другие ИАПФ. Липофильность препарата облегча- ет проникновение его через клеточные мембраны во мно- гие органы (сердце, почки, сосуды, легкие, надпочечники) и позволяет эффективно подавлять активность не только циркулирующей, но и тканевой РААС. Давно установлено, что активация РААС системного кровотока приводит к краткосрочным эффектам, в то время как локальные (тка- невые) РААС в разных органах и тканях (сердце, почки, мозг, кровеносные сосуды) обусловливают долговремен- ные эффекты ангиотензина II, которые проявляются струк- турно-функциональными изменениями в органах-мише- нях и приводят к развитию таких патологических процес- сов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеро- тическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др. [5]. На эффективность терапии оказывают значительное влияние такие параметры фармакокинетики ИАПФ, как биодоступность и биотрансформация, непосредственно связанные с тем, является ли препарат активным веще- ством или пролекарством, которое превращается в орга- низме в активные метаболиты, а также значительную роль играют пути элиминации и продолжительность торможе- ния активности АПФ. Исходя из этого, ИАПФ соответствен- но их фармакокинетическим свойствам подразделяют на 2 группы: активные вещества (каптоприл, лизиноприл); пролекарства - предшественники ИАПФ (фозиноприл, все карбоксилкилдипептиды за исключением лизино- прила). Пролекарства, в частности, фозиноприл, действие ко- торого проявляется после биотрансформации в печени с образованием активного метаболита - фозиноприлата, - циркулирует в связанном с белками плазмы крови (на 95-98%) состоянии с периодом полувыведения около 12 ч. Фозиноприл трансформируется в активный метаболит не только в печени, но и в слизистой желудочно-кишечного тракта. Благодаря значительному участию внепеченочных путей в метаболической трансформации фармакокинети- ка фозиноприла в меньшей степени зависит от состояния печени, что проявляется в клинической картине стабиль- ностью эффектов уже при приеме первой дозы препарата вне зависимости от возраста больного и сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта. Важным показателем клинической эффективности и безопасности препаратов является путь элиминации, ко- торым для всех известных активных ИАПФ и активных ме- таболитов большинства неактивных препаратов служит почечная экскреция. Выведение лекарственных препаратов почками из организма зависит от интенсивности про- цессов гломерулярной фильтрации, которые оценивают по величине клиренса креатинина. Почечный кровоток под влиянием ИАПФ либо не изменяется, либо слегка уси- ливается, в то время как величина клубочковой фильтра- ции может снижаться, что имеет важное клиническое значение у пациентов с почечной недостаточностью. Фо- зиноприл имеет два пути элиминации - почки и печень, при этом участие обоих путей приблизительно одинаково, и они взаимокомпенсируют друг друга. Эти свойства фози- ноприла с успехом используют при лечении пациентов пожилого возраста, у которых возможно снижение функ- ционального состояния почек и печени [6]. Высокая эффективность фозиноприла (препарата Моно- прил) при АГ подтверждена в международных и российских исследованиях. По данным исследования FOPS (Fosinopril in Old Patients Study), он эффективно снижает АД у 80% больных. Проведенный метаанализ показал, что антигипертензивная активность фозиноприла прогрессивно увеличивается на протяжении первых нескольких недель лечения вплоть до до- стижения целевых уровней АД без проявления элементов ком- пенсаторных нарушений сердечного ритма, а отмена препа- рата не вызывает быстрого подъема АД. Эффективность фози- ноприла, как правило, не зависит от возраста, пола и массы те- ла [7, 8]. Результаты метаанализа двух российских исследований - ФЛАГ и ФАГОТ показали не только хорошую клиническую эффективность, но и фармакоэкономическую эффектив- ность Моноприла. Так, в открытом проспективном много- центровом клиническом исследовании ФЛАГ (Фозино- прил при Лечении АГ), в котором принимали участие 2829 пациентов с гипертонической болезнью I-III стадии из 17 городов РФ, в результате 3-месячной монотерапии фози- ноприлом в дозе 10-20 мг/сут или в сочетании его с гид- рохлоротиазидом (12,5-25 мг/сут) было достигнуто целе- вое снижение АД (менее 140/90 мм рт. ст.) у 62,1% больных. При этом фозиноприл характеризовался хорошей пере- носимостью, побочные реакции были отмечены у 8,3% па- циентов, и они не были дозозависимыми - практически с одинаковой частотой встречались у больных, принимав- ших как 10 мг, так и 20 мг препарата в сутки [9]. В открытом многоцентровом сравнительном клиниче- ском исследовании ФАГОТ (Фармакоэкономическая оценка использования ингибиторов АПФ в амбулаторном лечении больных Артериальной Гипертонией Осложнен- ного Течения), проведенном в 25 городах РФ, участвовал 3681 больной. Из больных основную группу наблюдения составили 1777 пациентов, получавших фозиноприл (Мо- ноприл) в дозе 10-20 мг/сут с присоединением при не- обходимости гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг (802 боль- ных). В группу сравнения вошли 819 пациентов, из кото- рых 81% получали β-АБ, 56% - диуретики и 33% - антаго- нисты кальция. Согласно полученным данным, фозино- прил в качестве монотерапии был эффективен более чем у 50% больных, целевое АД в основной группе было достиг- нуто у 67,8% пациентов. При этом было отмечено, что эф- фективность лечения АГ под влиянием фозиноприла не отличалась у больных разного возраста и превосходила терапию β-АБ и диуретиками. Кроме того, в ходе этой про- граммы было доказано, что фозиноприл обладает лучши- ми ценовыми характеристиками (с точки зрения стоимо- сти достижения целевого уровня АД) по сравнению с дру- гими режимами антигипертензивной терапии [10]. Немного позже были опубликованы результаты отече- ственного исследования ФАСОН (Фармакоэкономиче- ская оценка использования ингибиторов АПФ в амбула- торном лечении больных с сердечной недостаточностью), включившего около 2 тыс. пациентов (средний возраст 62 года) с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II-III функционального класса из 25 городов РФ, длительность наблюдения составила 3 мес. Динамика клиническо- го состояния больных по шкале ШОКС (Шкала оценки клинического состояния при ХСН) сопровождалась уменьшением с 6,8 до 3,2 балла (на 3,2 балла; р<0,001), ди- намика 6-минутного теста ходьбы в виде прироста дистан- ции на 80,2 м, повышение, фракция выброса возросли на 4,9%. Общие затраты на терапию лиц с ХСН фозинопри- лом уменьшились на 54% за счет снижения частоты деком- пенсации и госпитализаций [11]. Особый интерес представляет исследование PREVEND IT (Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Interven- tion Trial), в котором было доказано, что благодаря нефро- протективным свойствам фозиноприл может использо- ваться в качестве средства первичной профилактики у больных АГ с микроальбуминурией (МАУ). Кроме того, он предотвращал риск ССО, и его применение в течение 4 лет у пациентов с МАУ>50 мг/24 ч приводило к достоверному снижению риска мозгового инсульта и комбинированной точки, включавшей сумму смертей и госпитализаций в свя- зи с ухудшением состояния [12]. Этот факт имеет большое значение, поскольку существуют безусловные доказатель- ства, что даже низкие уровни экскреции МАУ указывают на повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и/или кардиоваскулярной смерти (по данным исследова- ния Copenhagen City Heart-3) [13]. Особенно высок риск поражения почек при плохом контроле АД, о чем свиде- тельствуют результаты недавно завершившегося междуна- родного исследования i-SEARCH (2007 г.), в котором при- няли участие около 22 тыс. больных из 1750 центров. По результатам этого исследования МАУ была выявлена у 53-71% пациентов с АГ, самые высокие уровни экскреции белка с мочой регистрировались при неконтролируемой АГ [14]. Как было показано, фозиноприл оказывает положитель- ное действие на ремоделирование сердца, почечную гемо- динамику и дисфункцию эндотелия [15, 16]. Кроме того, появились сообщения об успешном применении ИАПФ, в частности, фозиноприла, в качестве модели для доклини- ческого смягчения радиационной травмы многих орга- нов, что, несомненно, даст возможность расширения спек- тра применения препаратов этой группы [17, 18]. Как известно, основными побочными эффектами, ограничивающими назначение ИАПФ и снижающими приверженность пациентов лечению, являются кашель и гипотония первой дозы, особенно у лиц, перенесших острый инфаркт миокарда и имеющих симптомы ХСН. Кашель у лиц, получающих ИАПФ, обусловлен блокадой разрушения брадикинина и некоторых других нейроме- диаторов в слизистой оболочке бронхов. Его появление, непосредственно связанное с приемом ИАПФ, обычно служит показанием к замене ИАПФ препаратом из груп- пы БРА. Реальной альтернативой в данном случае может служить перевод пациента на фозиноприл, поскольку от- мечено, что сухой кашель, вызываемый другими ИАПФ, ослабевает или даже полностью исчезает при терапии фозиноприлом. Кроме того, такие общие побочные реак- ции в виде головной боли, тошноты, рвоты, кишечной диспепсии, гиперферментемии при приеме фозинопри- ла встречались крайне редко. Таким образом, ИАПФ, в частности, Моноприл, присут- ствующий на российском фармацевтическом рынке уже много лет, не потерял своей «ниши» при лечении пациен- тов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Действие его многогранно и определяется не только влиянием на АД, симптомы систолической и диастолической дис- функции левого желудочка как причины ХСН, но и нор- мализацией функционирования РААС, органопротектив- ным эффектом; фозиноприл имеет благоприятный мета- болический профиль и крайне низкую частоту побочных эффектов.

About the authors

R. I Stryuk

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: rstryuk@list.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files