Aggravation of coronary heart disease: the balance of risk and the risk of disease treatment

Full Text

Р азвитие интервенционных и фармакологических вме- шательств в последние годы все острее ставит вопросы соотношения пользы активного лечения и связанного с ним риска. Так, повсеместное внедрение чрескожных ко- ронарных вмешательств, существенно снизив смертность больных с инфарктом миокарда (ИМ), одновременно при- вело к появлению сразу двух в какой-то степени противо- положных проблем - развитию тромбоза стентированно- го сосуда и увеличению риска кровотечения вследствие интенсивного антитромботического лечения. Еще одна достаточно серьезная проблема связана с тем, что значи- тельное число исследований проводится одновременно. В них производится сравнение с «классическим», т.е. при- нятым на момент начала исследования лечением. В этих условиях в случае если сразу несколько методов оказы- ваются более эффективными, чем общепринятые, стано- вится практически невозможно выбрать один из них. Со- поставление разных протоколов, всевозможные метаана- лизы имеют значительные ограничения и при прочих рав- ных лишь позволяют предположить, какому больному тео- ретически предпочтительнее применение определенного лечения. Наконец, идея одновременного ингибирования тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза дошла до клинического применения. Целью настоящего обзора является анализ последних данных, касающихся активно- го антитромботического лечения больных, перенесших обострение ишемической болезни. Прямые ингибиторы гемостаза при остром коронарном синдроме: стратегия «двойного ингибирования» Идея исправления прогноза после развития обострения ишемической болезни сердца (ИБС) с использованием бо- лее активной антитромботической терапии не нова. В то же время чрезмерно агрессивное лечение может вести к противоположному результату. Наиболее яркий пример - отрицательные результаты использования пероральных IIb/IIIa-блокаторов (так называемых фибанов). Эффектив- ность применения парентеральных препаратов из этой группы в остром периоде острого коронарного синдрома (ОКС) во время проведения чрескожного вмешательства [1], к сожалению, не трансформировалось в такую же эффек- тивность при длительном приеме [2], причем небольшое увеличение кровотечений на фоне орбофибана сопровож- далось достоверным увеличением смертности с увеличени- ем дозы исследуемого лекарства. Подобные или близкие ре- зультаты были получены на всех препаратах этой группы. Похожие результаты были получены и в исследовании PLATO, в котором изучали эффективность замены клопидо- грела на тикагрелор. В целом результаты исследования ока- зались положительными, однако в странах, в которых для лечения использовались высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК), эффект оказался противоположным [3]. Иначе говоря, чрезмерное ингибирование функции тром- боцитов является неприемлемым в длительном лечении больных с ИБС после эпизода обострения. Еще один вариант активного угнетения гемостаза при ОКС - использование одновременно антитромбоцитар- ных лекарств и антикоагулянтов. Эта идея основана на том, что ранее была доказана эффективность варфарина в этой группе больных [4]. Правда, ситуация сегодня несколько отличается от той, что была во времена исследования не- прямых антикоагулянтов. Главное отличие - то, что совре- менные стандарты предусматривают применение двой- ной антиагрегантной терапии в течение 1 года после раз- вития обострения ИБС, в то время как варфарин сравнива- ли с монотерапией АСК. Тем не менее большинство пря- мых ингибиторов гемостаза, пригодных для перо- рального приема, были изучены в группе перенесших об- острение ИБС. Ксимелагатран. Первым прямым пероральным ингиби- тором тромбина, действие которого было проверено на больных, перенесших обострение ИБС, был ксимелагатран. Несмотря на относительно небольшое число включенных в исследование ESTEEM больных - 1883 человека (данное ис- следование планировалось как исследование II фазы), ока- залось, что при сравнении с монотерапией АСК добавление препарата хотя и увеличивало частоту кровотечений, но до- стоверно снижало частоту развития первичной конечной точки исследования (все случаи смертей, нефатальный ИМ и потребность в реваскуляризации) [5]. К сожалению, из-за выявленной гепатотоксичности от клинического использо- вания и дальнейшего исследования препарата отказались. Кроме того, исследование проводилось в то время, когда не было окончательно ясно, насколько важным для всех пере- несших обострение ИБС лечением является двойная анти- тромбоцитарная терапия. Все последующие исследования начинались позже, везде основное число больных получали сочетание АСК и клопидогрела. Дабигатран. Дошедший до клинического использова- ния ингибитор тромбина дабигатран изучен в двойном слепом контролируемом исследовании II фазы RE-DEEM на 1861 больном, получавшем двойную антиагрегантную терапию. На 7-й день развития обострения ИБС больные были разделены на примерно одинаковые группы - полу- чавших 50, 75, 110 или 150 мг дабигатрана 2 раза в сутки или в группу плацебо. Было обнаружено зависимое от до- зы увеличение числа кровотечений: при минимальной до- зе - в 2 раза по сравнению с группой плацебо и при макси- мальной дозе - в 4 раза. В то же время частота инсульта, ИМ и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний была одинаковой во всех 5 группах наблюдения [6]. Эти данные согласуются с результатами исследования RE-LY и после- дующих метаанализов, включавших основные исследова- ния препарата и показавших, что частота ИМ в группах сравнения была несколько ниже, чем на фоне дабигатрана [7]. Очевидно, что результаты исследования RE-DEEM сле- дует учитывать в случае развития на фоне терапии даби- гатраном обострения ИБС, требующего присоединения двойной антиагрегантной терапии. В этом случае очевид- ной тактикой являются отказ от применения дабигатрана и перевод больного на прием варфарина. Существенно более многочисленная группа прямых ингибиторов гемостаза - прямые ингибиторы фак- тора свертывания крови Ха, так называемые ксабаны, также исследовалась у данной категории больных. Апиксабан. В исследовании II фазы APPRAISE была из- учена безопасность приема разных доз апиксабана (n=1715). Использовались следующие дозы лекарства - 2,5 мг 2 раза в день (n=317), 10 мг 1 раз в день (n=318), 10 мг 2 раза в день (n=248) и 20 мг 1 раз в день (n=221) в сравне- нии с плацебо (n=611) в течение 6 мес. Практически все больные получали АСК, а 76% получали двойную анти- тромбоцитарную терапию (АСК + клопидогрел). Исследо- вание было преждевременно остановлено у больных, по- лучавших высокие дозы апиксабана (10 мг 2 раза в день или 20 мг 1 раз в день), в связи со значительным числом кровотечений. На фоне приема двух других дозировок апиксабана также продемонстрировано зависимое от до- зы увеличение числа кровотечений - в 1,78 раза (довери- тельный интервал - ДИ 0,91-3,38, р=0,009) для дозы 2,5 мг 2 раза в день и в 2,45 раза (ДИ 1,31-4,61, р=0,005) для дозы 10 мг 1 раз в день. Тем не менее прием апиксабана в дозах 2,5 мг 2 раза в день и 10 мг 1 раз в день сопровождался сни- жением частоты развития повторных ишемических собы- тий (отношение шансов - ОШ 0,73, ДИ 0,44-1,19, р=0,21 для дозы 2,5 мг 2 раза в день и ОШ 0,61, ДИ 0,35-1,04, р=0,07 для дозы 10 мг 1 раз в день), правда, различия не до- стигали статистической достоверности. Наибольшая ча- стота развития кровотечений и наименьшая эффективность апиксабана отмечалась среди больных, получавших двойную антитромбоцитарную терапию или подвергну- тых реваскуляризации, по сравнению с пациентами, при- нимавшими только АСК или леченных консервативно [8]. В исследование III фазы APPRAISE 2 были включены 7392 пациента с ОКС (планировалось включение 10 800 больных, однако исследование было преждевременно остановлено). Больные рандомизированы к приему апик- сабана 5 мг 2 раза в день (2,5 мг 2 раза в день при снижении клиренса креатинина менее 40 мл/мин) или плацебо в со- четании с терапией АСК или комбинацией АСК + клопидо- грел. Двойную антитромбоцитарную терапию получили 81% больных. У 40% больных был диагностирован ИМ с подъемом сегмента ST. Средняя длительность наблюдения составила 241 день. Исследование было преждевременно остановлено в связи с существенным количеством крово- течений без значимого снижения частоты повторных ишемических событий на фоне лечения апиксабаном. Суммарная частота сердечно-сосудистой смерти, ИМ или ишемического инсульта составила 7,5% в группе апиксаба- на по сравнению с 7,9% в группе плацебо (ОШ 0,95, ДИ 0,80-1,11, р=0,51). Частота тяжелых кровотечений соста- вила 1,3% на фоне приема апиксабана и 0,5% на фоне прие- ма плацебо (ОШ 2,59, ДИ 1,50-4,46, р=0,001). Также в груп- пе апиксабана чаще развивались смертельные (5 случаев на апиксабане по сравнению с 0 на плацебо) и внутриче- репные (0,6% для апиксабана и 0,2% для плацебо) крово- течения. Дополнительный анализ по разным подгруппам пациентов (прием только АСК или двойная антитромбо- цитарная терапия, консервативная тактика лечения или реваскуляризация) не выявил новых результатов. Во всех подгруппах отмечалась значимо большая частота крово- течений при отсутствии эффективности апиксабана [9]. Ожидаемо апиксабан на фоне двойной антитромбоцитар- ной терапии вызывал больше кровотечений, чем на фоне одной АСК. Однако ни в одной группе не было показано снижения частоты сердечно-сосудистых исходов [10]. Та- ким образом, и апиксабан оказался непригодным для лече- ния обострения ИБС в качестве компонента терапии «двойного ингибирования». Стоит, однако, отметить, что апиксабан не продемонстрировал увеличения частоты ИМ, замеченного в исследованиях с дабигатраном [11]. Ривароксабан. Еще один ингибитор фактора сверты- вания крови Ха ривароксабан изучен у больных с обостре- нием ИБС в исследовании II фазы ATLAS ACS-TIMI 46. Вклю- чен 3491 больной с ОКС в течение 7 дней после индексно- го приступа [12]. Приблизительно у 1/2 (52%) больных был диагностирован ИМ с подъемом сегмента ST, у 48% - ИМ без подъема ST или нестабильная стенокардия. Боль- ных разделили на 2 группы в зависимости от приема анти- агрегантов: 761 больной получал только АСК (1-я группа), 2730 больных получали комбинацию АСК с тиенопириди- нами. В исследовании оценивались эффективность и без- опасность приема ривароксабана в суточных дозах 5, 10 и 20 мг, принимаемых однократно или разделенных на два приема, по сравнению с плацебо. Длительность терапии составила 6 мес. Безопасность лечения оценивалась по ча- стоте развития серьезных и несерьезных кровотечений (по классификации Thrombolysis In Myocardial Infarction - TIMI), а также кровотечений, потребовавших медицин- ских вмешательств. В анализ безопасности включались все больные, получившие хотя бы одну дозу ривароксабана. Эффективность лечения оценивалась по частоте развития комбинированной конечной точки, включающей повтор- ный ИМ, инсульт, смерть или необходимость в проведении процедур реваскуляризации. Анализ эффективности про- водился по «намерению лечить», т.е. в анализ включались все больные, исходно рандомизированные к приему рива- роксабана или плацебо, независимости от того, получали ли они назначенное при рандомизации лечение. Частота развития клинически значимых кровотечений на фоне терапии ривароксабаном достоверно и зависимо от дозы увеличивалась. Увеличение риска для 5 мг состави- ло 2,21 (1,25-3,91), для 10 мг - 3,35 (2,31-4,87), для 15 мг - 3,60 (2,32-5,58) и для 20 мг - 5,06 (3,45-7,42). Повышение геморрагического риска отмечалось в обеих группах лече- ния по сравнению с приемом плацебо; ОШ 3,96 (1,40-11,23) в 1-й группе и 3,66 (2,54-5,27) - во 2-й. Ожидаемо чаще абсолютная частота клинически значимых кровотечений была выше у больных из 2-й группы. Одно- кратный или двукратный прием лекарства не оказывал влияния на показатели безопасности терапии. Частота первичной комбинированной конечной точки для оценки эффективности составила 5,6% для риварокса- бана по сравнению с 7,0% для плацебо [ОШ 0,79 (0,60-1,05)], однако различия не достигали статистиче- ской достоверности (р=0,1). Эффективность ривароксаба- на зависела от совместного приема тиенопиридинов: в 1-й группе ОШ составило 0,53 (0,33-0,84), а во 2-й - 0,99 (0,9-1,42). Частота вторичной конечной точки, включив- шей в себя смерть, повторный ИМ и инсульт, была досто- верно ниже в группе ривароксабана - 3,9% по сравнению с 5,5% [ОШ 0,69 (0,50-0,96), р=0,027]. С учетом результатов исследования II фазы было спланировано и проведено исследование III фазы ATLAS ACS-2- TIMI 51, в котором использовались низкие и средние дозы ривароксабана (2,5 мг 2 раза в день и 5 мг 2 раза в день) по сравнению с плацебо [13]. В исследование были включены 15 526 больных с ОКС, из них у 50,3% был диагностирован ИМ с подъемом сегмента ST, у 25,6% больных - ИМ без подъема ST и у 24% - нестабильная стенокардия. Практи- чески все больные получали двойную антитромбоцитар- ную терапию (99% принимали АСК, 93% - тиенопириди- ны). Из исследования исключались больные с тяжелой сер- дечной (фракция выброса левого желудочка менее 40%) и почечной (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) недо- статочностью, геморрагическим инсультом в анамнезе или перенесшие кровотечение из желудочно-кишечного тракта в течение последнего года. Если пациент получал двойную антитромбоцитарную терапию, дополнитель- ным критерием исключения являлись ишемический ин- сульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе. Средняя длительность лечения составила 13 мес. Часто- та прекращения приема исследуемого препарата не раз- личалась между группами: 26,9% для ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день, 29,4% для ривароксабана в дозе 5 мг 2 раза в день и 26,4% для плацебо. Риск развития побочных эффектов (не связанных с кровотечением) также не разли- чался. Частота повышения трансаминаз или билирубина составила 0,2% в каждой группе лечения. Эффективность оценивали, используя комбинирован- ную конечную точку, которая включала сердечно-сосуди- стую смертность, частоту развития повторного инфаркта и инсульта (ишемического, геморрагического или неуста- новленного генеза). Частота ее развития была достоверно ниже на фоне ривароксабана по сравнению с плацебо и составила 8,9 и 10,7% соответственно [ОШ 0,84 (0,74-0,96), р=0,008]. Достоверные различия обнаружены для обеих доз ривароксабана: 9,1% для дозы 2,5 мг 2 раза в день (р=0,02), 8,8% для дозы 5 мг 2 раза в день (р=0,03) по сравнению с 10,7% в группе плацебо. При анализе частоты отдельных компонентов комбинированной первичной конечной точки установлено, что прием ривароксабана достоверно снижал сердечно-сосудистую смертность (р=0,04), частоту развития повторных инфарктов (р=0,047), но не влиял на риск инсульта (р=0,25). Важным результатом исследования оказалось достоверное снижение сердечно-сосудистой, а главное, общей (!) смертности на фоне лечения ривароксабаном в дозе 2,5 мг 2 раза в день по сравнению с плацебо (2,9 и 4,5% соответственно, р=0,002), хотя прием препарата в этой дозе не оказывал влияния на частоту развития повторного ИМ. Прием ривароксабана в дозе 5 мг 2 раза в день не оказывал достоверного влияния на общую смертность, но снижал риск рецидива инфаркта. Этот результат очень важен с точки зрения оценки других исследований, в которых до- стигается снижение частоты ИМ, но такое снижение не трансформируется в снижение общей смертности, кото- рая является своеобразным главным судьей в отношении эффективности вмешательства. Наиболее ярко это про- явилось в исследовании DAPT, в котором при продлении двойной антитромбоцитарной терапии после стентирова- ния более 1 года было обнаружено достоверное снижение частоты повторных ИМ, тромбозов стентов, но увеличе- ние (хотя и незначительное) общей смертности [14]. На фоне ривароксабана повышалась частота развития крупных кровотечений (по классификации TIMI), не свя- занных с операцией коронарного шунтирования, и гемор- рагических инсультов. Частота крупных кровотечений со- ставила 2,1% в группе ривароксабана по сравнению с 0,6% в группе плацебо (р<0,001), частота геморрагических инсуль- тов - 0,6% по сравнению с 0,2% соответственно (р=0,009). Частота развития крупных кровотечений и геморрагиче- ских инсультов была ожидаемо выше, хотя и недостоверно, в группе больных, получающих ривароксабан в дозе 5 мг 2 раза в день, по сравнению с больными, получающими 2,5 мг 2 раза в день (2,4 и 1,8% соответственно, р=0,12). Несмотря на увеличение геморрагического риска на фоне приема ривароксабана, риск развития смертельных кровотечений не различался между группами (0,3% для ри- вароксабана по сравнению с 0,2% для плацебо, р=0,66). При этом частота развития смертельных кровотечений была достоверно ниже на фоне приема низкой дозы рива- роксабана - 0,1% для группы, получающей 2,5 мг 2 раза в день, по сравнению с 0,4% для группы, получающей 5 мг 2 раза в день (р=0,04). Частота развития геморрагических осложнений практически не различалась в зависимости от длительности терапии. Таким образом, добавление низких доз ривароксабана (2,5 мг 2 раза в день) к стандартной двойной антиагрегант- ной терапии у больных, перенесших обострение ИБС, со- провождается снижением как сердечно-сосудистой (на 34%), так и общей смертности (на 32%). Иначе говоря, на сегодняшний день ривароксабан - единственный перо- ральный прямой ингибитор гемостаза, продемонстриро- вавший свою эффективность в группе перенесших обост- рение ИБС больных. Вслед за Европой данное показание зарегистрировано и в России. Важным моментом, кото- рый необходимо помнить при назначении этого лекарст- ва, является тот факт, что дозы, назначаемые для профи- лактики инсультов у больных мерцательной аритмией (20 и 15 мг 1 раз в сутки), оказались неприменимы для боль- ных c ОКС, а доза 2,5 мг дважды в день (применяемая после ОКС) не предотвращает инсульты при мерцательной арит- мии. Это значит, что развитие мерцательной аритмии при ОКС или развитие ОКС на фоне мерцательной аритмии является поводом для назначения варфарина, которому в этом случае нет альтернативы. Имеющиеся в некоторых международных рекомендациях указания, что при учете риска кровотечения прямые ингибиторы гемостаза могут быть даны и таким больным, опровергается приведенны- ми данными (табл. 1). Тромбоз стента Развитие интервенционных технологий ведения боль- ных с ИБС сопровождается появлением новых ятрогенных состояний, требующих дополнительного контроля, про- филактики и лечения. Одним из таких состояний является тромбоз стента (ТС), установленного ранее в коронарную артерию. Частота развития ТС колеблется от 0,5 до 3,1% в зависимости от показаний для имплантации, типа стента, медикаментозного сопровождения и длительности наблю- дения [15]. При этом в реальной клинической практике ча- стота развития ТС может быть больше, чем в специально спланированных исследованиях [16]. Результаты лечения больных, у которых развился ТС в первые 30 дней после чрескожного коронарного вмешательства (по результатам метаанализа 23 исследований, объединившего данные бо- лее 10 тыс. эпизодов ТС), предсказуемо хуже [17]. Следстви- ем ТС чаще всего является развитие ИМ, который протекает обычно достаточно тяжело и ведет к увеличению летально- сти. В третьем универсальном определении ИМ ТС выделен как ИМ типа 4b, т.е., по мнению экспертов, требует специ- ального отдельного учета. В настоящее время все ТС принято разделять по степени определенности и по времени возникновения по отноше- нию к процедуре стентирования. По степени определенности консенсусом от 2007 г. [18] их предложено разделить на несомненный, возмож- ный и вероятный ТС (табл. 2). Кроме того, консенсусом предложено по времени возникновения ТС разделять их на ранний ТС, среди которо- го выделяют острый (<24 ч) и подострый (24 ч - 30 сут) ТС, поздний ТС (31 день - 1 год) и очень поздний ТС (более чем через 1 год). Такое деление имеет значение не только для статистики. Механизмы, лежащие в основе развития каждой разновид- ности ТС, отличаются. Условно выделяют факторы, связанные с морфологией «леченой» атеросклеротической бляшки, и факторы, связан- ные с техникой проведения процедуры. Среди морфологи- ческих находок при аутопсии ранних тромбозов имеются основания в первую очередь обращать внимание на исполь- зование неоптимального размера, неправильное его пози- ционирование, краевую диссекцию, повреждение стента. Риск развития раннего ТС. Наиболее мощным факто- ром риска развития оказалась преждевременная отмена клопидогрела, которая увеличивала риск возникновения раннего ТС в 36,5 раза (!), если это происходило в первые 30 дней. Другими факторами риска раннего тромбоза оказались: использование меньшего, чем нужно, размера стента; прекращение приема клопидогрела после 30-го и после 180-го дня (в течение первого года после стенти- рования); онкология; стенозы 50% и более проксимальнее осложненной бляшки; степень восстановления кровотока по критериям TIMI<3; диссекция коронарной артерии; бифуркационное стентирование; снижение фракции выброса левого желудочка (<30%); периферический атеросклероз; наличие дистального по отношению с оложненной бляшке стеноза, превышающего 50%; проведение процедуры без предварительного приема АСК. В то же время вклад каждого из перечисленных факторов хотя и является достоверным, но существенно меньше по сравнению с отменой клопидогрела. Иначе говоря, отсут- ствие адекватной защиты больного от проведенного хи- рургического лечения является главной причиной этого тяжелого осложнения. Степень выраженности коронарного атеросклероза в це- лом также может быть значимым предиктором ТС, по край- ней мере у больных с ОКС без подъема ST [19]. Наиболее удобным способом регистрации такой распространенно- сти является оценка результатов коронарной ангиографии с помощью шкалы SYNTAX. Таблица 1. Прямые пероральные ингибиторы гемостаза при ОКС Препарат Доза, мг Кровотечения МАСЕ (сердечно-со- судистая смерть + острый ИМ + ОНМК) Фоновая терапия Исследование Дабигатран 0 2,2 3,8 АСК + клопидогрел RE-DEEM [6] 50×2 3,5 4,0 75×2 4,3 4,9 110×2 7,9 3,0 150×2 7,8 3,5 Апиксабан 0 0,5 7,9 АСК + клопидогрел (в основном) APPRISE 2 [9] 2,5×2 1,3 7,5 10×1 2,45 6,0 APPRISE 1 [8] 10×2 Остановлено из-за кровотечений 20×1 Остановлено из-за кровотечений Ривароксабан 0 0,6 10,7 АСК + клопидогрел ATLAS ACS2 TIMI 51 [13] 2,5×2 1,8 9,1 5×2 2,4 8,8 10×1 12,2 3,4 ATLAS ACS-TIMI 46 [12] 15×1 12,3 6,3 20×1 16,0 6,0 Примечание. MACE - значимые коронарные события, ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения. Таблица 2. Классификация ТС по степени определенности Степень определенности Критерии Несомненный ТС Сочетание ангиографического или патологоанатомического подтверждения частичной или полной окклюзии в зоне стентирования и по крайней мере один из критериев: острая ишемия (боль и/или ЭКГ); типичная динамика биомаркеров некроза (в соответствие с третьим универсальным определением ИМ). Для неокклюзирующего тромбоза: внутрикоронарный тромбоз, определенный как некальцифицированный дефект наполнения, или просветле- ние на фоне контрастного вещества (зарегистрированное в нескольких проекциях), или задержка контраста в просвете, или видимая эмболия внутрисосудистым содержимым. кровоток TIMI 0 или TIMI 1 в области стентирования или проксимальнее области стентирования; расположенный внутри стента или проксимальнее, до отхождения ближайшей к стенту боковой ветви (или до «впадения» боковой ветви в основную артерию, если стент расположен там); паталогоанатомическое подтверждение; ТС на аутопсии; морфологически подтвержденный тромб, извлеченный при тромбэктомии Для окклюзирующего тромбоза: Возможный ТС Любая необъяснимая смерть менее чем через 30 дней после стентирования; ИМ в артерии, соответствующей зоне имплантации стента, если другие причины инфаркта не установлены Вероятный ТС Любая необъяснимая смерть через 30 дней и позже после стентирования Таблица 3. Калькулятор риска развития ТС Фактор риска Баллы Наличие и тип ОКС ОКС без отклонений ST - +1 ОКС с депрессией или транзиторной элевациейST - +2ОКС с подъемом ST - +4 Курение +1 Инсулинопотребный диабет +2 Чрескожное коронарное вмешатель- ство в анамнезе +1 Исходный уровень тромбоцитов <250 - 0250-400 - +1>400 - +2 Отсутствие премедикации гепарином +1 Аневризма или изъязвление коронар- ной артерии +2 Исходный кровоток TIMI 0/1 +1 Результирующий кровоток TIMI<3 +1 Число леченых сосудов 1 сосуд - 0 сосуда - +1 сосуда - +2 Риск развития позднего тромбоза. Анализ морфоло- гических находок у больных с поздними тромбозами по- казал, что одним из основных факторов, вероятно, веду- щих к ТС, является недостаточная степень эндотелизации стента (менее 70%), которая ассоциирована с развитием поздних ТС и увеличивает риск их развития в 9 раз [20]. Поздние и очень поздние тромбозы чаще встречаются после стентирования больных по поводу острого ИМ по сравнению со стентированием больных со стабильной ИБС [21]. Еще одним фактором, увеличивающим веро- ятность ТС, является повреждение (перелом) стента. При аутопсии больных с ТС обнаружено, что морфологически имеются различия, связанные с типом лекарственного по- крытия. Так, при тромбозе стента, покрытого паклитаксе- лом, наблюдается увеличение фибринового компонента, а при имплантации стента, покрытого сиролимусом, - бо- лее выраженные признаки воспаления (реакция, указы- вающая на гиперчувствительность ткани к сиролимусу). При этом частота ТС у больных, которым имплантирова- ны разные типы стентов, не различается. В Голландском регистре ТС [22] среди 21 009 стентиро- ванных больных были зарегистрированы 437 больных, у которых развился ТС. Наибольшее число ТС происходит в первые 30 дней от процедуры. При этом соотношение ранних и поздних тромбозов примерно составляет 1:2. Для систематизации всех факторов риска ТС выделяют факторы, ассоциированные с состоянием больного, стен- тируемым атеросклеротическим повреждением, с осо- бенностями и осложнениями процедуры чрескожного ко- ронарного вмешательства и проблемами дальнейшего лечения [23]. Предложено также подсчитывать риск ТС с помощью специального калькулятора [24]. Факторы риска из табл. 3 выражены в баллах. Сумма баллов от 1 до 6 соответствует низкому риску (примерно 1,4% в течение первого года после стентирова- ния), от 7 до 9 - промежуточному (3,06%), 10 и более бал- лов - высокому (9,18%). Очевидно, что чем выше риск развития ТС, тем более ак- тивными должны быть вмешательства по его предотвра- щению. В этой связи одним из важнейших факторов яв- ляется также возможность следовать предписанному ре- жиму приема лекарств. Видимо, в некоторых случаях также следует признать целесообразным отказ от проведения стентирования, если риск ТС становится неприемлемым. Усиление антитромботического лечения Активность антитромботического лечения можно уве- личить двумя путями - использовать более активный анти- тромбоцитарный препарат (тикагрелор) для двойной ан- титромбоцитарной терапии либо дополнить стандартную антитромбоцитарную терапию прямым ингибитором ге- мостаза (ривароксабаном). Первый подход рожден на основании данных исследо- вания PLATO, показавшего уменьшение частоты ТС среди группы стентированных больных на фоне замены клопи- догрела на тикагрелор 1,93% против 1,37% [25]. Эффективность второго подхода в отношении профи- лактики ТС была показана в исследовании ATLAS-TIMI 51 [26]. Из 15 342 включенных в анализ в исследовании 9631 (63%) были подвергнуты стентированию. Дополнение стандартного лечения ривароксабаном кроме эффектив- ной профилактики коронарной смерти и нефатального ИМ снижало частоту ТС с 1,9 до 1,5% и смертность в группе больных, подвергнутых чрескожному коронарному вме- шательству. Таким образом, сегодня в руках кардиолога имеется це- лый спектр вмешательств, улучшающих выживание боль- ных после обострения ИБС. Постепенно складывается тех- нология ведения больных, основанная на минимизации рисков, связанных с активным лечением. Очевидным на- правлением дальнейших исследований следует считать из- учение возможности замены двойной антитромбоцитар- ной терапии на комбинированную антитромбоцитарно- антикоагулянтную. В этой связи может быть интересно ис- следование WOEST, в котором изучали возможность ис- ключения АСК из комбинированного лечения варфари- ном, клопидогрелом и АСК у тех, кому провели стентиро- вание и у кого были показания для непрямого антикоагу- лянта [27]. Оказалось, что уменьшение интенсивности ан- титромботического лечения за счет исключения из него АСК приводит не только к снижению геморрагического риска, что, в общем, согласуется со здравым смыслом, но и к уменьшению частоты комбинации исходов (смерть, ИМ, инсульт, реваскуляризация стентированного сосуда, ТС). Исследование косвенно свидетельствует в пользу того, что идея двойной антитромбоцитарной терапии в недалеком будущем вполне может трансформироваться в двухкомпо- нентную схему лечения, состоящую из антиагреганта и прямого перорального ингибитора гемостаза.

About the authors

V. A Braznik

Healthcare City clinical hospital №51 of Moscow Healthcare department

121309, Russian Federation, Moscow, ul. Alabieva, d. 7/33

D. A Zateyshchikov

Healthcare City clinical hospital №51 of Moscow Healthcare department

Email: dz@bk.ru
121309, Russian Federation, Moscow, ul. Alabieva, d. 7/33

References

Supplementary files