Algorithm of management of patients with suspected statininduced myopathy (clinical case of severe congenital myopathy developed along with of long-term statin therapy)

Full Text

А ктуальность проблемы безопасности длительного применения статинов заставляет проводить в данном направлении все новые и новые исследования, дискутиро- вать по данному вопросу. Известно, что статины - конку- рентные ингибиторы фермента гидрокси-метилглутарил- коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА), регуляторного энзима синтеза холестерина (ХС) в гепатоцитах. В результате сни- жения внутриклеточного содержания ХС гепатоциты на своей поверхности увеличивают количество мембранных рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ЛПНП). Рецепторы «распознают», связывают и выводят из крово- тока атерогенные частицы ЛПНП и таким образом сни- жают концентрацию ХС в крови [1]. Уникальность этого класса препаратов заключается не только в позитивном влиянии на показатели липидного спектра, но и в наличии у них целого ряда плейотропных эффектов. Известно, что статины влияют на увеличение биодоступности оксида азота (NO), стабилизацию атеросклеротической бляшки, оказывают противовоспалительное, антитромботическое, антиаритмическое, антиоксидантное и иммуномодули- рующее действие, улучшают эластичность артерий и эндо- телиальную функцию [2]. Например, на улучшение функ- ции эндотелия сосудов их действие реализуется двояко: опосредованно - через нормализацию липидного спектра крови и с помощью прямого воздействия на эндотелий вследствие усиления сосудорасширяющих и снижения ак- тивности сосудосуживающих стимулов в стенке сосудов (вне зависимости от воздействия на липидный спектр кро- ви) [3]. Это благотворное свойство статинов на эндотелий сосудов проявляется уже при малых дозах, и для этого не требуется продолжительных сроков лечения. Помимо этого статины оказывают влияние на продукцию эндотелием NO, могут ингибировать агрегацию тромбоци- тов и косвенно увеличивать биодоступность NO, независи- мо от уровня ХС [3]. Кроме того, исследования in vitro пока- зали, что статины уменьшают пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, которые являются ключевыми процессами в атерогенезе. Имеются экспериментальные и клинические подтверждения того, что статины обладают ингибирующим действием на воспалительные процессы, например, они снижают уровень С-реактивного белка - маркера воспалительной реакции, в том числе и в сосуди- стой стенке. Статины ингибируют синтез мевалоната - про- межуточного продукта синтеза не только ХС, но и изопре- ноидных соединений, таких как фарнезилпирофосфат (ФПФ) или геранилгеранилпирофосфат (ГГПФ); рис. 1. Эти молекулы участвуют в прикреплении сигнальных бел- ков (например, малых G-белков, таких как Rho и Ras) к кле- точной мембране. Фиксация этих белков к мембране - не- обходимый элемент для эффективного проведения разных сигналов от ростовых факторов и некоторых гормонов в клетки, что создает условия для пролиферации и диффе- ренцировки, в том числе гладкомышечных и иммунных клеток. Кроме того, статины снижают синтез ФПФ, который также служит промежуточным продуктом в синтезе убихи- нона или коэнзима Q10 (CoQ10). Доказано, что терапия ста- тинами вызывает уменьшение уровня CoQ10 в крови [4]. Убихинон - молекула, необходимая для работы цепи пере- носа электронов (ЦПЭ). Снижение синтеза убихинона мо- жет приводить к уменьшению выработки аденозинтрифос- фата (АТФ) в митохондриях. На этом основана одна из ги- потез, что статининдуцированный дефицит CoQ10 имеет значение в патогенезе статиновой миопатии. Статины сни- жают уровень ЛПНП в плазме крови, а CoQ10 главным обра- зом транспортируется с помощью ЛПНП, но его снижение также обнаруживается в тромбоцитах и лимфоцитах паци- ентов, получавших статины, потому это действительно мо- жет быть связано с ингибированием синтеза CoQ10 [5, 6]. Миопатия проявляется болью (миалгия) и слабостью в мышцах тела и сопровождается повышением уровня КФК. Рабдомиолиз - крайняя степень миопатии, характеризую- щаяся разрушением миоцитов, резким повышением КФК (более чем в 10 раз от верхнего значения нормы) в сочета- нии с повышением уровня креатинина (с указанием на по- ражение почек по типу нефропатии, обусловленной мио- глобинурией), развитием острой почечной недостаточно- сти [7]. Точная причина развития миопатии при проведе- нии терапии статинами неизвестна. Из возможных меха- низмов обсуждают снижение содержания ХС в мембране миоцитов. Потенциальная способность вызывать миопа- тию и рабдомиолиз характерна для всех статинов [7]. Опи- саны серии смертельных случаев от рабдомиолиза при применении церивастатина, - учитывая его доказанную опасность и тяжелые побочные эффекты, в 2001 г. препа- рат был снят с производства. Однако другие статины за го- ды применения доказали свою клиническую эффектив- ность и безопасность и остаются неоспоримыми лидера- ми в лечении и профилактике сердечно-сосудистых забо- леваний (ССЗ), атеросклероза и связанных с ним острых и хронических заболеваний. Клиническое наблюдение Пациентка Б. 63 лет госпитализирована в Клинику про- педевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и ге- патологии им. В.Х.Василенко в начале октября 2010 г. в свя- зи с жалобами на слабость и снижение силы в мышцах верхних и нижних конечностей, резкую общую слабость, периодическое покашливание при глотании, эпизодиче- ское нарушение глотания, снижение физической активно- сти в течение всего дня, боль при движениях в суставах ки- стей рук (преимущественно дистальных межфаланговых суставов больших пальцев обеих рук), их отечность, пока- лывание кистей рук (преимущественно в ночное время), периодические тянущие боли в поясничной области, сни- жение массы тела на 10 кг за 7-8 мес. Из анамнеза известно, что около 4 лет (с 2006 г.) по пово- ду высоких цифр общего ХС, выявленных при плановом обследовании, принимала симвастатин в начальной дозе 40 мг с последующим уменьшением до 20 мг/сут. На фоне этой терапии чувствовала себя удовлетворительно, содер- жание ХС сыворотки крови снизилось до 5-6 ммоль/л. Па- циентке было рекомендовано регулярное исследование биохимических показателей крови, которые оставались в пределах нормальных значений. В течение 2009 г. периодически получала терапию раз- ными препаратами, а именно: по поводу пневмонии были назначены антибиотики (название или группу пациентка не вспомнила), после чего развился кандидоз полости рта, который плохо поддавался лечению, - были назначены противогрибковые препараты (название не вспомнила) в течение 2 мес. На данном этапе пациентку неврологиче- ская симптоматика не беспокоила, и врачи не учитывали межлекарственные взаимодействия статинов с назначае- мыми средствами. Неврологическая симптоматика присоединялась посте- пенно в течение года: в конце февраля 2010 г. у пациентки вдруг возникло чувство онемения и покалывания в пер- вых трех пальцах обеих рук, они стали отекать, появилось ограничение движений суставов, преимущественно пра- вой руки. В конце мая пациентка ощутила сначала пока- лывание, а затем потерю чувствительности кожи нижней половины лица (больше справа - до надбровной дуги) и скованность нижнечелюстного сустава (ограничение в его подвижности), а также онемение правой половины языка и потерю чувствительности кожи носа, присоеди- нились периодическое покашливание при глотании, эпи- зодическая дисфагия. В июне отмечены нарастающая об- щая слабость, слабость в ногах (стало трудно передви- гаться, даже на небольшие расстояния), появились отеки ног. Пациентка самостоятельно сдает анализы крови (13 июля), и впервые выявляется изолированное повыше- ние содержания сывороточных трансаминаз : аланинами- нотрансферазы (АЛТ) - в 3 раза (124 Ед/л), аспартатами- нотрансферазы (АСТ) - в 3,5 раза (143 Ед/л). В связи с ука- занными обстоятельствами самостоятельно отменила прием симвастатина. По поводу ранее описанных жалоб пациентка неодно- кратно наблюдалась, была госпитализирована и проходи- ла обследование в неврологических клиниках и больни- цах, где данные нарушения расценивались в рамках невро- логических проявлений, однако повышение уровня сыво- роточных трансаминаз, которые постепенно нарастали (в начале сентября уровень АЛТ - 237 Ед/л, АСТ - 267 Ед/л), объяснить заболеваниями нервной системы было нельзя. В этот период содержание КФК не исследовалось. В тече- ние 1 года получала следующее лечение: ноотропные, ме- таболические препараты (Мексидол, Берлитион), а также нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), витаминотерапию (в частности, никотиновой кислотой), транквилизаторы группы бензодиазепина (клоназепам) и антидепрессанты - ингибиторы обратно- го захвата серотонина (амитриптилин). В связи с описан- ными ранее жалобами, ухудшением состояния, нарастаю- щей симптоматикой пациентка была госпитализирована в Клинику пропедевтики внутренних болезней, гастроэнте- рологии и гепатологии им. В.Х.Василенко. Из анамнеза жизни: воздействию профессиональных вредностей не подвергалась, пагубные привычки отрица- ет. Из перенесенных заболеваний следует отметить над- влагалищную ампутацию матки по поводу миомы в 1974 г. и резекцию левой доли щитовидной железы по поводу множественного узлового зоба в 1993 г., в связи с чем была назначена заместительная терапия L-тироксином в дозе 50 мкг/сут. Аллергологический анамнез не отягощен. На- следственный анамнез: мать умерла в 53 года от ССЗ, отец погиб. Заболеваний мышечной системы у родственников не отмечалось. При объективном обследовании обращало на себя вни- мание следующее: гипомимия лица, пациентка повышен- ного питания (индекс массы тела 29,3 кг/м2), определя- лись отеки стоп и кистей, симметричная атрофия мышц верхних и нижних дистальных отделов конечностей. Со стороны органов дыхания и сердечно-сосудистой систе- мы патологии не выявлено. Печень и селезенка не уве- личены. Симптом Пастернацкого отрицательный с двух сторон. На основании полученных данных был сформулирован предварительный диагноз: «лекарственный гепатит и мио- патия (индуцированные приемом симвастатина)». Следует отметить, что повышение активности сывороточных трансаминаз у пациентов может быть связано не только с заболеваниями печени, но и встречаться при миопатиях врожденного или приобретенного характера, целиакии, нарушении функции щитовидной железы, физических на- грузках и недостаточности надпочечников. Нельзя забы- вать о возможном повышении трансаминаз при приеме ряда других лекарственных препаратов. В клинических анализах крови наблюдалось незначи- тельное повышение содержания тромбоцитов (от 378 до 412 тыс./л), при поступлении отмечался эпизод увеличе- ния скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 25 мм/ч (табл. 1). В биохимических анализах крови обнаружено повышение АЛТ и АСТ практически в 5 раз, в дальнейшем содержание АЛТ снизилось в 3,4 раза от верхней границы нормы (137 Ед/л), а АСТ оставалось в пределах высоких значений, показатели билирубина без отклонений от нор- мы. Впервые был исследован уровень КФК, при этом обра- щает на себя внимание 13-кратное повышение ее активно- сти (2633 Ед/л), в последующем этот показатель вырос до 2955 Ед/л (до 15 раз). Также было выявлено понижение концентрации альбумина до 3,2 г/дл (табл. 2). Анализ мочи: параметры остались в пределах нормаль- ных значений (отсутствуют признаки протеинурии); табл. 3. По результатам электрофореза белков наблюдает- ся диспротеинемия - небольшое снижение относительно- го содержания альбуминов сыворотки, и несколько повышено относительное содержание -глобулина. Альбумины/глобулины (А/Г-коэффициент) - 1,22. Показатели свертывающей системы крови: несколько повышен уро- Таблица 1. Анализ крови пациентки Б. 63 лет Показатели крови 08.10.10 17.10.10 Гемоглобин, г/л 133,7 135,1 Эритроциты, 1012/л 4,450 4,540 Гематокрит, % 39,79 40,46 Цветовой показатель 0,90 0,8 Лейкоциты, 109/л 7,93 8,09 Нейтрофилы, % 74,08 68,6 Лимфоциты, % 18,52 22,1 Моноциты, % 5,49 7,3 Эозинофилы, % 1,53 1,5 Базофилы, % 0,38 0,5 Тромбоциты, 109/л 378,0 412, СОЭ, мм/ч 25 7 Таблица 2. Биохимические анализы крови пациентки Б. 63 лет Показатели крови 08.10.10 17.10.10 08.11.10 Na, ммоль/л 137,1 136,6 138,9 K, ммоль/л 5,14 4,61 4,89 АЛТ, Ед/л 196 199 137 АСТ, Ед/л 208 207 214 ГГТ, Ед/л 16 25 Холинэстераза, Ед/л 7596 7625 ЩФ, Ед/л 51 50 Общий белок, г/дл 6,4 6,2 6,7 Альбумин, г/дл 3,2 3,2 3,2 Глюкоза, мг/дл 81 87 Общий билирубин, мг/дл 0,7 0,4 Прямой билирубин, мг/дл 0,0 0,0 КФК, Ед/л 2633 2955 Креатинин, мг/дл 0,7 Примечание. ГГТ - -глутамилтрансфераза, ЩФ - щелочная фосфатаза. вень фибриногена. Ревмопробы: отмечено незначитель- ное неспецифическое повышение С-реактивного белка до 1,31 мг/дл. По данным иммунологических исследований выявлено повышение уровня иммуноглобулина A до 435 мг/дл. При ультразвуковом исследовании органов брюш- ной полости выявлены стеатоз печени, холестероз, дефор- мация и умеренные застойные явления в желчном пузыре. Ультразвуковые признаки стеатоза поджелудочной желе- зы: умеренное расширение чашечек лоханок правой поч- ки. При эзофагогастродуоденоскопии - деформация луко- вицы двенадцатиперстной кишки, гастродуоденит, дуоде- ногастральный рефлюкс. Для уточнения природы заболевания исследовались та- кие скрининговые показатели, как маркеры вирусных ге- патитов, аутоиммунные антитела (ANA, ASMA, анти-LKM1, рANCA), церулоплазмин и сывороточное железо, - показа- тели пациентки соответствовали нормальным значениям. Таким образом, были исключены вирусные и аутоиммун- ные гепатиты, болезнь Вильсона-Коновалова и гемохроматоз, данные за -антитрипсиновую недостаточность также не были получены. Гормоны щитовидной железы без отклонения от нормы. Кроме того, оценивались показате- ли липидного спектра, отмечено повышение уровня липо- протеидов очень низкой плотности, ЛПНП и триглицери- дов, полученные результаты соответствовали дислипиде- мии IIб типа по Фредриксону. Анализ лекарственных препаратов и их вероятных по- бочных эффектов позволил связать клинические симпто- мы нашей пациентки с приемом статинов. В перечне по- бочных действий статинов указывается повышение уров- Количество мочи 60 мл Относительная плотность 1023 Цвет Соломенно-желтый Прозрачность Полная Реакция 5,0 Белок Нет Сахар Нет Уробилин В пределах нормы Кетоновые тела Нет Клетки плоского эпителия Немного Лейкоциты 1-3 в п/зр. Эритроциты 001 в препарате Цилиндры - Слизь Немного Бактерии Немного Таблица 3. Анализ мочи пациентки Б. 63 лет ня сывороточных трансаминаз и миопатии. Помня о воз- можных лекарственных взаимодействиях, следует обра- тить внимание на прием пациенткой Б. 63 лет совместно со статинами или сразу после их отмены других лекарст- венных средств на протяжении последнего года (антибио- тики, противогрибковые препараты - название и группу пациентка не помнила, - никотиновую кислоту, транкви- лизаторы группы бензодиазепина [клоназепам] и антиде- прессанты - ингибиторы обратного захвата серотонина). Ни один из этих препаратов не способен вызывать миопа- тию, но данные лекарственные средства способны потен- цировать действие статинов, что может привести к реали- зации их побочных эффектов (табл. 4). Помимо лекарственного взаимодействия необходимо учитывать характеристики самого пациента, которые мо- гут увеличивать риск индуцированной статинами миопа- тии. Наша пациентка - женщина 63 лет, при детальном сборе анамнеза выяснилось, что она на протяжении дли- тельного времени употребляла грейпфрутовый сок (по 1-2 стакана 2-3 раза в неделю), и ей была выполнена ре- зекция щитовидной железы, по поводу чего в настоящее время проводится медикаментозная компенсация (см. табл. 4). Интересно, что сок грейпфрута, а также апельсин горький (Orange bitter), который используется как пище- вая добавка в разных продуктах питания и лекарственных средствах, содержат флавоноиды и дериваты фурокумари- на, которые ингибируют ферменты метаболизма статинов (цитохром Р-450). Установлено, что одновременное упо- требление грейпфрутового сока более 1 л в день в сочета- нии со статинами может привести к развитию побочных эффектов [9]. Пациентке Б. 63 лет был сформулирован следующий ди- агноз: неалкогольный стеатогепатит на фоне нарушения липидного обмена (дислипидемия IIb по Фредриксону) с признаками биохимической активности. Статининдуци- рованная миопатия (?). Гипертоническая болезнь II ст. уме- ренного риска. Атеросклероз аорты, сосудов сердца и го- ловного мозга. Многоузловой эутиреоидный зоб 0 степе- ни. Резекция левой доли щитовидной железы в 1993 г. Ме- дикаментозная компенсация (L-тироксин 50 мкг/сут). Однако с учетом ухудшения самочувствия, сохраняю- щихся и прогрессирующих жалоб пациентки и продол- жающегося увеличения уровня КФК (более 10 норм) на фоне полной отмены статинов (отсутствия терапии бо- лее 4 мес), диагноз «статининдуцированная миопатия» оставался сомнительным и пациентка требовала до- обследования (рис. 2). Согласно данному алгоритму (см. рис. 2) необходимо было исследовать анализ мочи (для исключения миогло- бинурии), провести электронейромиографию (ЭНМГ), биопсию мышц. Следуя представленным рекомендациям, были выполнены: анализ мочи - как уже было отмечено, параметры оставались в пределах нормальных значений (отсут- ствуют признаки миоглобинурии); см. табл. 3; ЭНМГ, при которой выявлен мышечный уровень пора- жения с признаками текущего процесса, а также пора- жение чувствительных и в меньшей степени моторных волокон исследованных нервов с признаками аксоно- патии; биопсия скелетной мышцы: фрагмент скелетной мыш- цы с неравномерной толщиной отдельных волокон, значительным утолщением отдельных из них с нечет- ко выраженной поперечной исчерченностью и изред- ка мелкими вакуолями (просветлениями). Кровенос- ные сосуды обычного строения. Встречающиеся уча- стки фрагментации поперечно-полосатых мышечных волокон расцениваем как артефакт. Заключение: выявленные признаки, возможно, следует отнести к проявлениям дистрофии мышечных волокон. Дополнительно была проведена биопсия печени (для подтверждения жировой дистрофии печени и исключе- ния других возможных заболеваний): в биоптате - в доль- ках очаги крупнокапельной жировой дистрофии гепато- цитов и небольшие участки их гидропической дистрофии. В портальных трактах - слабые фиброзные изменения и слабая лимфоидная инфильтрация. Хронический гепатит, индекс гистологической активности (ИГА) 0+1+1+1-3 бал- ла, (минимальный) очень слабый фиброз. Инфильтрации миелоидных или лимфоидных клеток не обнаружено. Диагноз пациентки оставался неясным. Для исключения паранеопластического процесса было рекомендовано проведение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), исследование онкомаркеров (СА15-3; СА72-4; Cyfra- 21-l; нейрон-специфическая энолаза [NSE]; антиген плос- коклеточного рака [SCC]; Urinary Bladder Cancer - UBC). Пациентка была выписана для дообследования. В тера- пию рекомендовано добавить Кудесан (убихинон) по 1 таблетке 3 раза в день (60 мг/сут), продолжить прием L-тироксина по 50 и 75 мг через день, Конкор 5 мг по 1 таб- летке утром под контролем артериального давления и ча- стоты сердечных сокращений, осуществлять регулярный контроль уровня КФК, АЛТ, АСТ. Через 3 нед пациентка вновь обратилась в клинику. В со- стоянии больной наблюдалась отрицательная динамика, жалобы прогрессировали (дополнительно появилась «ско- ванность» шеи), она с трудом самостоятельно передвига- лась по отделению, неврологическая симптоматика усили- лась. Получены следующие результаты. Данные лабораторных анализов: креатинин 53,4 мкмоль/л (норма), КФК 7995 Ед/л (практически 40-кратное увеличе- ние), АЛТ 158 Ед/л (4-кратное увеличение), ACT 225 Ед/л (увеличение в 5,6 раза). Т3 - 1,7 нмоль/л, Т4 - 115 нмоль/л, ТТГ - 3,71 мЕд/л, гормоны щитовидной железы в пределах нормальных значений. Пациентка предоставила результаты исследования рекомендованных онкомаркеров (СА15-3; СА72-4; Cyfra-21-l; NSE; SCC; UBC), обращало на себя внима- ние увеличение в 3 раза NSE, остальные маркеры были в пре- делах нормальных значений. ПЭТ: на момент исследования убедительных данных о наличии активной специфической ткани не получено. По- вышенное накопление препарата в области передней по- верхности шеи может быть обусловлено как наличием ак- тивной специфической ткани, так и воспалительными из- менениями (тиреоидит?). Повышенное накопление препа- рата в проекции ворот левой почки вероятнее всего об- условлено его гиперфиксацией в лоханке почки и носит физиологический характер. Пациентке была рекомендована консультация в На- учном центре неврологии РАМН, где после обследования был сформулирован следующий диагноз: «окулофаринге- альная мышечная дистрофия». Таким образом, у пациент- ки с длительным анамнезом по применению статинов проявилось самостоятельное заболевание - наследствен- ная миопатия. Неизвестно, какую роль в данном случае сыграли статины, - послужили они пусковым механизмом (триггером) или, наоборот, оказали протективное дей- ствие, и пациентка смогла дожить до возраста, в котором развилась данная патология (известно, что мать пациент- ки умерла в 53 года от ССЗ; наследственный анамнез по миопатии не отягощен). У пациентов с подозрением на окулофарингеальную мышечную дистрофию для подтвер- ждения диагноза необходимо провести молекулярно-ге- нетический анализ, направленный на выявление мутаций в гене РАВР2 (полиаденилсвязывающем протеине-2; OMIM 602 279), локализованном в области 14q11.2-q13 [11]. Воз- можен как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-ре- цессивный вариант болезни. Основной тип мутаций - ко- роткая экспансия тринуклеотидного повтора GCG в коди- рующей части гена. В норме число повторов не превышает 6, однако у 2% здоровых людей число повторов может до- стигать 7, что расценивается как проявление нормального полиморфизма. У больных с окулофарингеальной миопа- тией число повторов увеличено до 8-13. Тяжесть проявле- ния заболевания зависит от количества повторов [11]. В ря- де случаев необходимо исследование концентрации опре- деленных белков в биоптате мышечного волокна. Заключение Данный клинический случай демонстрирует развитие наследственной миопатии, которая длительное время маскировала себя как статининдуцированная патология. «Post hoc, ergo propter hoc», что в переводе с латинского означает: «После не значит вследствие» и как нельзя луч- ше подходит к данной клинической демонстрации. При любом подозрении на миопатию или рабдомиолиз у па- циентов, длительно принимающих статины, при сохра- няющихся высоких показателях трансаминаз и КФК после отмены препаратов необходимо тщательное и под- робное обследование по предложенному алгоритму для исключения более редких заболеваний - наследствен- ных миопатий. Однако в случае подтвержденной статининдуцирован- ной миопатии существуют рекомендации Национальной липидной ассоциации США (The National Lipid Association Statin Safety, 2006) по вопросам безопасности лечения ста- тинами, которые полезно учитывать при проведении тера- пии [12]: Терапия статинами не требует жесткого регулярного контроля за активностью печеночных ферментов, од- нако необходимо систематическое наблюдение за больным, для того чтобы не пропустить симптомов желтухи, усталости, недомогания, летаргии, гепатоток- сичности. При необходимости нужно определить билирубин по фракциям. Повышение уровня билирубина более важ- но при оценке медикаментозного повреждения пече- ни, чем активность АЛТ, АСТ. Если появились признаки активного заболевания печени, статины следует отменить. При повышении уровня ферментов АЛТ, АСТ до трех верхних пределов нормы на терапии статинами не- обходимости в их отмене нет. Пациентам с хроническими заболеваниями печени, неалкогольным жировым гепатозом или неалкоголь- ным стеатогепатитом терапия статинами не противо- показана в том случае, если уровень трансаминаз (АЛТ и АСТ) не превышает трех верхних пределов нормы. Благодаря плейотропным эффектам статинов их приме- нение возможно при многих патологических состояниях, в том числе не связанных с ССЗ. Данные большого количе- ства исследований позволяют говорить об эффективности Таблица 4. Факторы риска статининдуцированной миопатии и рабдомиолиза Статининдуцированная миопатия (факторы риска) Препараты Пожилой возраст Женский пол Почечная недостаточность Диета (например, употребление грейпфрутового сока) Гипотиреоз Назначение большого количества препаратов (полипрагмазия) Увеличение дозы статинов (более 80 мг/сут) Противогрибковые азолы (интраконазол, флюконазол, кетоконазол), ниацин (никотиновая кислота), НПВП (Мовалис), ингибиторы обратного захвата серотонина, транквилизаторы группы бензодиазепинов и относительной безопасности терапии статинами, в том числе при заболеваниях печени [2]. Однако, по данным метаанализа с участием более 80 тыс. пациентов, результаты которого были опубликованы в «Ев- ропейском журнале профилактической кардиологии («European Journal of Preventive Cardiology») в 2014 г. По- бочные эффекты выявлялись у пациентов, ранее не прини- мавших статины: в 14,6% случаев у больных, принимаю- щих статины, и в 14,9% случаев у пациентов, принимаю- щих плацебо. В группах, в которых ранее когда-либо до исследования назначались статины, побочные эффекты выявлялись в 9,9% у пациентов, принимающих статины, и 11,2% пациентов группы плацебо [13]. Аналогично, сопо- ставимое число пациентов вышло из испытаний, посколь- ку у них наблюдались нежелательные явления (около 12-15%). В списке побочных эффектов статинов рассмат- ривались тошнота, бессонница, усталость, нарушение ра- боты желудочно-кишечного тракта, мышечная боль, по- чечная недостаточность, миопатия и рабдомиолиз, но только риск наступления сахарного диабета был действи- тельно увеличен на терапии статинами. По сравнению с плацебо у пациентов, которым впервые были назначены статины, распространенность диабета возросла на 0,5% (однако также отмечалось снижение уровня смертности на 0,5%), что может указывать на развитие статининдуци- рованного сахарного диабета. По результатам многочисленных фармакокинетиче- ских и клинических исследований вопрос о гепатоток- сичности статинов практически снят. Вероятность риска развития нежелательных нарушений со стороны гепато- билиарной системы невысока (по данным разных авто- ров, побочные эффекты в среднем составляют от 0,1 до 2%), но она возрастает с увеличением дозы статинов и зависит от физико-химических свойств самого препара- та. The National Lipid Association Statin Safety (США) делает заключение, что частота бессимптомного повышения уровня трансаминаз при использовании начальных или средних доз не превышает 1%, - этот показатель увеличи- вается до 2-3% при использовании любого статина в дозе 80 мг/сут [14]. Оценивая возможный риск развития по- бочных эффектов, предпочтение лучше отдавать гидро- фильным статинам с наименьшим риском токсического действия на гепатобилиарную и мышечную системы, та- ким как розувастатин или флувастатин. У пациентов с па- тологией печени благоприятный профиль безопасности продемонстрировал розувастатин (препарат ІV поколе- ния). В ряде исследований, таких как STELLAR (2003 г.), COMPELL (2006 г.), MERCURY (2006 г.), SOLAR (2007 г.), ORION (2008 г.), JUPITER (2008 г.), LUNAR (2012 г.), розувастатин показал свое значительное превосходство по гиполипидемической мощности в сравнении с другими статинами. В связи с этим розувастатин возможно назна- чать в более низких и эффективных дозах, особенно у па- циентов с уже подтвержденными заболеваниями печени и мышечной системы.

About the authors

T. A Deeva

Clinic of internal diseases named after Vasilenko, University clinical hospital №2, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: deeva_ta@mail.ru
119435, Russian Federation, Moscow, ul. Pogodinskaya, d. 1, str. 1

O. M Drapkina

Clinic of internal diseases named after Vasilenko, University clinical hospital №2, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: drapkina@yandex.ru
119435, Russian Federation, Moscow, ul. Pogodinskaya, d. 1, str. 1

References

Supplementary files