Вновь о проблеме безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов: рациональный выбор

Полный текст

Н естероидные противовоспалительные препараты (НПВП) на сегодняшний день являются одной из наиболее востребованных в современной клинической практике групп лекарственных средств. При этом область применения данных лекарственных средств варьирует от традиционной ревматологической практики до примене- ния в неврологии, травматологии, кардиологии, гинеколо- гии, а также описана тенденция позитивного влияния НПВП на онкологический процесс. Миллионы пациентов принимают НПВП ежедневно, причем многие из них - го- дами и десятилетиями. При этом около 20 млн человек принимают эти препараты без назначения и контроля Побочные эффекты применения НПВП В настоящее время принято несколько классификаций НПВП. Наиболее рациональной для клинической практи- ки является классификация НПВП по степени ингибирова- ния ЦОГ (табл. 1) [2]. Высокая терапевтическая эффективность НПВП сопря- гается с повышенным риском побочного действия. Извест- ны многочисленные побочные эффекты при использова- нии НПВП [2]: Пищеварительная система: эзофагопатия, НПВП-га- стропатия, энтеропатия, колонопатия, гепатопатия, функциональная диспепсия. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 Препараты с преимущественным влиянием на ЦОГ-2 (оксикамы, сульфонамиды, производные индолуксусной кислоты) Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) АСК (в низких дозах: 75-325 мг/сут) АСК в высоких дозах Фенилбутазон Ибупрофен Кетопрофен Напроксен Нифлумовая кислота Пироксикам Лорноксикам Диклофенак Индометацин и ряд других НПВП Мелоксикам Нимесулид Набуметон Целекоксиб Рофекоксиб Парекоксиб Эторикоксиб врача, выпадая, таким образом, из поля зрения официаль- ной медицинской статистики [1]. В этих условиях, к сожа- лению, средства массовой информации все чаще способ- ствуют бесконтрольному использованию НПВП, что чре- вато неконтролируемым риском развития осложнений. Первоочередное значение при выборе любого лекарст- венного средства имеют безопасность и высокая эффек- тивность, которые чрезвычайно актуальны для пациен- тов с хронической болью, вынужденных принимать НПВП ежедневно и на протяжении многих месяцев и лет, что особенно важно для лиц старшей возрастной группы, которые зачастую имеют отягощенный полиморбидный фон. Данные обстоятельства диктуют необходимость бо- лее пристального внимания к вопросам безопасности и правильного использования препаратов из группы НПВП. Общеизвестно, что в основе действия НПВП лежит угне- тение синтеза простаноидов, которое обусловлено тормо- жением активности циклооксигеназы (ЦОГ) - основного фермента, участвующего в метаболизме арахидоновой кислоты. В организме человека ЦОГ присутствует в не- скольких формах, основными являются ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Таблица 1. Классификация НПВП в зависимости от селектив- ности ингибирования ЦОГ Сердечно-сосудистая система: артериальная гипер- тензия, прогрессирование хронической сердечно-со- судистой недостаточности, периферические отеки. Мочевыделительная система: снижение клубочковой фильтрации, интерстициальный нефрит. Система кроветворения: нарушение агрегации тром- боцитов, повышенный риск кровотечения. Дыхательная система: аспириновая бронхиальная астма. Опорно-двигательная система: дегенеративное дей- ствие на хрящ, прогрессирование остеопороза. Нервная система: нарушения функций центральной нервной системы, в том числе забывчивость, неспо- собность сосредоточиться, бессонница, паранойя, де- прессия. Наиболее часто в клинической практике встречаются поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые включают: НПВП-индуцированные гастропатии, энтеро- патии, реже - эзофагопатии и колопатии [3]. Основными факторами в патогенезе НПВП-индуцированных гастро- и энтеропатий являются: непосредственное повреждение клеток эпителия за счет накопления в них ионизирован- ных форм НПВП, а также блокада ЦОГ-1 с подавлением синтеза простагландинов, что приводит к существенному снижению кровотока и ишемии слизистой оболочки, утрате ее барьерных свойств за счет уменьшения продук- ции бикарбоната и слизи. Ингибирование ЦОГ, помимо указанных изменений, приводит к усилению синтеза лей- котриенов, активизирующих реакции воспаления, иммун- ного ответа и апоптоза в слизистой ЖКТ. Важно подчерк- нуть, что поражение пищеварительной трубки при приеме НПВП в большей степени обусловлено системным эффек- том препаратов этого класса и связано с блокадой ЦОГ-1, а не с их локальным раздражающим действием на слизи- стую оболочку (более актуально для неселективных НПВП). Значительно меньше гастротоксический эффект наблюдается при приеме низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК), анальгетиков со слабыми противовоспали- тельными свойствами (ибупрофена и парацетамола) и се- лективных блокаторов ЦОГ-2 (коксибов) [4, 5]. НПВП-гастро- и дуоденопатии формируются у 70% па- циентов при длительном (более 6 нед) использовании НПВП, при этом изменения слизистой оболочки гастроду- оденальной системы часто имеют рецидивирующий ха- рактер с минимальными субъективными ощущениями или с полным отсутствием клинических проявлений, что мо- жет быть причиной позднего обращения пациента за ме- дицинской помощью. Наиболее частым осложнением НПВП-гастропатий является желудочно-кишечное крово- течение [2]. Типичным клиническим проявлением пораже- ния ЖКТ при использовании НПВП является появление на фоне неизмененной слизистой оболочки небольших, еди- ничных острых язв или множественных поверхностных геморрагических эрозий слизистой оболочки (Л.И.Аруин и соавт., 1998). Частота обнаружения эрозивно-язвенных поражений ЖКТ при эндоскопическом исследовании варьирует в пределах от 11 до 30% [5]. Скудная симптома- тика гастро- и дуоденопатий обусловлена в первую оче- редь аналгезирующим эффектом самих НПВП. Вместе с тем у 30-40% больных, длительно принимающих НПВП, развиваются симптомы НПВП-ассоциированной диспеп- сии с появлением тошноты, иногда рвоты, изжоги, вздутия живота, диареи и запоров [6]. У 50% пациентов с симптома- ми диспепсии при эндоскопическом исследовании обна- руживаются эрозии и геморрагии, у 20-25% - язвы, при этом четких гистологических критериев, отличающих НПВП-гастропатии от язвенной болезни, не существует. Эндоскопически НПВП-индуцированные язвы чаще рас- полагаются в антральном отделе желудка, нежели в двенад- цатиперстной кишке, могут поражать любые отделы ЖКТ (от пищевода до прямой кишки) с развитием стриктур. Описаны случаи, когда НПВП расценивались как провоци- рующие факторы в развитии неспецифического язвенно- го колита, эозинофильного колита. Возможно поражение слизистой оболочки толстой кишки при длительном ис- пользовании НПВП-препаратов в виде свечей. Принято считать, что прогноз гастропатии в большин- стве случаев благоприятен: обычно наблюдаемые при фиброгастродуоденоскопии поверхностные эрозии сли- зистой оболочки редко приводят к развитию таких серьез- ных осложнений, как желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, исчезают самостоятельно и не требуют отмены НПВП [3]. Гастропатии, обусловленные приемом НПВП, необхо- димо дифференцировать от других вторичных язвенных поражений, возникающих у больных с портальной ги- пертензией, дыхательной недостаточностью, сепсисом, эритремией, заболеваниями печени и почек (сопровож- дающимися коагулопатией), тяжелыми травмами и ожо- гами, карциноидным синдромом, болезнью Крона, син- дромом Золлингера-Эллисона, гиперпаратиреозом. Язвенные поражения при всех этих заболеваниях и со- стояниях имеют разные механизмы повреждения слизи- стой оболочки желудка. Поражение кишечника является одной из клинических форм, характерных для развития осложнений у больных, вынужденных длительно использовать НПВП. Частота эн- доскопически подтвержденного кровотечения из дивер- тикулов кишечника у больных, принимавших по каким- либо причинам АСК (≤325 мг/сут), была в 2,5 раза выше, чем у больных, не получавших АСК и другие противовос- палительные препараты [5]. По данным Н.В.Ширинской и В.А.Ахмедова (2011 г.), у пациентов, принимавших длитель- но НПВП, эрозивные изменения луковицы двенадцати- перстной кишки были отмечены в 10,7% случаев [7]. НПВП-индуцированные поражения тонкой кишки у больных, длительно принимающих НПВП, обусловлены отрицательным влиянием НПВП на энтероциты, когда снижается синтез простагландинов типа Е2, возникает на- рушение процессов пищеварения и всасывания, изменяет- ся проницаемость кишечной стенки с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов, создаются условия для наруше- ния микроциркуляции с последующим развитием язвен- ных поражений и риском развития их осложнений [8]. У больных с НПВП-индуцированной энтеропатией могут возникать нарушения гормонального фона. Так, отмечено достоверное повышение уровня гастрина, кортизола и ти- реотропного гормона, а уровни инсулина и тироксина су- щественно снижаются [9]. Факторы риска НПВП-индуцированных поражений ЖКТ Известно, что побочное действие НПВП проявляется не у всех пациентов, принимающих данные лекарственные средства. Объяснение этого феномена связано с наличи- ем факторов риска развития повреждений слизистой обо- лочки ЖКТ. Важнейшими среди них являются: пожилой возраст (старше 65 лет), язвенный анамнез (эпизод желу- дочно-кишечного кровотечения в анамнезе), прием высо- ких доз НПВП или одновременный прием нескольких препаратов этой группы (в том числе низких доз АСК), тя- желые сопутствующие заболевания - такие как застойная сердечная недостаточность, сопутствующий прием глю- кокортикоидов, антикоагулянтов. К дополнительным фак- торам риска относят наличие ревматоидного артрита, женский пол, курение, прием алкоголя. К этой же группе причисляют и инфекцию Helicobacter рylori [10]. Особенно важно отметить значимость увеличения в несколько раз риска гастроинтестинальных катастроф при совместном приеме НПВП и антиагрегантов или антикоагулянтов, что Таблица 2. Риск развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ у пациентов, принимающих разные НПВП и антиагреганты или антикоагулянты Скорректированные значения отношения рисков развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ у пациентов, в настоящее время принимающих разные НПВП, по использованию лекарственных препаратов, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений Используемый лекарственный препарат Случаи Контроли Скорректированные значения относи- тельного риска n % n % (95% ДИ) АСК Отсутствие использования, АСК или НПВП 1076 57,8 15 925 83,6 1,00 Использование в настоящее время, только АСК 281 15,1 1290 6,8 1,44 (1,21-1,71) Использование в настоящее время, только НПВП 400 21,5 1657 8,7 3,17 (2,68-3,75) Использование в настоящее время, АСК и НПВП 106 5,7 180 0,9 5,19 (3,74-7,18) Антикоагулянты Отсутствие использования, антикоагулянты или НПВП 1224 65,7 16 816 88,3 1,00 Использование в настоящее время, только антикоагулянты 133 7,1 399 2,1 1,91 (1,48-2,46) Использование в настоящее время, только НПВП 462 24,8 1786 9,4 3,28 (2,79-3,84) Использование в настоящее время, антикоагулянты и НПВП 44 2,4 51 0,3 5,31 (3,20-8,82) Пероральные кортикостероиды Отсутствие использования, пероральные глюкокортикостерои- ды или НПВП 1296 69,6 16 918 88,8 1,00 Использование в настоящее время, только кортикостероиды 61 3,3 297 1,6 1,73 (1,23-2,43) Использование в настоящее время, только НПВП 455 24,4 1747 9,2 3,18 (2,71-3,72) Использование в настоящее время, кортикостероиды и НПВП 51 2,7 90 0,5 7,83 (4,79-12,79) Castellsague J, Rosolen FPV, Drigo D et al. Risk of upper gastrointestinal complications in a cohort of users of nimesulide and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Friuli Venezia Giulia, Italy. встречается в клинической практике достаточно часто (табл. 2). Понимание механизмов повреждения ЖКТ при приме- нении НПВП привело к разработке разных схем профи- лактики и лечения НПВП-ассоциированных поражений верхних отделов ЖКТ. Наиболее рациональным подходом считаются целенаправленная эндоскопическая диагно- стика и первичная профилактика НПВП-индуцированной гастропатии с учетом факторов риска, что в большинстве случаев уменьшает частоту тяжелых побочных гастроин- тестинальных эффектов. Немаловажным для профилактики НПВП-индуцирован- ных поражений верхних отделов ЖКТ является назначе- ние селективных НПВП либо неселективные НПВП в ком- бинации с гастропротектором - ингибитором протонной помпы (ИПП). При низком риске (факторы риска отсут- ствуют) обычно применяются классические, «традицион- ные» НПВП. Важно подчеркнуть, что в клинической практике, преж- де всего врача-терапевта зачастую приходится сталки- ваться с сочетанными проблемами ревматологии, невро- логии, травматологии, когда имеют место сочетание боле- вого синдрома и воспалительной реакции со стороны опорно-двигательного аппарата, а также необходимость длительного назначения НПВП. В подобных клинических ситуациях предпочтение отдается ингибиторам ЦОГ-2, обладающим селективностью, которые являются менее токсичными по сравнению с традиционными препарата- ми данной группы лекарств и сочетают в себе быстрое обезболивающее действие и мощный противовоспали- тельный эффект. Использование данных рекомендаций позволяет отчетливо проследить тенденцию к снижению риска развития НПВП-индуцированных осложнений ЖКТ за последние годы. Так, данные, полученные итальянскими учеными, демон- стрируют снижение частоты развития осложнений со сто- роны верхних отделов ЖКТ. Исследуемая группа включала 588 827 пациентов, которым было сделано 3 623 341 на- значение разных НПВП в период между 2001 и 2008 г. Со- гласно полученным результатам, коэффициент частоты госпитализаций по причине «гастроинтестинальных ката- строф» за указанный период времени уменьшился прибли- зительно на 50% [11] Динамика подобной направленности получена и в работе отечественных авторов, которые сравнивали частоту выявления эндоскопических язв у ревматоло- гических больных в 1995-1996 и 2008-2009 гг. Так, частота встречаемости язв у больных в группе Выбор НПВП с учетом гастроинтестинальных и кардиоваскулярных рисков. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 - «золотая середина» НПВП Неселективные ингибиторы ЦОГ Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2: нимесулид (Найз®) и др. Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) Высокий риск ЖКТ и гиперволемических сердечно-сосудистых осложнений (задерж- ка натрия и воды, отеки, повышение АД) Низкий риск желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений (за- держка натрия и воды, отеки, повыше- ние АД, не вызывает тромбозы) Низкий риск желудочно-кишечных и высо- кий риск тромботических сердечно-сосуди- стых осложнений (ишемический инсульт, нестабильная стенокардия, острый ин- фаркт миокарда) 1995-1996 гг. составила 15,3% , а в группе 2008-2009 гг. - лишь 6,5% [12]. Тем не менее, несмотря на то, что селективные ингиби- торы ЦОГ-2 снижают риск язвообразования, при наличии у пациента 2 и более факторов повреждений слизистой оболочки ЖКТ частота развития НПВП-ассоциированных осложнений приближается к одинаковому показателю не- зависимо от селективности НПВП. Так, по данным британ- ских исследователей, у 9407 пациентов с язвами желудка, принимавших НПВП, сохранялся достаточно высокий риск развития кровотечений независимо от селективно- сти применяемого НПВП [13]. Кроме того, появившиеся сообщения о нежелательных побочных эффектах некото- рых селективных ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосу- дистую систему привели к снижению частоты использова- ния их в клинической практике [14]. «Кардиоваскулярные катастрофы» обусловлены влиянием НПВП на баланс син- теза тромбоксана А2 (ЦОГ-1-зависимый процесс) - индук- тора адгезии и агрегации тромбоцитов, а также на синтез антитромботического и вазодилатирующего простацик- лина (ЦОГ-2-зависимый процесс) в сторону тромбообра- зования. Кроме того, известно влияние НПВП на проста- гландиновые механизмы контроля артериальной гипер- тензии и провоцирование дестабилизации артериального давления (АД). Нельзя не отметить и тот факт, что ЦОГ-2 может присут- ствовать в некоторых тканях (головной и спинной мозг, почки, костная ткань) в качестве «конститутивной» изо- формы [2]. При этом фермент ЦОГ-2 может быть необхо- дим для защиты желудка, а ЦОГ-1 может принимать уча- стие в развитии воспаления, особенно на ранних стадиях. Учитывая сказанное, наиболее оптимальным подходом к профилактике НПВП-индуцированных поражений ЖКТ, а также к минимизации риска «кардиоваскулярных катастроф» является выбор в пользу преимущественно се- лективных НПВП, среди которых хорошо известен и ак- тивно применяется в клинической практике препарат ни- месулид - Найз® (см. рисунок). Фармакологические особенности нимесулида хорошо изучены и известны. Нимесулид - это препарат с быстрым анальгетическим и противовоспалительным эффектом, обладает хондропротекторным действием, позитивно влияя на деградацию хряща у больных остеоартрозом ко- ленных и тазобедренных суставов, восстанавливает срод- ство рецепторов синовиальных фибробластов человека к глюкокортикоидам, предупреждая развитие резистентно- сти к гормональным препаратам в процессе длительного лечения [15]. Кроме того, нимесулид оказывает влияние на синтез важнейших провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли ), блокаду синтеза металлопротеиназ, антигистаминное действие, а также блокаду фермента фосфодиэстеразы IV, активирующей особенно агрессивные в очагах воспаления клетки (мак- рофаги и нейтрофилы). Вместе с тем, оказывая меньшее влияние на ингибиро- вание ЦОГ-1, нимесулид имеет более низкий по сравне- нию с неселективными НПВП риск развития гастроинте- стинальных осложнений. Показательными в отношении риска развития НПВП-индуцированных поражений на фоне приема нимесулида и некоторых других НПВП яв- ляются данные масштабного эпидемиологического иссле- дования J.Laporte и соавт., в котором анализировались при- чины 2813 эпизодов ЖКТ-кровотечений (7193 пациента в качестве контроля). Нимесулид оказался более безопасен, чем многие другие популярные в Европе НПВП: относи- тельный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, для диклофенака - 3,7, мелоксикама - 5,7, рофекоксиба - 7,2 [16]. Интересными представляются результаты работы итальянских ученых, оценивающих частоту встречаемо- сти поражения верхних отделов ЖКТ на фоне приема нимесулида и других НПВП в период с 2001 по 2008 г. [11]. Значение относительного риска (95% доверительный ин- тервал - ДИ) для пациентов, принимающих рофекоксиб, целекоксиб и нимесулид, составило меньше 2, тогда как в отношении других НПВП (напроксен, ибупрофен, дикло- фенак, эторикоксиб, мелоксикам, кетопрофен, пирокси- кам и кеторолак) данный показатель был несколько выше. Данный факт позволил авторам сделать вывод о том, что нимесулид характеризуется низким или средним повыше- нием риска развития осложнений со стороны верхних от- делов ЖКТ. Важно отметить вклад в исследования по изучению эф- фективности и безопасности нимесулида отечественных ученых. Так, за период с 1995 по 2009 г. в России было про- ведено 21 испытание, в котором нимесулид назначался в дозе от 200 до 400 мг/сут на срок от 7 дней до 12 мес (всего 1590 больных) пациентам с разным нозологическим про- филем: с ревматическими заболеваниями, острыми трав- мами, после стоматологических операций, страдающим урологической патологией. Группу контроля составляли больные, которые получали другие НПВП (преимуще- ственно диклофенак, парацетамол), трамадол и гомеопа- тический препарат артрофон (n=526). Полученные дан- ные подтвердили как эффективность (не уступал или пре- восходил препараты группы контроля), так и безопас- ность нимесулида: число больных с диспепсией при при- менении нимесулида составило 9,1%, препаратов сравне- ния - 10,8%; язвы ЖКТ развились у 1,6 и 10,6% соответ- ственно (р<0,001) [17]. Вместе с тем нельзя не сказать и о тех клинических си- туациях, когда даже при использовании селективных НПВП необходимо дополнительное назначение гастро- протекторов. В данной терапии (селективный ингиби- тор ЦОГ-2 + ИПП) нуждаются пациенты, которые имеют максимальный риск развития гастроинтестинальных осложнений: кровотечения или перфорация в анамнезе, а также сочетание более 2 факторов риска, что встреча- ется в практике врача-клинициста нередко. Кроме того, согласно Маастрихту IV, 2010, пациентам, планирующим длительный прием НПВП (в том числе и низкие дозы АСК), необходимо обязательное обследование на инфек- цию H. pylori и при выявлении таковой - проведение ан- тихеликобактерной терапии с последующим назначени- ем ИПП. В заключение хотелось отметить, что, безусловно, аб- солютно безопасных НПВП не существует, все препара- ты имеют недостатки и противопоказания. В настоящее время ведутся активный научный поиск и создание но- вых лекарственных веществ, способных конкурентно ингибировать ЦОГ-2. Разрабатываются препараты, инги- бирующие как ЦОГ-2, так и липооксигеназу (последняя, как известно, наряду с ЦОГ принимает участие в метабо- лизме арахидоновой кислоты). Предполагается, что двойной механизм противовоспалительного действия будет минимизировать риск развития НПВП-индуциро- ванной гастропатии. На российском фармацевтическом рынке относительно недавно появился новый препарат из группы оксид азота-донорных НПВП амтолметин гуа- цил (Найзилат®), обладающий гастропротективным дей- ствием (эффекты оксида азота на ЖКТ хорошо извест- ны). Вместе с тем назначение любого препарата, в том числе и из группы НПВП, основывается как на эффектив- ности и безопасности, так и доступности лекарственно- го средства, особенно когда требуется его длительный прием.

Об авторах

Инна Григорьевна Пахомова

ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова Минздрава России; ФГБУ Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр

Email: pakhomova-inna@yandex.ru
канд. мед. наук, доц. каф. пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова 191015, Россия, Санкт- Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Лилия Павловна Хорошинина

ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова Минздрава России; ФГБУ Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр

д-р мед. наук, проф. каф. геронтологии и гериатрии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова, проф. каф. внутренних болезней ФГБУ Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр 191015, Россия, Санкт- Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Список литературы

Дополнительные файлы