Пациент с фибрилляцией предсердий:‌‌алгоритм подбора поддерживающей дозы варфарина в амбулаторной практике

Аннотация

В статье рассматриваются алгоритмы подбора поддерживающей дозы варфарина при фибрилляции предсердий с контролем Международного нормализованного отношения (МНО) 1 раз в 2-3 дня и 1 раз в неделю. Обсуждаются преимущества алгоритма с еженедельным контролем МНО при подборе дозы варфарина в амбулаторных условиях. Приводится вариант данного алгоритма, адаптированный к применению таблеток варфарина по 2,5 мг.

Полный текст

Ч исло больных с фибрилляцией предсердий (ФП) быстро увеличивается с возрастом (1-2% и ме- нее до 60-65 лет и 10-15% и более после 80 лет [1, 2]), и в настоящее время не вызывает сомнений, что большинству этих больных с целью профилактики ишемического инсульта и артериальных тромбоэмбо- лий показан постоянный прием пероральных анти- коагулянтов (ПАК) [3, 4]. Согласно Российским нацио- нальным рекомендациям, ввиду широкой распростра- ненности ФП, назначение ПАК и динамическое наблю- дение за их приемом в большинстве случаев могут и должны проводить врачи первичного звена, в том чис- ле не только кардиологи, но также участковые терапев- ты и врачи общей практики [4]. Упростить решение этой задачи могли бы новые ПАК (дабигатран, апикса- бан, ривароксабан), не требующие в отличие от варфа- рина подбора дозы под контролем Международного нормализованного отношения (МНО). Однако в настоящее время эти препараты могут быть назначены на постоянной основе лишь ограниченно- му числу пациентов. Ведь большинство нуждающихся в их приеме - неработающие пенсионеры. Средний раз- мер трудовой пенсии по старости в Российской Федерации составляет 10 716 руб. в месяц (данные на конец 2013 г. [5]), а лечение новыми ПАК обходится ежеме- сячно примерно в 2500-3000 руб. При таком соотно- шении очевидно, что варфарин, лечение которым на порядок дешевле, остается единственно доступным ПАК для основной части больных с ФП. Вместе с тем врачи первичного звена сравнительно редко назначают варфарин сами, предпочитая, чтобы лечение было начато в стационаре, причем одной из причин этого является необходимость частого конт- роля МНО в период подбора дозы препарата [6]. Дей- ствительно, алгоритм стартовой терапии варфарином, включенный в Национальные рекомендации по анти- тромботической терапии больных со стабильными проявлениями атеротромбоза [7], предполагает первое контрольное определение МНО на 3-й день лечения, а все последующие - через 1-2 дня, вплоть до того мо- мента, когда в двух подряд измерениях величина МНО окажется в диапазоне 2,0-3,0 (табл. 1). Только после этого контроль МНО проводится реже: сначала - через 1 нед, в дальнейшем - 1 раз в 4 нед. Несомненные достоинства данного алгоритма в том, что, во-первых, он сравнительно легко запоминается и, Таблица 1. Алгоритм подбора дозы варфарина с контролем МНО 1 раз в 2-3 дня (таблетки варфарина по 2,5 мг) [7] Первые 2 дня: 2 таблетки(5 мг) однократно вечером после ужина 3-й день Утром определить МНО МНО<1,5 Увеличить суточную дозу на 1/2 таблетки. Определить МНО через 1-2 дня МНО 1,5-2,0 Увеличить суточную дозу на 1/4 таблетки. Определить МНО через 1-2 дня МНО 2,0-3,0 Оставить суточную дозу без изменений. Определить МНО через 1-2 дня МНО 3,0-4,0 Уменьшить суточную дозу на 1/4 таблетки. Определить МНО через 1-2 дня МНО>4,0 Пропустить 1 прием, далее суточную дозу уменьшить на 1/2 таблетки.Определить МНО через 1-2 дня 4-5-й день Утром определить МНО. Действия соответствуют алгоритму 3-го дня. Если подбор дозы занимает более 5 дней, дальнейшая кратность определения МНО - 1 раз в 2 дня с использование алгоритма 3-го дня во-вторых, позволяет относительно быстро (в среднем через 5-7 дней от начала приема варфарина) довести МНО до целевого диапазона 2,0-3,0. Вместе с тем такая скорость важна прежде всего для стационарных боль- ных с острыми тромботическими состояниями, напри- мер тромбозом глубоких вен нижних конечностей или тромбоэмболией легочной артерии. В этих случаях обычно парентерально вводится гепарин (или его ана- логи: низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс). Одновременное или почти одновременное с гепари- ном назначение варфарина с быстрым достижением целевого МНО дает возможность сократить продолжи- тельность введения парентеральных антикоагулянтов. У амбулаторных больных с ФП необходимости в столь быстром достижении целевого МНО нет, а частое изме- рение МНО представляется затруднительным. Кроме того, у алгоритма есть еще две особенности, ограничивающие его применение в амбулаторных условиях. Во-первых, антикоагулянтный эффект варфа- рина проявляется в полной мере в среднем через 5 дней от начала его приема в стабильной суточной дозе [7], а у некоторых пациентов максимальное действие препа- рата развивается на 6-7-й день и даже позднее [8]. Во- вторых, большинству лиц старше 60 лет для поддержа- ния МНО в диапазоне 2,0-3,0 требуется доза варфарина менее 5 мг/сут (табл. 2) [9]. В результате при использовании алгоритма у пожи- лых пациентов достаточно типичной является сле- дующая ситуация. На 3-й день от начала приема вар- фарина по 5 мг/сут величина МНО почти всегда менее 2,0 (время для развертывания максимального эффекта еще не наступило), и врач увеличивает дозу до 5,625-6,25 мг/сут. На 4-5-й день МНО достигает ниж- ней части целевого диапазона (2,0-2,5), а нередко все еще остается немного ниже 2,0, и врач, соответствен- но, либо не меняет дозу варфарина, либо увеличивает ее еще на 0,625 мг/сут (1/4 таблетки). На 6-7-й день МНО обычно перемещается в верхнюю часть целевого диапазона (2,5-3,0), но, следуя алгоритму, врач не сни- жает подобранную дозу варфарина. Начиная с 8-9-го дня, МНО уходит за верхнюю границу целевого диапа- зона, достигая уровня более 3,0, но, как правило, менее 4,0. Врач уменьшает суточную дозу на 0,625 мг и обна- руживает, что к 10-11-му дню МНО по-прежнему пре- вышает 3,0 и не только не снижается, но порой оказы- вается даже выше, чем на 8-9-й день. Дозу приходится снижать снова, требуются все новые и новые измере- ния МНО. Если очередное определение МНО по ка- ким-либо причинам откладывается либо его результат становится известным врачу через сутки и более (что достаточно типично для отечественной амбулатор- ной практики [6]), то пребывание МНО на уровне бо- лее 3,0 затягивается, что подвергает больного риску развития кровотечения. Учитывая изложенное, оптимальным для амбулатор- ных больных с ФП представляется алгоритм подбора дозы варфарина, в котором частота контрольных изме- рений МНО сравнительно невысокая (например, 1 раз в нед) и при этом срок достижения целевого диапазона МНО (2,0-3,0) не слишком растянут, а вероятность по- вышения МНО до уровня более 3,0 и продолжитель- ность такого превышения (если оно все-таки разовьет- Таблица 2. Средняя доза варфарина (мг/сут), обеспечивающая поддержание МНО в диапазоне 2,0-3,0 у больных ФП в зависимости от возраста и пола [9] Пол Возраст, лет 50-59 60-69 70-79 80-89 90 и старше Мужчины 5,4 4,6 4,3 3,9 3,6 Женщины 5,0 4,0 3,5 3,2 3,0 Таблица 3. Алгоритм подбора дозы варфарина с контролем МНО 1 раз в нед [8, 11] День МНО утром Варфарин вечером Для большинства больных [8] Для некоторых категорий больных* [11] 1-7-й - 3 мг 2 мг 8-й <1,4 6 мг** 5 мг** 1,4-1,5 5 мг 4 мг 1,6-1,8 4 мг 3 мг 1,9-2,1 3 мг 2 мг 2,2-2,5 2,5 мг 1,5 мг 2,6-2,7 2 мг 1 мг 2,8-3,0 Пропустить 2 дня; далее 1 мг Пропустить 2 дня; далее 0,5-1,0 мг >3,0 Прекратить; проверить МНО через 3-5 дней, при величине менее 2,0 возобновить с дозы 0,5-1,0 мг 9-14-й - Доза, подобранная в 8-й день 15-й Определить МНО, скорректировать дозу Дополнительный алгоритм действий на 15-й день (только для лиц, у которых МНО на 8-й день составляло менее 1,4) День МНО утром Варфарин вечером Для больных, получавших в 1-7-й день 3 мг/сут [8] Для больных, получавших в 1-7-й день 2 мг/сут [11] 15-й <1,4 10 мг 8 мг 1,4-1,5 8 мг 7 мг 1,6-1,8 7 мг 6 мг 1,9-2,4 6 мг 5 мг 2,5-2,9 5 мг 4 мг 3,0-4,0 Пропустить 2 дня; далее 4 мг Пропустить 2 дня; далее 3 мг 4,1-5,0 Пропустить 2 дня; далее 3 мг Пропустить 2 дня; далее 2 мг >5,0 Прекратить; проверить МНО через 3 дня, при величине менее 2,0 возобновить с дозы 1-2 мг *Больные с массой тела менее 50 кг, ЗСН, поражением печени или получающие препараты, потенцирующие эффект варфарина. **На 15-й день используется дополнительный алгоритм. Таблица 4. Алгоритм поддерживающей терапии варфарином [11] МНО Коррекция суммарной недельной дозы варфарина <1,5 Увеличить на 10-20% 1,5-1,99 Увеличить на 5-10% 2,0-3,0 Оставить без изменений 3,01-3,99 Уменьшить на 5-10% 4,0-4,99 Пропустить 1 день и уменьшить на 5-10% 5,0-6,0 Пропустить 1-2 дня и уменьшить на 10-15% ся) минимальны. Всем перечисленным требованиям отвечает алгоритм так называемой медленной нагрузки варфарином, разработанный в 2004 г. S.Janes и соавт. [8] и вошедший в опубликованные в 2011 г. в Великобрита- нии Рекомендации по применению ПАК [10]. По мне- нию британских экспертов, использование данного ал- горитма целесообразно у всех амбулаторных больных с ФП, у которых нет острых тромботических осложне- ний и которым, соответственно, не требуется введение гепарина. Согласно алгоритму S.Janes и соавт. варфарин на- значается в стартовой дозе 3 мг/сут сроком на 1 нед (табл. 3). На 8-й день проводится первое контрольное определение МНО, и суточная доза варфарина кор- ректируется с учетом достигнутой величины МНО. Последующие определения МНО производятся с ин- тервалом в 1 нед (на 15, 22-й дни и т.д.), а доза варфа- рина корректируется по алгоритму поддерживающей терапии с учетом суммарной недельной дозы препа- рата (табл. 4). Исключение составляют только паци- енты, у которых на 8-й день приема варфарина по 3 мг/сут МНО остается менее 1,4. У них коррекция до- зы варфарина на 15-й день проводится дополнитель- но (см. табл. 3, нижняя часть, левый столбец), и алго- ритм поддерживающей терапии варфарином начина- ет применяться с 22-го дня лечения. Алгоритм апробирован авторами в группе из 200 по- жилых пациентов (средний возраст 74 года). При этом продемонстрировано сравнительно быстрое достиже- ние антикоагулянтного эффекта: на 15-й день терапии МНО≥2,0 регистрировалось в 85% случаев, а на 22-й день - в 98%. Безопасность алгоритма также оказалась высокой: выраженное (более 4,0) повышение МНО ре- гистрировалось на 15-й день только у 6% больных, при этом кровотечений не было. Поскольку выраженное повышение МНО наблюдалось у пожилых с низкой (менее 50 кг) массой тела, застойной сердечной недо- статочностью (ЗСН), поражением печени и у прини- мающих препараты, усиливающие действие варфари- на (например, амиодарон), позднее для таких пациен- тов был разработан модифицированный алгоритм со стартовой дозой варфарина 2 мг/сут (см. табл. 3, по- следний столбец), что повысило безопасность терапии без потери ее эффективности. Поскольку варфарин в таблетках по 1, 2 и 3 мг, на применение которых рассчитан алгоритм S.Janes и со- авт., практически недоступен в РФ, нами в 2013 г. [12] разработан вариант алгоритма, адаптированный к таб- леткам по 2,5 мг (табл. 5). В адаптированном варианте стартовая доза варфа- рина (2,5 мг/сут) является средней по отношению к стартовым дозам в основном (3 мг/сут) и модифици- рованном (2 мг/сут) алгоритмах S.Janes и соавт. После- дующие скорректированные дозы (8 и 15-й день) так- же получены путем усреднения соответствующих доз из основного и модифицированного алгоритмов, но с некоторым отклонением в ту или иную сторону, чтобы сделать удобным применение таблеток варфарина по 2,5 мг. Для пациентов пожилого возраста, испытываю- щих затруднения при делении таблеток на части (на- пример, из-за нарушений зрения или паркинсонизма), Таблица 5. Алгоритм подбора дозы варфарина с контролем МНО 1 раз в нед, адаптированный к таблеткам по 2,5 мг День МНО утром Варфарин вечером Суточная доза Недельная доза 1-7-й - 2,5 мг = 1 таблетка 17,5 мг 8-й <1,4 5 мг = 2 таблетки* 37,5 мг* 1,4-1,59 4,375 мг = 1 и 3/4 таблетки 32,5 мг 1,6-1,89 3,75 мг = 1 и 1/2 таблетки 25 мг 1,9-2,19 2,5 мг = 1 таблетка 17,5 мг 2,2-2,59 1,875 мг = 3/4 таблетки 15 мг 2,6-2,79 1,25 мг = 1/2 таблетки 10 мг 2,8-3,0 Пропустить 2 дня; далее 0,625 мг = 1/4 таблетки Пропустить 2 дня; далее 5-7,5 мг >3,0 Прервать прием; проверить МНО через 3-5 дней, при МНО<2,0 возобновить прием в дозе0,625 мг = 1/4 таблетки Прервать прием; проверить МНО через 3-5 дней, при МНО<2,0 возобновить прием в дозе 5 мг 9-14-й - Доза, подобранная в 8-й день 15-й Определить МНО, скорректировать дозу *На 15-й день используется дополнительный алгоритм. Дополнительный алгоритм действий на 15-й день (только для лиц, у которых МНО на 8-й день составляло менее 1,4) День МНО утром Варфарин вечером Суточная доза Недельная доза 15-й <1,4 8,125 мг = 3 и 1/4 таблетки 62,5 мг 1,4-1,59 7,5 мг = 3 таблетки 52,5 мг 1,6-1,89 6,25мг = 2 и 1/2 таблетки 45 мг 1,9-2,49 5 мг = 2 таблетки 37,5 мг 2,5-2,99 4,375 мг = 1 и 3/4 таблетки 32,5 мг 3,0-3,99 Пропустить 2 дня; далее 3,125 мг = 1 и 1/4 таблетки Пропустить 2 дня; далее 25 мг 4,0-5,0 Пропустить 2 дня; далее 2,5 мг = 1 таблетка Пропустить 2 дня; далее 17,5 мг >5,0 Прервать прием; проверить МНО через 3 дня, при МНО<2,0 возобновить прием в дозе1,25 мг = 1/2 таблетки Прервать прием; проверить МНО через 3 дня, при МНО<2,0 возобновить прием в дозе1,25 мг Таблица 6. Схема приема варфарина в зависимости от недельной дозы [13] Суммарная недельная доза, мг Число таблеток варфарина по 2,5 мг Пн Вт Ср Чтв Птн Сб Вс 5,0 1 - - - 1 - - 7,5 1 - 1 - 1 - - 10,0 1 - 1 - 1 - 1 12,5 1 - 1 - 1 1 1 15,0 1 - 1 1 1 1 1 17,5 1 1 1 1 1 1 1 20,0 2 1 1 1 1 1 1 22,5 2 1 1 1 2 1 1 25,0 2 1 2 1 2 1 1 27,5 1 2 1 2 1 2 2 30,0 1 2 2 2 1 2 2 32,5 1 2 2 2 2 2 2 35 2 2 2 2 2 2 2 37,5 3 2 2 2 2 2 2 40,0 3 2 2 2 3 2 2 42,5 3 2 3 2 3 2 2 45,0 2 3 2 3 2 3 3 47,5 2 3 3 3 2 3 3 50,0 2 3 3 3 3 3 3 52,5 3 3 3 3 3 3 3 55,0 4 3 3 3 3 3 3 57,5 4 3 3 3 4 3 3 60,0 4 3 4 3 4 3 3 62,5 3 4 3 4 3 4 4 65,0 3 4 4 4 3 4 4 67,5 3 4 4 4 4 4 4 70,0 4 4 4 4 4 4 4 в адаптированном варианте предусмотрена возмож- ность коррекции не суточной, а недельной дозы вар- фарина. Недельная доза рассчитана путем умножения суточной на 7 дней с округлением результата до ве- личины, кратной 2,5 мг, чтобы получилось целое число таблеток, чем и объясняется некоторое несоответствие суточной и недельной доз. Так, для пациента, у которого на 8-й день приема вар- фарина по 2,5 мг/сут МНО находится в интервале 1,6-1,89, рекомендуемая для дальнейшего приема су- точная доза - 3,75 мг. Получая препарат в этой дозе в течение 7 дней (с 8 по 14-й), пациент в сумме принима- ет 3,75 мг ¥ 7 = 26,25 мг, что на 1,25 мг больше, чем при- веденная в алгоритме недельная доза 25 мг. Естествен- но, доза 26,25 мг за неделю по сравнению с 25 мг обес- печивает к 15-му дню несколько больший прирост МНО. Однако различия в достигнутом уровне МНО, как правило, не превышают 0,1-0,2 единиц и к тому же ни- велируются в дальнейшем, так как все последующие корректировки дозы варфарина проводятся по алго- ритму поддерживающей терапии (см. табл. 4). При отказе от деления таблеток варфарина на части целесообразно снабдить пациента схемой приема препарата по дням недели в зависимости от недель- ной дозы (табл. 6) [13]. Схема не только напоминает больному, сколько таблеток препарата необходимо принять в тот или иной день, но и существенно упро- щает коррекцию дозы как на этапе подбора, так и при длительном проведении поддерживающей терапии. Ведь в большинстве случаев отклонение МНО от целе- вого диапазона сравнительно невелико, что предпола- гает изменение дозы варфарина на 5-10%. Этому в большинстве случаев соответствует смещение в схеме на строку вверх или вниз. Например, пациенту, прини- мающему варфарин в недельной дозе 25 мг, при сни- жении МНО до 1,5-1,9 показан переход на 27,5 мг (строка вниз на схеме), а при повышении МНО до 3,0-3,9 - на 22,5 мг (строка вверх на схеме). К настоящему времени мы располагаем данными о подборе дозы варфарина с помощью адаптированно- го варианта алгоритма S.Janes и соавт. у 22 пациентов в возрасте от 65 до 87 лет (средний возраст 77 лет, мужчин - 8, женщин - 14). Величина МНО≥2,0 была достигнута на 15-й день у 13 (59%) пациентов, на 22-й день - у 19 (86%) и на 29-й - у 22 (100%). Выра- женное (более 4,0) повышение МНО не регистриро- валось: у 5 (23%) больных однократно отмечалась ве- личина МНО от 3,1 до 3,8. Следовательно, по быстроте достижения целевых значений МНО адаптированный вариант несколько уступает основному алгоритму S.Janes и соавт., зато по безопасности превосходит по- следний. Очевидно, это связано с более низкой стар- товой дозой варфарина в адаптированном варианте по сравнению с основным (2,5 и 3 мг/сут соответ- ственно). Возможно также, выявленные различия обусловлены тем, что среди наших больных не было лиц с массой те- ла менее 50 кг и принимающих амиодарон. Не исклю- чено, что при наличии этих факторов, и особенно при их сочетании, безопасность адаптированного варианта оказалась бы не такой высокой и случаи повышения МНО>4,0 были бы зарегистрированы. Однако, как от- мечалось ранее, даже при стартовой дозе 3 мг/сут вероятность передозировки варфарина с развитием крово- течения практически равна нулю, так как еженедель- ный контроль МНО позволяет своевременно выявить лиц с повышенной чувствительностью к препарату и скорректировать его дозу. В сомнительных случаях, на- пример при сочетании у больного таких факторов рис- ка, как низкая масса тела, тяжелая сердечная недоста- точность и прием амиодарона, можно запланировать дополнительные исследования МНО (через 3-4 дня после начала терапии и еще раз через 3-4 дня после коррекции дозы), чтобы убедиться в отсутствии избы- точной гипокоагуляции. Заключение Таким образом, алгоритм S.Janes и соавт. (2004 г.) оптимален для подбора дозы варфарина амбулаторным больным с ФП, так как не требует контроля МНО чаще, чем 1 раз в нед, обеспечивает в большинстве случаев достижение целевого уровня МНО в течение 3-4 нед и при этом крайне редко приводит к избыточной гипо- коагуляции. Вариант данного алгоритма, адаптирован- ный к применению таблеток варфарина по 2,5 мг, не уступает оригинальному алгоритму по эффективности и безопасности, в связи с чем может с успехом исполь- зоваться в отечественной амбулаторной практике.