Cholelithiasis ascomorbidity polycystic ovary syndrome disease

Full Text

Взаимосвязь желчнокаменной болезни (ЖКБ) и женского пола хорошо известна. Женщины детородного возраста в 4 раза чаще страдают этим заболеванием, чем мужчины. В основе патогенеза образования желчных камней в большинстве случаев ведущую роль играют два ключевых механизма: изменение химического состава желчи с перенасыщением ее холестерином, с одной стороны, и нарушением моторно-эвакуаторной функции с развитием застойных явлений в желчном пузыре - с другой. Гендер-ассоциированными факторами, влияющими на реализацию этих двух механизмов у женщин детородного возраста, являются половые гормоны - эстрогены и прогестерон. В связи с этим неудивительно, что частота развития ЖКБ прямо коррелирует с частотой беременностей и родов, когда концентрация женских половых гормонов максимальна. Однако вне зависимости от пола и анамнеза деторождения в настоящее время большее значение приобрели другие факторы, под влиянием которых распространенность ЖКБ неуклонно и стремительно растет во всем мире, превратив ее в одну из «болезней цивилизации». К «универсальным», независимым от пола факторам риска ЖКБ, помимо наследственного и возрастного, относят целую группу факторов, связанных с особенностями образа жизни и питания (нерегулярное питание, высокожировая и высокоуглеводная диета при дефиците пищевых волокон, гиподинамия, быстрое снижение массы тела) и нарушением обмена веществ (ожирение, инсулинорезистентность - ИР, сахарный диабет - СД типа 2, нарушения липидного обмена) [2, 7]. Перечисленные обменные нарушения во многом являются следствием изменений образа жизни и «западной» диеты в экономически развитых странах. Вместе с тем указанные расстройства метаболизма нередко считаются не только первичной изолированной патологией, но и могут быть частью комплексных нейрообменно-эндокринных синдромов, одним из которых является синдром поликистозных яичников (СПКЯ). СПКЯ - комплекс обменно-эндокринных нарушений СПКЯ считается самым частым эндокринным нарушением женской репродуктивной системы и одной из наиболее значимых причин в структуре эндокринного бесплодия. СПКЯ выявляется в зависимости от используемых диагностических критериев у 4-25% женщин репродуктивного возраста [6, 38]. Диагностически значимым при выявлении СПКЯ является наличие двух из трех следующих критериев: клинические или биохимические симптомы гиперандрогении, овуляторная дисфункция (олиго- или ановуляция) и поликистозные яичники при ультразвуковом исследовании. В настоящее время СПКЯ рассматривается не как исключительно репродуктивно-эндокринная патология, но как междисциплинарная проблема в связи с вовлечением в патогенез не только нарушений репродуктивной системы, но и расстройств метаболизма. Ассоциированные с СПКЯ атерогенные дислипидемии, ИР и, нередко, ожирение лежат в основе формирования повышенного риска и более ранней манифестации, чем в общей популяции, СД типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний [5]. Почти у 40% женщин с СПКЯ выявляется комплекс обменных нарушений, соответствующих метаболическому синдрому [18]. ИР выявляется примерно у 70% пациенток с СПКЯ, и в 10% случаев эта патология сочетается с СД типа 2 [19]. Примечательно, что почти в 1/2 случаев при СПКЯ присутствие ИР не зависит от массы тела. В ряде случаев пациентки с СПКЯ на ранних этапах заболевания могут не иметь нарушений углеводного обмена, однако в течение 3 лет у 25% из них развивается ИР [33]. Кроме того, характерная для СПКЯ гиперандрогения дополнительно оказывает влияние на разные параметры метаболизма. Превышающие нормальные значения уровни андрогенов имеют высокую корреляцию с ИР [8, 28]. Показано обратное влияние и самой ИР на повышение активности андрогенов при СПКЯ. На фоне гиперинсулинемии в печени снижается синтез глобулина, связывающего половые стероиды, что приводит к увеличению концентрации в плазме свободного биологически активного тестостерона [10]. Более того, риски развития метаболического синдрома и СД типа 2 у женщин напрямую коррелируют с повышением концентрации тестостерона [13, 16]. Нарушения липидного обмена, часто сопровождающие СПКЯ, характеризуются повышением общего холестерина и его атерогенных фракций - липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), снижением антиатерогенной фракции - липопротеидов высокой плотности, а также увеличением уровня триглицеридов. Дислипидемия при СПКЯ может быть как следствием ожирения, так и ассоциирована с ИР [40]. Менее понятным является влияние избытка андрогенов при СПКЯ на обмен липидов. Тестостерон способствует снижению атерогенного липопротеина А, тогда как дегидроэпиандростерон повышает чувствительность тканей к инсулину [40]. Вместе с тем была показана гетерогенность метаболического фенотипа у пациенток с СПКЯ в зависимости от выраженности гиперандрогении. Высокие уровни андрогенов взаимосвязаны с нарушением липидного обмена и чувствительности тканей к инсулину [9]. Таким образом, в патогенез СКПЯ интегрирован сложный комплекс взаимосвязанных и взаимоусугубляющих расстройств эндокринного статуса и обменных нарушений, являющихся предрасполагающим базисом развития целого ряда заболеваний. СПКЯ и ЖКБ - перекрест патогенетических путей Как уже упоминалось, описанные нарушения углеводного и жирового обмена также входят в группу факторов риска ЖКБ. В исследованиях последних лет убедительно продемонстрирована взаимосвязь гиперинсулинемии с образованием холестериновых камней, СД и ожирением [15, 35]. Составляющая гиперинсулинемии в патогенезе ЖКБ складывается из влияния на обмен холестерина и воздействия на моторно-эвакуаторную функцию желчного пузыря. На фоне гиперинсулинемии повышается активность 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы (ГМГ-СоА-редуктазы), центрального фермента биосинтеза холестерина, и как следствие - увеличивается синтез холестерина и захват печенью ЛПНП, что в результате увеличивает секрецию холестерина с желчью и его концентрацию в желчном пузыре [31]. Аналогично у пациентов с СД экзогенно вводимый инсулин повышает степень насыщения желчи холестерином [12]. Неожиданным оказалось влияние высокого уровня инсулина на сократительную функцию желчного пузыря. ИР связана с дисфункцией желчного пузыря даже в отсутствие ожирения или СД, что указывает на прямое влияние на его контрактильную активность [30]. На фоне гиперинсулинемии у пациентов с СД типа 2 нарушается и базальная, и стимулированная холецистокинином моторная активность желчного пузыря [20, 22]. Исследования, посвященные определению взаимосвязи СПКЯ и ЖКБ, немногочисленны. Помимо нарушений липидного обмена, присущих СПКЯ и приводящих в результате цепи биохимических событий к нарушению реологических свойств желчи, свой вклад в патогенез камнеобразования вносит ИР. Гиперинсулинемия при СПКЯ, как и при других патологических состояниях, сопровождаемых ИР, нарушает моторную активность желчного пузыря. Подтверждением значимости этого фактора является улучшение сократительной функции желчного пузыря при назначении препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину (метформин) у пациенток с СПКЯ и установленной ИР и гиперинсулинемией [23]. Гиперандрогения при СПКЯ также вносит свой вклад в дисфункцию желчного пузыря. Согласно данным экспериментальных исследований тестостерон и дигидротестостерон ингибируют сократительную активность желчного пузыря за счет ее регуляции через негеномные пути. Предположительно андрогены нарушают поступление кальция в клетку из внеклеточного пространства и увеличивают секрецию внутриклеточного кальция, приводя к значительному снижению его содержания в клетке, что в конечном итоге снижает контрактильную способность желчного пузыря [25]. В исследовании S.Isik и соавт. уровень тестостерона при СПКЯ позитивно коррелировал с объемом желчного пузыря натощак и негативно - с показателями фракции выброса желчи из желчного пузыря через 20 мин после приема желчегонного завтрака, что свидетельствует о снижении сократительной функции желчного пузыря под влиянием андрогенов [23]. Гормональные контрацептивы - дополнительный фактор риска ЖКБ В современном алгоритме коррекции связанных с СПКЯ нарушений менструального цикла и лечения проявлений андрогензависимых дерматопатий на 1-й линии стоят гормональные контрацептивы, которые назначаются, как правило, на длительный период. Взаимосвязь применения гормональных и особенно комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с развитием ЖКБ неоднократно подтверждена в многочисленных исследованиях [2, 7]. В составе КОК в процесс образования желчных камней вносят свою лепту как этинилэстрадиол, так и прогестины. Наиболее распространены при ЖКБ камни, преимущественно состоящие из холестерина. Патогенез камнеобразования состоит из нескольких последовательных стадий, фундаментом которых являются нарушение физико-химических свойств желчи с перенасыщением ее холестерином и снижение сократительной функции желчного пузыря [1, 3]. При нарушенной моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря и высокой концентрации холестерина в пузырной желчи создаются условия для формирования и преципитации кристаллов холестерина и их дальнейшего роста с образованием камней. Синтетический эстроген, этинилэстрадиол, аналогично эндогенным эстрогенам, взаимодействуя с рецепторами в печени, оказывает ряд модулирующих эффектов на обмен холестерина. Однако в отличие от собственных эстрогенов его действие является более выраженным за счет большей аффинности к эстрогеновым рецепторам и более продолжительной циркуляции в кровотоке. Результат воздействия эстрогенов - увеличение содержания холестерина в пузырной желчи за счет суммирования множества эффектов: индукции экспрессии ГМГ-СоА-редуктазы и увеличения синтеза холестерина в печени [26, 34]; повышения экспрессии рецепторов ЛПНП в печени и увеличения захвата богатых холестерином ЛПНП [21]; активации липолиза в жировой ткани с повышенным высвобождением липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и дальнейшим транспортом их в печень [14, 27]; увеличения абсорбции холестерина в тонкой кишке [17]. Прогестины, как и натуральный прогестерон, оказывают миорелаксирующий эффект на гладкомышечные клетки стенки желчного пузыря, уменьшают его сократительную активность и фракцию выброса в ответ на стимуляцию холецистокинином, приводя к развитию застойных явлений [24, 37]. Помимо влияния на функцию желчного пузыря прогестины увеличивают активность печеночной липазы, стимулируют захват и расщепление в печени транспортных частиц, насыщенных холестерином (ЛПОНП, ЛПНП, ремнантные хиломикроны), и таким образом повышают выделение холестерина с желчью [11, 36]. Существует мнение, что применяемые в настоящее время низко- и микродозированные КОК существенно не повышают вероятности развития ЖКБ [39]. Однако, согласно нашим данным, при наличии у пациенток с СПКЯ факторов риска ЖКБ назначение КОК может явиться триггером процесса камнеобразования. Этими факторами в наблюдаемой нами группе, включившей пациенток с СПКЯ (n=22), длительно принимавших КОК и имевших ультразвуковые признаки ЖКБ, явились нарушения обмена липидов в 16 (72,7%) случаях, снижение моторной функции желчного пузыря - 13 (59%), гиперинсулинемия - 17 (77,2%), ожирение или избыточная масса тела - 10 (45,4%), семейный анамнез ЖКБ - в 7 (31,8%) наблюдениях. Таким образом, пациентки с СПКЯ представляют собой группу, требующую настороженности клиницистов в отношении возможного развития ЖКБ, поскольку наличие у них исходных метаболических нарушений и прием гормональных контрацептивов создают совокупность дополнительных факторов риска холелитиаза как эндогенного, так и ятрогенного происхождения. Клинический случай Пациентка Д. 24 лет в январе 2013 г. обратилась с жалобами на периодически возникающие ноющие боли в правом подреберье, преимущественно через 30-40 мин после приема пищи, горький привкус во рту, метеоризм на протяжении 1 мес. Из анамнеза известно, что пациентка с детского возраста наблюдалась у гастроэнтеролога по поводу дискинезии желчного пузыря по гипотоническому типу. Среди сопутствующей патологии следует отметить СПКЯ, сопровождавшийся нарушением менструального цикла с менархе по типу олигоменореи, ановуляцией, лабораторными и клиническими признаками гиперандрогении. В течение последних 2 лет пациентка принимала КОК (этинилэстрадиол 30 мкг, дросперинон 3 мг) с целью регуляции менструального цикла. При объективном осмотре: состояние удовлетворительное. Кожные покровы и видимые слизистые розовой окраски. Язык чистый влажный. Рост - 167 см. Масса тела - 71 кг. Индекс массы тела - 25,4 кг/м2. Окружность талии - 81 см. Обхват бедер - 102 см. При аускультации легких: дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца ясные, ритмичные. Артериальное давление - 110/70 мм рт. ст. Живот округлой формы, при пальпации болезненный в точке желчного пузыря. При лабораторном обследовании обращали на себя внимания признаки атерогенной дислипидемии с повышением показателей общего холестерина до 6,2 ммоль/л, ЛПНП - до 3,9 ммоль/л и триглицеридов - 1,9 ммоль/л, гиперинсулинемия (инсулин натощак - 25,7 мкЕд/мл). При ультразвуковом обследовании органов брюшной полости выявлены эхографические признаки билиарного сладжа. Пациентке была назначена литолитическая терапия препаратом урсодезоксихолевой кислоты в сочетании с желчегонными препаратами и рекомендацией проведения динамического ультразвукового контроля эффективности лечения 1 раз в 3 мес. На фоне лечения пациентка отметила клиническое улучшение, в связи с чем через 1 мес самостоятельно прекратила терапию и дальнейшего контрольного обследования не проходила. В феврале 2014 г. на фоне продолжающегося приема КОК возобновились ноющие боли в правом подреберье, которые сопровождались тошнотой, горьким привкусом во рту и вздутием живота. При обследовании в просвете желчного пузыря были выявлены 5 конкрементов диаметром до 4 мм. Пациентке была назначена литолитическая терапия урсодезоксихолевой кислотой, однако в апреле - июне 2014 г. после погрешностей в диете неоднократно возникали приступы острых болей в правом подреберье по типу желчных колик, в связи с чем в июле 2014 г. была произведена лапароскопическая холецистэктомия в плановом порядке. Данное клиническое наблюдение демонстрирует развитие ЖКБ у больной с СПКЯ на фоне длительного приема комбинированных гормональных контрацептивов. У пациентки имелась совокупность факторов риска камнеобразования: нарушение моторной функции желчного пузыря в анамнезе, длительное применение КОК и наличие метаболических нарушений, ассоциированных с СПКЯ (дислипидемия, ИР). Обнаруженный у пациентки билиарный сладж относится к начальной предкаменной стадии ЖКБ. Выявление ЖКБ на стадии билиарного сладжа (неоднородная желчь, «осадок», сгустки) имеет большое практическое значение в связи с обратимостью заболевания на данном этапе в большинстве случаев. Для улучшения реологических свойств желчи и солюбилизации в ней холестерина, а также медикаментозного литолиза холестериновых конкрементов широко используются препараты урсодезоксихолевой кислоты. Литолитический эффект урсодезоксихолевой кислоты обеспечивается за счет ее гидрофильности и способности к образованию жидких кристаллов с холестерином в перенасыщенной желчи, уменьшения всасывания холестерина в кишечнике и ингибирования биосинтеза холестерина в печени [4]. Проведение литолитической терапии в данном клиническом наблюдении могло предотвратить дальнейшее прогрессирование ЖКБ и ее переход в стадию камнеобразования. Следует отметить, что сохранение этиопатогенетических факторов (прием КОК, дислипидемия, гиперинсулинемия, нарушения функции желчного пузыря) требовало, возможно, более длительного применения литолитической терапии с дальнейшим динамическим контролем и при необходимости проведения повторных курсов лечения. Результатом отсутствия адекватного лечения и дальнейшего динамического наблюдения стал переход заболевания во II стадию ЖКБ c дальнейшим развитием хронического калькулезного холецистита, потребовавшего проведения хирургического лечения. Заключение Таким образом, пациентки, страдающие СПКЯ, представляют собой группу риска по развитию ЖКБ в связи с высокой распространенностью у них метаболических нарушений, ассоциированных с ее патогенезом. Применение КОК данной категорией женщин значительно повышает риск ЖКБ и может явиться пусковым фактором камнеобразования. В связи с этим при назначении КОК в этой группе пациенток следует активно выявлять и учитывать индивидуальные риски ЖКБ, среди которых ожирение, нарушение липидного обмена, дисфункциональные расстройства моторики желчного пузыря, ИР и наследственные факторы. Это позволит индивидуализированно подходить к назначению КОК, проводить динамическое наблюдение за состоянием желчного пузыря, своевременно выявлять ЖКБ на ранней предкаменной стадии и проводить соответствующую превентивную терапию дальнейшего прогрессирования литогенеза.

About the authors

Yu. B Uspenskaya

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: jusp@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trube- tskaia, d. 8, str. 2

I. V Kuznetsova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trube- tskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files