Is a rational immunotherapy of patients with sexually transmitted infections possible?

Full Text

В настоящее время для лечения бактериальных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), установлены определенные классы антибиотиков. Внутри них уже определены оптимальные антибактериальные препараты, которые являются рекомендуемыми средствами в терапии данных проблем, соответствующие принципам доказательной медицины. Как известно, в основе доказательной медицины (evidence-based medicine - медицина, основанная на доказательствах) лежит технология поиска, анализа, обобщения и применения медицинской информации, позволяющая принимать оптимальные клинические решения в реальной медицинской практике. Этим самым доказательная медицина регламентирует способы получения, критической оценки и практического применения самых надежных фактов, учитывая современный уровень развития медицинских технологий. Информация, которую врач получает из наиболее научно обоснованных публикаций (рандомизированные плацебо-контролируемые многоцентровые исследования, систематические обзоры, метаанализы и т.д.), является на сегодняшний день наиболее достоверной (табл. 1) [1]. 11t-1.jpg Следует отметить, что если подходы к этиотропной терапии ИППП достаточно хорошо разработаны и внедрены в практику на уровне стандартизованных протоколов, то иммуномодулирующая терапия ИППП до сих пор является поводом для многочисленных дискуссий. Однако, несмотря на отсутствие согласованных принципов иммуномодулирующей терапии ИППП, многие специалисты связывают надежды по оптимизации результатов именно с данным видом терапии. В настоящее время в Российской Федерации эффективность и безопасность иммунотропных препаратов - это terra incognita, поскольку, к сожалению, отсутствует объективная практика публиковать все результаты проводимых клинико-иммунологических исследований, включая отрицательные. Согласно общепринятой классификации (2000 г.) иммунотропные средства подразделяются на три основные группы в зависимости от происхождения и механизма действия (табл. 2) [2]. В настоящее время на фармацевтическом рынке Российской Федерации представлен широкий спектр разнообразных иммуномодуляторов, эффективность большинства из которых не подтверждена результатами клинических испытаний, особенно с точки зрения доказательной медицины [3, 4]. Следует особо подчеркнуть, что зачастую иммуномодулирующая терапия ИППП применяется бесконтрольно (без оценки иммунного статуса больного и учета противопоказаний). Все это приводит, с одной стороны, к частичной дискредитации данного метода, а с другой - провоцирует развитие серьезных побочных эффектов. В качестве примера можно привести факт роста заболеваемости урогенными реактивными артритами, что в значительной мере связывают с бесконтрольным использованием интерферонов (ИФН) и интерфероногенов при лечении ИППП. 11t-2.jpg В связи с этим иммуномодулирующая терапия ИППП не должна назначаться следующим больным: группы риска по развитию аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системные васкулиты, сахарный диабет типа 1). Кроме этого, иммуномодулирующая терапия ИППП с осторожностью назначается лицам с атопическими расстройствами (хронические аллергические дерматозы, бронхиальная астма и т.д.) и, особенно, при беременности. Иммуномодулирующая терапия используется преимущественно в лечении ИППП, вызванных вирусами и имеющимися осложнениями. Назначение неспецифической терапии должно быть направлено не только на коррекцию иммунологических нарушений разной степени выраженности, но и купирование воспалительных процессов, рассасывание фиброзных изменений и улучшение микроциркуляции (например, при инфекциях малого таза). Именно поэтому тактика лечения лиц с ИППП определяется несколькими параметрами. Во-первых, клинической формой заболевания, которая может быть острой и хронической, а также развивающимися при этом осложнениями и системными проявлениями (реактивные артриты, конъюнктивиты, кожно/слизистые синдромы, поражения легких и т.д.). Во-вторых, наличием или отсутствием в анамнезе неэффективной/неадекватной антибактериальной (этиотропной) терапии. В-третьих, характером иммунологических изменений при хронических формах ИППП. Активное внедрение в клиническую практику иммуномодулирующей терапии в первую очередь было связано с получением многочисленных данных об изменениях иммунологического статуса пациентов, страдающих ИППП, и сделанных на этом основании предположениях о целесообразности их медикаментозной коррекции. Для ИППП выделен ряд типичных и патогенетически обоснованных изменений иммунологического статуса. Так, у лиц с ИППП часто регистрируется достоверное, но не выходящее за рамки нормативных значений снижение фагоцитарной активности моноцитов и гранулоцитов периферической крови. Способность макрофагов к поглощению чужеродных агентов при данной патологии хотя и имеет тенденцию к снижению, но всегда остается удовлетворительной. Феномен перехода во внутриклеточную фазу рассматривается как один из важных защитных механизмов изучаемых микроорганизмов. Обладая рядом механизмов, позволяющих избежать завершенного фагоцитоза, патогены создают себе благоприятную среду для персистенции и размножения, а также активной диссеминации в органы и ткани макроорганизма, резко снижая свою иммуногенность. В настоящее время можно выделить несколько патогенетических механизмов «ускользания» патогена от адекватного бактерицидного взаимодействия с фагоцитами: • Во-первых, большинство внутриклеточных патогенов обладает способностью к избирательному поражению клеток «хозяина». Такими клетками-мишенями могут быть «непрофессиональные» фагоциты: эпителиальные, эндотелиальные и другие клетки, обладающие несовершенной противомикробной защитой, а также макрофаги, утратившие в процессе дифференцировки пероксидазную систему. • Во-вторых, многие возбудители ИППП обладают способностью путем активной модификации исчезать из эндоцитов вскоре после поглощения макрофагом. Использование этого пути поддерживает патогенетический механизм, позволяющий патогенам не быть растворенными и переваренными в лизосомах [5]. • В-третьих, процесс активации макрофагов в условиях доминирующего Th2-ответа, сопровождающегося продукцией ряда цитокинов (трансформирующий фактор роста - TФР-b; интерлейкины - ИЛ: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10), приводит к снижению продукции оксида азота, фактора некроза опухоли (ФНО)-a, перекиси водорода, необходимых для эффективной бактерицидной активности клеток [6-9]. Излишняя продукция TФР-b приводит к резкому снижению ИФН-g и ИФН-зависимого пути элиминации патогена. В настоящий момент получены данные, позволяющие говорить о том, что ИЛ-10 блокирует апоптоз инфицированных макрофагов [6-9]. Этот иммунологический феномен необходимо рассматривать как еще один защитный механизм, поскольку апоптотическая гибель макрофагов становится для многих видов внутриклеточных агентов критической стадией в развитии инфекции. С одной стороны, гибель клеток-носителей лишает микроорганизмы благоприятной среды для размножения. С другой - утилизация погибших клеток окружающими фагоцитами затрудняет диссеминацию инфекционного начала. Перед назначением иммуномодулирующей терапии ИППП желательно проведение исследования иммунологического статуса больного*. При анализе гуморального звена пациентов с ИППП часто регистрируется повышение суммарных титров иммуноглобулина (Ig) M, IgA, IgG и циркулирующего иммунного комплекса в периферической крови. Общее количество CD20+-лимфоцитов не отличается от нормативных значений. При анализе клеточного звена у пациентов c ИППП обнаруживается достоверное увеличение содержания в периферической крови субпопуляции CD8-позитивных лимфоцитов. Также часто регистрируется снижение количества клеток натуральных киллеров, которые отвечают за продукцию ИФН-g в ранней фазе инфекционного процесса. Известно, что уменьшение числа клеток - натуральных киллеров - приводит к обострению инфекции и переключению CD4-Th1-ответа на Th2 и таким образом резко снижает возможности организма в эрадикации триггерного агента [10]. Многочисленные исследования цитокинового статуса у лиц с ИППП обнаружили нарушение соотношения Th1/Th2-профиля цитокиновой секреции в пользу последнего [6-10]. Способность многих ИППП-ассоциированных микроорганизмов стимулировать секрецию Th2-зависимых цитокинов (особенно ИЛ-4) рассматривается как защитный механизм, препятствующий адекватной бактериальной и/или вирусной элиминации. На основании изложенных данных многочисленными авторами были высказаны и предложены разнообразные подходы к патогенетической терапии ИППП, которые основываются на применении иммуномодуляторов, воздействующих на одно из звеньев патогенеза ИППП. Однако пока преждевременно говорить, что иммуномодулирующая терапия ИППП оправдала все возложенные на нее ожидания. Главным образом это касается использования индукторов ИФН при ИППП, так как эти данные в основном получены in vitro, и до завершения клинических исследований все рекомендации по их применению преждевременны. В настоящее время нет убедительных доказательств эффективности и безопасности применения большинства препаратов, используемых в качестве иммуномодулирующей терапии ИППП, поэтому рекомендации по их широкому применению следует считать в большинстве случаев необоснованными (см. рисунок) [3, 4]. Исключение составляют лишь немногие опубликованные результаты рандомизированных клинических исследований, которые соответствуют основным принципам доказательной медицины. В частности, систематический обзор источников литературы и метаанализ применения Изопринозина (инозин пранобекс) в виде монотерапии убедительно свидетельствуют о высоком лечебном эффекте препарата при ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ) патологических изменениях слизистых оболочек урогенитального тракта (см. рисунок) [3, 4]. 11r-1.jpg Изопринозин входит в Европейские рекомендации по иммунотерапии ладонно-подошвенных бородавок и остроконечных кондилом [11]. Успешное применение Изопринозина при терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний связано не только с иммунокорригирующим действием препарата, но и уникальным противовирусным эффектом - подавлением репликации вирусов на уровне рибосомы клетки и синтеза вирусного белка. Успешное применение Изопринозина при лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний связано с двойным противовирусным действием препарата: прямым ингибированием процесса репликации вируса (за счет изменения стереохимической структуры рибосом зараженной клетки) и иммуномодулирующим действием (повышение продукции ИФН-a и ИФН-g лимфоцитами, обладающими противовирусными свойствами, активизация клеточно-опосредованного иммунного ответа) [5]. Вирусные инфекции в настоящее время представляют собой наиболее значимую проблему для здоровья человека, учитывая высокую заболеваемость, большое их разнообразие, как правило, пожизненное течение и отсутствие специфического лечения. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) приобретает все большее распространение в мире: по данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире диагностируется около 2,5-3 млн случаев. Помимо заболеваний (аногенитальные бородавки, папилломатоз), которые являются прямым следствием генитальной ПВИ, имеется онкологическая патология, вызываемая этим вирусом. К ней в первую очередь следует отнести рак шейки матки (РШМ), основным этиологическим фактором которого становится ВПЧ. Роль определенных типов ВПЧ в возникновении РШМ общепризнана, а РШМ в последнее время относится к заболеваниям, передаваемым половым путем. Количество случаев злокачественных новообразований, связанных с ВПЧ-инфекцией, в мире в 2002 г. составило более полумиллиона, при этом на долю ВПЧ 16 и ВПЧ 18 - более 300 тыс. случаев [12]. Среди них в 100% случаев РШМ обусловлены ВПЧ. В свою очередь РШМ составляет 93,5% всех случаев ВПЧ-ассоциированных опухолей. Более 70% РШМ вызваны ВПЧ 16 и ВПЧ 18. ВПЧ также обусловливают развитие рака вульвы, влагалища, ануса, ротоглотки и ротовой полости в совокупности в 6,5% случаев (табл. 3) [12]. 11t-3.jpg Среди женщин, не имеющих симптоматики, инфекция обнаруживается в 2-44% в зависимости от возраста, географического региона и социально-экономического уровня в популяции. В результате анализа 78 научных исследований (метаанализ), проведенных по всему миру, общая распространенность ВПЧ у пациенток с нормальной цитологией составила 10,4% со значительными различиями между регионами (табл. 4) [13, 14]. Одним из основных направлений профилактики РШМ становятся раннее обнаружение и лечение женщин с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями. В настоящее время придается большое значение изучению ускорения элиминации высокоонкогенных типов ВПЧ при их персистенции, разрабатываются наиболее эффективные, малотравматичные и безопасные методы терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний. У пациенток с «минимальным» повреждением эпителия шейки матки (ASCUS - atypical squamous cell undetermined significance) с наличием цитоплазматического эффекта ВПЧ (койлоцитоз при цитологическом исследовании) и положительном ВПЧ-тесте актуальным становится применение препарата Изопринозин с двойным противовирусным действием на пораженную вирусом ткань. Изопринозин используется в течение более чем 35 лет в медицинской практике во всем мире. При этом препарат не обладает выраженным токсическим эффектом даже при назначении в больших дозах, кроме того, имеется возможность индивидуальной коррекции дозы препарата в зависимости от показаний и массы тела пациента - 50 мг/кг в сутки, разделенная на 3-4 приема. Например, рекомендуемая доза детям (с 3-летнего возраста) по 500 мг (1 таблетка) Изопринозина на 10 кг массы тела в сутки, а взрослым - по 3000-4000 мг (6-8 таблеток) в сутки, разделенная на 3-4 приема. Изопринозин является единственным из зарегистрированных в России иммуномодуляторов, содержащим в инструкции по медицинскому применению расширенный спектр показаний по лечению лиц с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями (папилломы гортани/голосовых связок фиброзного типа, ПВИ гениталий у мужчин и женщин, бородавки, дисплазия шейки матки), и включен в Российский протокол ведения больных с ПВИ шейки матки высокого онкогенного риска [15]. По результатам многочисленных зарубежных клинических исследований, Изопринозин с успехом применяется для лечения разных форм ПВИ (включая латентные и субклинические формы) как в монотерапии, так и комбинированном режиме. Изопринозин воздействует на все известные типы ВПЧ и при любой форме ПВИ элиминирует вирус до 98% случаев, кроме того, в комбинации с деструктивным лечением позволяет снизить частоту рецидивов в 3 раза [16]. 11t-4.jpg Крайне важно отметить, что только соблюдение полного курса терапии Изопринозином (28 дней терапии в случае ПВИ и 3 курса по 10 дней каждый в случае дисплазии шейки матки) позволяет обеспечить женщине эрадикацию от ВПЧ, снижая вероятность возникновения рецидивов. При несоблюдении пациенткой полноценного курса врачебных назначений высоко вероятны рецидивы и риски малигнизации. В связи с этим приходится констатировать тот факт, что приверженность женщин с ПВИ лечению в 20-30% случаев остается низкой. Во многом это связано с непониманием тяжести последствий, длительностью и определенной сложностью проводимой терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Кроме того, время, которое установлено для консультирования таких женщин, не является достаточным и приемлемым в нашей стране. Необходимо больше времени врачу, чтобы в доступной и грамотной форме осветить данную проблему пациентке и убедить ее в важности строгого соблюдения терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний. При этом важно акцентировать внимание врачей на том, что только полное соблюдение пациентом курсов лечения препаратом обеспечивает элиминацию вируса до 98% случаев, что позволяет устранить ПВИ и ассоциированную с ней патологию шейки матки и уменьшить риск рецидивов и прогрессирования вплоть до развития РШМ. Выводы Лекарственный препарат, назначенный в качестве этиотропной или иммуномодулирующей терапии ИППП, должен соответствовать следующим требованиям: 1. Клиническая эффективность и безопасность препарата должны быть доказаны контролируемыми клиническими исследованиями, желательно многоцентровыми (включая как проведенные на территории отдельной страны, так и межпопуляционные), результаты которых должны быть опубликованы в рецензируемых источниках, доступных в Интернете (например, с позиции доказательной медицины имеется возможность назначения Изопринозина в терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний). 2. Иметь четкие показания к применению, включая дозировку, кратность и длительность приема, а также учитывать побочные эффекты и взаимодействие разных групп медикаментов. 3. Протоколы лечения должны быть одобрены профессиональными сообществами (консенсусы, заключения рабочих групп экспертов, протоколы) и на основе этих документов далее официальными органами здравоохранения, исходя из объективной и научно обоснованной оценки их эффективности. *Рекомендуемый объем обследования: CD4+ (%); CD8+ (%); ПЭФ (показатель эффекторной функции лимфоцитов); CD16+ (%); ЕА-фагоцитоз нейтрофилов; ЕА-фагоцитоз макрофагов); ПАН (показатель активности нейтрофилов); ПАМ (показатель активности моноцитов).

About the authors

A. A Khryanin

Novosibirsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: khryanin@mail.ru
630091, Russian Federation, Novosibirsk, Krasnyi pr., d. 52

References

Supplementary files