Мальнутриция при хроническом панкреатите: механизмы патогенеза‌‌‌‌

Аннотация

Нутритивная недостаточость (мальнутриция) является главным маркером неблагополучия при хроническом панкреатите (ХП) за счет выпадения главной фукнции поджелудочной железы в пищеварительном конвейере. Знание механизмов развития этого синдрома может помочь клиницисту в понимании наиболее оправданной тактики ведения пациентов с ХП во избежание появления и прогрессирования мальнутриции, негативно сказывающейся на долгосрочном прогнозе больных.

Полный текст

Введение Трофологическая (нутритивная, белково-энергетиче- ская) недостаточность (ТН), или мальнутриция, - это син- дром, характеризующийся дисбалансом между потребно- стями организма и поступлением питательных веществ, что наблюдается при недостаточном потреблении их с пищей, нарушении утилизации в организме, избыточной потере или расходе, а также комбинации указанных нами причин [8]. Мальдигестия (абсолютный дефицит секреции пан- креатических ферментов) является типичным исходом хронического панкреатита (ХП) любой этиологии с дли- тельным анамнезом, постнекротического острого пан- креатита (ОП), состояний после резекции поджелудоч- ной железы (ПЖ) или панкреатэктомии у лиц с ХП [7]. Эк- зокринная недостаточность ПЖ (ЭНПЖ) у пациентов с ХП может сопровождаться стеатореей, мальнутрицией, а также снижением качества жизни [18]. В среднем от мо- мента манифестации симптомов ХП до появления при- знаков мальдигестии проходит приблизительно 8-9 лет у лиц с алкогольным ХП и более 15 лет - при идиопатиче- ском неалкогольном панкреатите [24]. Низкая эффектив- ность консервативных мероприятий по купированию бо- ли в первые годы от манифестации ХП формирует у ряда больных показания к хирургическому лечению (резек- ционные или комбинированные с продольной панкреа- тоеюностомией методики или тотальную панкреатэкто- мию с аутотрансплантацией островковых клеток ПЖ) [18], в исходе которых тяжесть мальдигестии лишь уве- личивается. С учетом ключевой роли ПЖ в пищеварительно-транс- портном конвейере разумно предполагать, что выражен- ное структурное повреждение ПЖ с глубокой функцио- нальной недостаточностью этого жизненно важного ор- гана не может не сказываться на обмене веществ больного ввиду нарушения нормального переваривания и всасыва- ния нутриентов, прогрессирующего дефицита макро- и микронутриентов и часто сопутствующего сахарного диабета (СД). Клиническая манифестация очевидной мальнутриции может запаздывать на месяцы и годы от момента появления первых симптомов ХП, совпадая с истощением депо после длительного периода субклиниче- ского или асимптомного течения [3], что формирует сего- дня серьезную проблему разработки объективного скри- нинга статуса питания у пациентов с ХП. Мальабсорбция жира у лиц с ХП, безусловно, считается основой мальнут- риции, однако тяжесть ТН у больных ХП коррелирует с тремя основными патогенетическими факторами [9]: пер- вичный дефицит нутриентов, панкреатическая мальдиге- стия и мальабсорбция, гиперметаболизм. К настоящему времени можно смело утверждать, что развитие дефицита питательных веществ и нутритивной недостаточности - недооцененно частое явление при ХП. Это в некоторой степени объясняется довольно сложной патофизиологией мальнутриции при данном заболева- нии, включая помимо мальдигестии и СД разнообразные ограничения в питании, особенно при постпрандиаль- ном усилении боли, специфику рациона питания, об- условленную хроническим алкоголизмом, и многое дру- гое [18]. Первичный дефицит нутриентов у лиц с ХП Общепризнанно, что пациенты с ХП часто самостоя- тельно редуцируют рацион питания как по причине пост- прандиального усиления боли, так и за счет ограничения жирной пищи и пищевых волокон, усиливающих стеато- рею и диарею [18]. Действительно, низкий индекс массы тела - ИМТ (<20 кг/м2), диарея и стеаторея фиксируются у 32, 57 и 24% лиц с ХП, соответственно, нуждающихся в ме- дицинской реабилитации [11]. Ряд других исследований показал наличие нутритивной недостаточности со сни- жением массы тела у пациентов с ХП, которым требуется хирургическое лечение, сохраняющейся и в послеопера- ционном периоде в течение длительного времени [10, 22, 25]. Пациенты с алкогольным ХП имеют более выраженную нутритивную недостаточность в силу ограничений ра- циона питания и изменения метаболизма под воздействи- ем алкоголя [19]. Именно в этой группе наиболее часто ре- гистрируются запущенные случаи ХП с тяжелой эндо- и экзокринной панкреатической недостаточностью, выра- женной ТН. Минимально необходимый суточный калораж у злоупотребляющх алкоголем достигается за счет этанола и углеводов, рацион крайне дефицитен по бел- кам, витаминам и микроэлементам [3]. В одном из послед- них исследований у больных алкогольным ХП были от- мечены уменьшение массы худого тела при сохраненной жировой прослойке, дефицит магния и витамина D, а так- же достоверно более низкий уровень холестерина отно- сительно лиц, злоупотребляющих алкоголем без панкреа- тита [29]. У многих пациентов с ХП развивается мальнутриция ят- рогенного характера вследствие жесткого соблюдения пациентом пока еще традиционно рекомендуемой в Рос- сии диеты (ранее называемой «стол №5п»), характеризую- щейся значительным ограничением жира, запретом сы- рых овощей и фруктов [1]. Без альтернативной нутритив- ной поддержки такое «традиционное питание» является чрезвычайно дефицитным по калоражу за счет ограниче- ния жиров и легкоусвояемых углеводов, не содержит до- статочного количества эссенциальных жирных кислот, микроэлементов и витаминов, в первую очередь жирора- створимых. Неприятие врачами несбалансированности такой «традиционной» диеты у лиц с ХП, отсутствие адек- ватной нутритивной поддержки может приводить к глу- бокой ТН [3]. Интересно, что с позиций современной науки такой подход признается эмпирическим, отчасти экстраполи- рованным с модели ОП, согласно которой панкреатит развивается при употреблении обильной жирной пищи у больного с желчнокаменной болезнью или в сочетании с высокими дозами алкоголя. Систематизация данных на- учных исследований в последнее время показала, что ра- цион питания, включая жиры, весьма условно можно счи- тать фактором риска ОП [30] или нельзя считать вовсе [32]. Если говорить про ХП, то в последнее десятилетие пе- реоценка научных фактов и большое количество высоко- качественных исследований привели к тому, что пациен- там с ХП не рекомендуется какое-либо ограничение жира в рационе, поскольку его усвоение в условиях мальдиге- стии будет определяться только адекватностью (чаще все- го правильно выбранной дозой) заместительной фер- ментной терапии (ЗФТ) [23]. Рассмотрим доказательства роли жира в патофизиоло- гии ХП и свидетельства необходимости его сокращения в питании больных. Действительно, рацион с высоким со- держанием жира (25% суточного рациона и более) можно рассматривать в качестве фактора риска развития ХП и его осложнений, что основано на факте стимулирующего действия пищи на панкреатическую секрецию путем вы- деления избыточного количества холецистокинина [17] и даже отражено в современной классификационной си- стеме M-ANNHEIM [26]. Доказательства возможности повреждения ПЖ при дли- тельном применении диет с высоким содержанием жира получены в исследованиях на экспериментальных живот- ных длительностью от 2-4 нед до 160 дней [12, 31, 33]. При этом речь идет скорее о развитии жировой дистро- фии (липоматоза), чем признаков панкреатита [33]. Что немаловажно, возможность реализации таких морфоло- гических изменений отмечается при использовании вы- сокожировых диет у крыс с индукцией гиперлипидемии и в условиях оксидативного стресса в ПЖ [33, 35], т.е. усло- виях повышенной потребности в антиоксидантах. Кроме того, давно известно, что для развития повреждения ПЖ в условиях высокожировой диеты необходимо сочетанное воздействие токсических доз этанола, определяющее оча- говые изменения паренхимы (жировые некрозы, апоптоз ацинарного эпителия, фиброз и т.п.) только в 20% случаев [31]. Важно, что низкое содержание жира в рационе (5%) в сочетании с ежедневным введением этанола эксперимен- тальным животным приводило только к стеатозу ПЖ и умеренному отеку паренхимы без гибели клеток и индук- ции фиброза [31]. Таким образом, экспериментальные ис- следования свидетельствуют о том, что высокожировая диета в сочетании с оксидативным стрессом в ПЖ и па- раллельным применением алкоголя способны индуциро- вать развитие ОП и ХП у крыс. Учитывая новейшие экспе- риментальные данные о патофизиологии повреждения ПЖ при сочетанном воздействии высокожировой диеты и этанола, все более очевидной становится роль звездча- тых клеток ПЖ, активирующихся в условиях оксидатив- ного стресса и определяющих прогрессирование фиб- роза [34]. Однако какое отношение результаты цитируемых нами исследований имеют к человеку? Неужели результаты этих исследований по оценке влияния избыточного со- держания жира в рационе у крыс создают базис врачеб- ной рекомендации о необходимости резкого сокращения жира в рационе человека, страдающего ХП? Ведь в данных экспериментах на животных речь шла именно о высоком содержании жира в рационе (30% калорий и более от су- точного рациона!!!), что в клинической практике наблю- дается весьма нечасто - всего в 14,3% случаев согласно данным клинических исследований [12]. В этой связи чрезвычайно интересны единичные научные работы, по- священные изучению этой проблемы у человека. Так, оценка рациона питания у пациентов с алкогольным пан- креатитом показала, что около 50% суточных калорий определялось алкоголем, при этом употребление жира было достоверно меньшим, чем у здоровых людей [20], что противоречит гипотезе о значении высокого содер- жания жира в рационе как фактора риска развития ХП у человека. Эти факты находят свое отражение в крупней- шем на сегодняшний день клиническом исследовании, включавшем 168 лиц с ХП разной этиологии. Алкогольная этиология отмечена у 53,0% больных, идиопатический ХП был определен в 29,2% случаев. Авторами было обнаруже- но, что применение высокожировой диеты характеризу- ется повышенным риском затяжных болей в животе (от- носительный риск 2,84; 95% доверительный интервал 1,06-7,61) и более ранним возрастом установления диаг- ноза ХП (37,0±13,9 года против 45,8±13,0 года); p=0,03 [12]. Установленные факты лишь косвенно указывают на не- благоприятное воздействие высокожировой диеты на течение ХП. Интересно, что авторы цитируемой работы не обнаружили никакой зависимости между употребле- нием высокожировой диеты и тяжестью ХП, а также рис- ком развития осложнений [12]. Учитывая возможность дисбаланса липопротеинов в крови у лиц с ХП, способного повышать риск раннего ате- росклероза и сердечно-сосудистых заболеваний у паци- ентов с ХП, адекватное поступление жиров, контролируе- мое адекватной ЗФТ, вероятно намного более важно, чем предполагалось ранее [23]. Тем не менее недавние резуль- таты исследований в Западной Европе показали, что 58% лиц с ХП ограничивают содержание жира в рационе, в том числе без рекомендации врача [27]. Таким образом, можно заключить, что теоретического обоснования для значимого сокращения жира в сбалан- сированном рационе питания у пациентов с ХП нет. Экс- периментальные и малочисленные клинические данные свидетельствуют о возможном нежелательном воздей- ствии высокого содержания жира в рационе, что не про- тиворечит идее о сохранении нормального содержания жира в рационе пациентов с ХП (не более 25% от суточно- го калоража). С учетом важнейшей рекомендации об ис- ключении применения алкоголя у лиц с ХП вне зависимо- сти от этиологии заболевания риск потенциальных неже- лательных последствий у тех из них, кто не употребляет алкоголь, и рацион которых содержит нормальное коли- чество жира, практически отсутствует. Памятуя о значимости оксидативного стресса в патофизиологии ХП, не- достаток жирорастворимых антиоксидантных субстан- ций (витамины А и Е), наблюдаемый у пациентов с ХП, мо- жет усугубляться дефицитным по жирам рационом. Жела- ние больных сокращать их содержание в рационе пита- ния, обусловленное субъективным ощущением облегче- ния от этого, не должно мотивировать врача поддержи- вать такое решение. Аргументом для такого пациента бу- дет объяснение врачом сути недостатка собственных пан- креатических ферментов при ХП. Так, именно наличие ЭНПЖ объясняет плохую переносимость больным жиро- содержащей пищи, что может быть компенсировано не сокращением жира в рационе (и отсутствием возможно- сти полноценно питаться), а только адекватными дозами современных препаратов для ЗФТ ЭНПЖ. Панкреатическая мальдигестия У пациентов с ХП развиваются стеаторея и дефицит жи- рорастворимых витаминов А, D, E и K [18]. Мальнутриция и снижение массы тела отмечаются как у больных ХП с ЭНПЖ, так и пацентов с ХП и сохранной функцией ПЖ, причем за счет уменьшения как массы худого тела, так и жировой массы [21]. Логично предположить наличие бо- лее выраженного дефицита массы тела, недостатка макро- и микронутриентов и снижение функциональной (физи- ческой) активности у больных при наличии ЭНПЖ по сравнению с пациентами с ХП с сохранной функцией ПЖ, что и было доказано в специально спланированных исследованиях [14]. В связи с этим по аналогии с клиниче- ской и субклинической мальнутрицией можно выделить симптомную и асимптомную ЭНПЖ [23], которые клини- чески и патофизиологически тесно связаны между собой (см. таблицу). Эффективность ЗФТ в коррекции ИМТ и нутриционных параметров [17, 21] прямо доказывает значимость мальди- гестии в развитии мальнутриции у пациентов с ХП. Главный аспект коррекции панкреатической мальдиге- стии как важнейшей причины нутритивной недостаточ- ности у лиц с ХП - адекватность ЗФТ. Используя экстрапо- ляцию научных данных, нашей научной группой около десятилетия тому назад были сформулированы теорети- ческие основы дозирования микрокапсулированных пре- паратов панкреатина [2], доказанные последующими ис- следованиями [5, 6]. Однако до сих пор в России соверша- ется большое количество ошибок практикующими врача- ми в назначении ЗФТ [18]. Любопытно, что недавнее круп- ное исследование в Нидерландах показало отсутствие адекватного применения режимов ЗФТ и за рубежом. Ока- залось, что большинство пациентов с ХП получали не- адекватное лечение - у 50% из них были недостаточные дозы панкреатина, у 75% - персистировала стеаторея [27]. Точную причину подобных находок трудно верифициро- вать, поскольку в ее основе могут лежать как ошибочные врачебные решения, так и нивелирование доз ферментов самими больными, а также сочетание этих факторов [23]. Гиперметаболизм Интересны данные исследований, свидетельствующие о снижении массы тела и жировой массы тела у пациентов с ХП как с панкреатической недостаточностью, когда это можно объяснить мальабсорбцией жира, так и без тако- вой [14]. Сниженная тощая масса тела может привести к уменьшению функциональной активности и работоспо- собности, что было обнаружено в 34% случаев у лиц с ХП с умеренной и тяжелой редукцией массы тела, несомнен- ным негативным влиянием на качество жизни таких боль- ных за счет выраженной слабости, наблюдавшейся в 46% случаев [13]. Возможным объяснением редукции массы тела у пациентов без ЭНПЖ становится усиление метабо- лизма (гиперметаболизм) при хроническом воспалении. Достаточно давно известно, что у 30-50% лиц с алко- гольным ХП увеличены энерготраты покоя [15], что, воз- можно, объясняется не столько скудным и однообразным рационом питания алкоголиков и мальабсорбцией, сколько специфическим изменением метаболизма у боль- ных, злоупотребляющих алкоголем. Однако в недавнем небольшом исследовании, включавшем 60 амбулаторных пациентов с ХП, признаки нутритивной недостаточности были выявлены в 28% случаев (снижение жировой и мы- шечной массы, уменьшение силы рукопожатия). При этом у 20% больных, строго соблюдающих рацион питания с низким содержанием жира и имеющих ИМТ<20 кг/м2, бы- ло также обнаружено увеличение энерготрат покоя [16]. Установленные факты позволяют предполагать, что, веро- ятно, гиперметаболизм не всегда соотносится с алкого- лизмом. Действительно, атаки ХП сопровождаются метаболиче- ской реакцией, которую бывает довольно сложно отли- чить от приступов ОП или сепсиса, особенно с учетом то- го, что она увеличивает тяжесть обострения [18]. Протео- лиз скелетной мускулатуры в условиях гиперметаболизма сопровождается снижением уровня аминокислот на 40% от нормальных значений, а также общего объема мышеч- ной массы на 15% [28]. Это представляется чрезвычайно важным, особенно в связи со значительным повышением летальности у пациентов с ОП и персистирующим отри- цательным балансом азота. Нередко у лиц с ХП наблюдается так называемое состоя- ние катаболического стресса с увеличенными уровнями катехоламинов и кортизола и нарушением баланса секре- Концепция о субклинических и симптомных синдромах мальнутриции и панкреатической недостаточности (по S.Pongprasobchai, 2013 [23], с изм., доп.) Критерии Субклиническая ЭНПЖ, % Симптомная ЭНПЖ, % Секреция липазы (процент от нормальной) <10 <10 Фекальная экскреция жира более 7 г/сут Да Да Очевидная стеаторея Нет Да Клинически очевидные мальдигестия, метеоризм, диарея Нет/да Да Мальнутриция Да (субклиническая) Нет (симптомная) Дефицит витаминов, микроэлеменентов, липопро- теинов, альбумина, транспортных белков крови Да Да Влияние на состояние здоровья больного Возможно, повышены кардиоваскулярный риск, риск остопорозассоциированных пе- реломов; не исключается негативное влия- ние мальнутриции на течение ХП Комплексное негативное воздействие мальнутриции на состояние здоровья па- циента и качество жизни Эффект ЗФТ Возможен Доказан ции инсулина/глюкагона в результате дисфункции -кле- ток, что определяет развитие инсулинорезистентности. У 80% пациентов с ОП с отсутствием предшествующего анамнеза СД требуется терапия инсулином, а у 20-30% после атаки впервые развивается панкреатогенный СД в связи с уменьшением массы -клеток. Жировой обмен у больных ХП также может меняться в связи с активацией липолиза и ускорения процессов перекисного окисления липидов, при этом клиренс липидов может уменьшаться, приводя к гиперхолестеринемии и гипертриглицериде- мии [28]. Таким образом, как у лиц с алкогольным ХП, характери- зующихся специфическим рационом питания и метабо- лизмом, так и при ХП любой этиологии, сопровождаю- щемся воспалением, отмечаются гиперметаболические реакции с участием жиров и углеводов. Персистирование ХП в течение длительного времени за счет реализации этого механизма будет способствовать потере калорий и нутритивной недостаточности. Сочетание механизмов развития мальнутриции у пациентов с ХП Итак, гиперметаболизм при ХП может приводить к по- степенному истощению депо нутриентов, а персистирую- щая симптоматика (боль, тошнота и рвота, гастростаз, продолжающийся прием алкоголя) становится причиной нарушений питания и усугубляет дефицит макро- и мик- ронутриентов. Мальдигестия, развивающаяся вслед за по- вреждением паренхимы ПЖ и прогрессирующим фибро- зом, в сочетании с дефицитом секреции бикарбонатов за- мкнет порочный круг патогенеза, определяя невозмож- ность переваривать и усваивать пациентом даже достаточ- ный и сбалансированный рацион питания без ЗФТ [18]. Помимо указанных нами можно рассмотреть и ряд дру- гих, менее обоснованных с научной точки зрения, меха- низмов, возможно играющих роль в развитии мальнутри- ции у лиц с ХП. Так, глукозурия как причина потери пита- тельных веществ и вторичных ограничений в питании, а также сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта могут стать дополнительными источниками по- терь или недопоступления питательных веществ. Вслед- ствие хронического алкоголизма для больных типичны гипокинезия, физическая инертность, что будет служить фоном для прогрессирующей мышечной гипотрофии [11]. Нутритивная недостаточность может сопровождать- ся иммунодефицитом с повышенным риском инфек- ционных заболеваний, увеличивающих расход нутриен- тов [4]. При ХП возможно сочетание не только первичной и вторичной ТН, но и всех трех механизмов развития вто- ричной ТН у одного больного, что способствует наиболее быстрому прогрессированию синдрома. Действительно, для большинства пациентов с ХП характерно сочетание двух ведущих механизмов - мальабсорбции и нарушения питания. У ряда больных с длительным анамнезом ХП и/или перенесших деструктивный панкреатит, оператив- ные вмешательства на ПЖ развивается инкреторная пан- креатическая недостаточность, определенно влияющая на обмен веществ. Мальабсорция обусловлена панкреати- ческой мальдигестией, которая может быть первичной, обусловленной недопоступлением панкреатических фер- ментов в просвет двенадцатиперстной кишки, или вто- ричной - за счет нарушения механизмов активации и/или инактивации ферментов, нарушения сегрегации, пассажа и др. Нарушения питания обусловлены в первую очередь ситофобией, под которой понимают сознатель- ный отказ или минимизацию объема и частоты приема пищи вследствие постпрандиального усиления боли. У многих пациентов с ХП, особенно билиарной этиоло- гии, развивается первичная ТН ятрогенного характера вследствие жесткого соблюдения больным традиционно рекомендуемой диеты, характеризующейся значитель- ным ограничением жира, запретом сырых овощей и фруктов без альтернативной нутритивной поддержки. Та- ким образом, традиционное питание пациентов в рамках стола №5п является дефицитными по калоражу за счет ограничения жиров и легкоусвояемых углеводов, не со- держит достаточного количества эссенциальных жирных кислот, микроэлеменов, и витаминов, в первую очередь жирорастворимых. Недоучет несбалансированности тра- диционной диеты, отсутствие адекватной нутритивной поддержки у таких лиц может приводить к глубокой ТН. Частой причиной нарушения питания становится и из- вестная несбалансированность рациона питания у алко- голиков, большая часть которых весьма далеки от компла- ентности. Именно в этой группе наиболее часто реги- стрируются запущенные случаи ХП с тяжелой эндо- и эк- зокринной панкреатической недостаточностью. Мини- мально необходимый суточный калораж достигается за счет этанола и углеводов, рацион крайне дефицитен по белкам, витаминам и микроэлементам. Конфликт интересов. Автор сообщает об отсутствии конфликта интересов и финансовой заинтересованности в ходе написания данной статьи и не несет ответственности за наличие и содержание рекламных материалов, содержа- щихся на страницах журнала.