The role of bile acids in the maintenance enterohepatic circulation during nutritional rehabilitation after extensive resection of the bowel

Full Text

М ногие хирурги нового поколения (даже опытные) опираются в основном на анестезиологов, в веде- нии которых больной находится, как правило, в ближайшие 2-3 дня после операции и которые занимаются главным образом реанимацией 1-го эшелона (восстановле- ние кислотно-щелочного состояния, гемодинамики, функ- ции дыхания). Однако к подключению реанимации 2-го эшелона (обеспечение белково-энергетической поддерж- ки) отношение в последнее время становится все более лег- ковесным. Тем не менее в связи с развитием новых техноло- гий оперирования хирургическая агрессология не переста- ла быть актуальной. Во-первых, не все разрезы гипертравма- тичны подобно Федоровскому разрезу. Доступ по Волкови- чу-Дьяконову, например, по травматичности сопоставим с однопортовым лапароскопическим доступом. Следует так- же отметить, что разрез - это вхождение в брюшную по- лость, но далее выполняется полнообъемная операция, со- провождающаяся метаболическими сдвигами, осложнения- ми вследствие изменения напряжения углекислоты и др. Несомненен и факт зависимости метаболических сдвигов от типа патологии и объема оперативного вмешательства. От этих факторов зависит выбор нутриционной стратегии и тактики, алгоритмов нутриционной реабилитации. Именно выбор нутриционной тактики, особенно в отда- ленный период после вмешательства, продолжает дискути- роваться в связи с существующими адаптивными возможно- стями организма при разнообразных нозологиях и как ми- нимум различным функциональным резервом кишечника при разном уровне и объеме резекции. Одной из причин ме- таболических сдвигов после обширных резекций кишечни- ка является нарушение энтерогепатической циркуляции, что ведет к формированию билиарного сладжа, а в очень отдаленном периоде - образованию желчных камней. Возмож- ности воздействия фармаконутриентных добавок в структу- ре нутритивного лечения, направленного на профилактику нарушений энтерогепатической циркуляции, до настоящего момента продолжают обсуждаться (Г.Адлер, 2001; T.Schütz, H.Lochs, 2009 и др.). Одна из групп таких гепатопротекто- ров - препараты урсодезоксихолевой кислоты - УДХК (наи- более действенной из желчных кислот - ЖК организма). Работ о влиянии этих препаратов в качестве фармако- нутриента при обнаружении дисфункций в системе энте- рогепатической циркуляции очень немного, однако ин- формация по данной проблеме достаточно актуальна. Именно этому важному разделу нутрициологии посвяще- на данная работа. Материал и методы Под наблюдением в МКНЦ с 2002 по 2015 г. находились 140 пациентов (из них 35 пациентов оценены ретроспек- тивно) с метаболическими последствиями обширных ре- зекций кишечника в разные сроки после операций (сроки для наблюдения в динамике определены в 1 мес и 1 год после операции). Всасывание и усвоение нутриентов при этом определялось, несомненно, адаптивными возможно- стями оставшейся культи кишечника (ее длиной и пищева- рительно-всасывательной состоятельностью), что и явля- лось ключевым моментом в формировании дальнейшей тактики. Всем пациентам в клинике выполнялись тради- ционные клинико-лабораторные, биохимические и ин- струментальные методы обследования в соответствии с нозологией и медицинскими стандартами. Сдвиги в били- арной циркуляции оценивали по Е.В.Головановой (2008 г.). Для оценки нутриционного статуса использовали методи- Таблица 1. Характер нозологий и выполненный уровень резекции кишечника Диагнозы, приведшие к операции (причины, при- ведшие к тонкотолстоки- шечной резекции) Уровень резекции Объем резекции Выраженность и ха- рактер нутриционных нарушений через 1 мес после операции Выраженность и ха- рактер нутриционных нарушений через 1 год после операции Травматическое повреждение кишечника Тонкокишечная Обширная тонкокишечная культя 55 см 3-4-я степень 2-3-я степень Спаечная кишечная непрохо- димость Частичная тонкокишечная, правосторонняя гемиколэктомия Сохранены более 2 м тон- кой кишки и левая полови- на толстой кишки 1-2-я степень 2-я степень Осложненное течение болез- ни Крона, осложнившееся перфорацией подвздошной кишки Частичная тонкокишечная Сохранены более 2 м тон- кой кишки и толстый ки- шечник 2-3-я степень 1-2-я степень Осложненное течение болез- ни Крона, осложнившееся стриктурой подвздошной кишки Частичная тонкокишечная Сохранены более 2 м тон- кой кишки и толстый ки- шечник 2-я степень 2-я степень Лейомиома тонкой кишки Частичная тонкокишечная Резекция тонкой кишки, сохранены более 2 м тон- кой кишки и толстый ки- шечник 2-3-я степень 2-я степень Рак толстой кишки (рак восхо- дящего отдела толстой кишки, умеренно дифференцирован- ная аденокарцинома Т3Nx М0) Резекция толстой кишки в объеме правосторонней геми- колэктомии Сохранены тонкий кишеч- ник и нисходящий отдел толстого 3-я степень 3-4-я степень Обширный тромбоз сосудов брыжейки тонкой кишки Резекция тонкой кишки Культя тонкой кишки 38 см 3-4-я степень 4-я степень Постлучевой стеноз тонкой кишки Резекция тонкой кишки Культя тонкой кишки более 2 м 2-3-я степень 3-я степень Дивертикул Меккеля Резекция дивертикула Культя тонкой кишки более 2 м 1-я степень 1-я степень Инвагинация тонкой кишки Резекция участка тонкой кишки Культя тонкой кишки более 2 м 1-я степень 0-я степень Постлучевой энтерит с пер- форацией Резекция участка тонкой кишки Культя тонкой кишки более 2 м 2-я степень 1-2-я степень Опухоль толстой и тонкой кишки Субтотальная резекция тонкой кишки, правосторонняя геми- колэктомия с соблюдением он- копринципов оперирования Культя тонкой кишки ме- нее 2 м, левая половина толстой кишки 3-я степень 3-я степень Семейный полипоз Колэктомия Весь толстый кишечник 2-я степень 2-я степень Множественный рак толстой кишки Колэктомия Весь толстый кишечник 3-я степень 4-я степень Болезнь Гиршпрунга Колэктомия Весь толстый кишечник 1-2-я степень 2-я степень Таблица 2. Ультразвуковые признаки пострезекционных нарушений органов пищеварительной системы в разные сроки после операций Признак Непосредственно после операции, % Спустя год после операции, % Диффузные изменения печени 48,0±12,4 46,0±7,7 Диффузные изменения поджелудочной железы 52,0±10,8 38,0±8,1 Деформация желчного пузыря 28,0±10,8 7,9±7,5 Желчнокаменная болезнь 12,25±6,1 15,9±2,6 Хронический холецистит 16,25±6,1 16,8±4,8 Холестероз желчного пузыря 0 2,6±2,6 Без патологии 24,75±9,8 10,5±5,0 ку определения параметров известного алиментационно- волемического диагноза (А.С.Ермолов, М.М.Абакумов, 1989). Все пациенты разделены на 2 группы: группа, получавшая стандартный пакет нутриционной поддержки в послеопера- ционном периоде и в течение 1 мес после операции, и груп- па, которой обеспечивали модифицированную нутрицион- ную программу на основе коррекции содержания энтераль- но вводимых ЖК. Данные наблюдений в динамике (1, 3, 10-е сутки) заносили в реестр, спустя 1 год наблюдаемые па- циенты приглашались для контрольного обследования или обращались сами с характерными жалобами (при выявле- нии метаболических нарушений и симптомов холестаза данные о таких пациентах также заносили в реестр для последующей обработки). Статобработку проводили с по- мощью специального статистического пакета Biostat; досто- верность различий между сравниваемыми группами оцени- вали по t-критерию Стьюдента c учетом поправки Бонфе- ронни (статистический пакет, рекомендованный Всемир- ной организацией здравоохранения, EpiInfo 5.0). Характер нозологий, выполненный уровень резекции кишечника и выраженность нутритивных нарушений приведены в табл. 1. Все обследованные и пролеченные больные имели воз- раст от 18 до 88 лет (в основном средний и пожилой воз- раст). Результаты и обсуждение У всех пациентов выявлены нутриционные расстрой- ства разной степени тяжести. При этом в большинстве слу- чаев после обширных резекций кишечника возникали осложнения, связанные с образованием желчных камней (в 8% случаев), холестаза (в 12% случаев). Иными словами, в биохимических данных выявлялась тенденция к повыше- нию аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансфе- разы, содержанию билирубина в плазме крови. Отмечено также повышение активности ферментов, характеризую- щих холестаз, - щелочной фосфатазы и -глутамилтранс- пептидазы практически в 1,3-1,5 раза. Липидный спектр сыворотки крови при этом выглядел следующим образом: уровень холестерина составлял 8,3±1,4 ммоль/л, триглице- риды 3,1±0,3 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) 4,3±1,1 ммоль/л, липопротеиды высокой плотно- сти (ЛПВП) 0,75±0,2 ммоль/л. Данные ультразвуковых ис- Таблица 3. Эффективность нутриционной коррекции после обширных резекций кишечника в отдаленном периоде у больных с ме- таболическими нарушениями при использовании программы с введением фармаконутриентной добавки, влияющей на энтероге- патическую циркуляцию Сроки наблюдения Ранний послеоперационный период Через 1 год после операции (контрольный визит) Традиционная коррекция Модифицированная программа Традиционная коррекция Модифици- рованная программа Исследуемые параметры 1 сут 3 сут 10 сут 1 сут 3 сут 10 сут Белок плазмы, г/л 49±0,01 51±0,03 59±0,01 49,4±0,1 53±0,02 640,04 64±0,03 72±0,03 Альбумин, г/л 28±0,05 28,4±0,01 32±0,02 28±0,03 29,3±0,01 36±0,01 30±0,03 40,1±0,02 Глюкоза плазмы, ммоль/л 6,0±0,01 6,1±0,02 7,1±0,01 6,0±0,03 5,9±0,05 5,9±0,03 6,3±0,04 6,1±0,01 Холестерин, ммоль/л 5,6±0,03 5,7±0,03 5,9±0,05 6,1±0,01 5,9±0,01 4,0±0,01 8,3±0,03 6,2±0,02 Триглицериды, ммоль/л - - - - - - 3,1±0,3 1,2±0,4 ЛПНП - - - - - - 4,3±1,1 2,1±1,0 ЛПВП - - - - - - 0,7±0,2 1,1±0,4 Энергопотребности, ккал/сут на 70 кг массы 2350±0,05 2320±0,01 2320±0,03 2400±0,04 2200±0,04 2100±0,02 2400±0,05 2380±0,07 ИМТ, кг/м2 16,7±0,02 16,9±0,01 17,8±0,02 16,3±0,02 16,6±0,01 18,1±0,03 17,1±0,04 18,4+ 0,05 18,0±0,01 Содержание жира в орга- низме, % 13,4±0,03 13,5±0,02 14,7±0,02 14,2±0,03 14,2±0,02 15,0±0,01 14,9±0,01 18,0±0,01 следований (УЗИ) согласуются с результатами биохимиче- ских наблюдений (табл. 2). Такие изменения могут быть связаны с изменением со- отношения солей ЖК в желчи. Известно, что ЖК в физио- логических условиях (в норме) синтезируются в микросо- мах, конъюгируются с таурином или глицином и выде- ляются в желчь в виде холевой и хенодезоксихолевой кис- лот (первичные ЖК), откуда под влиянием холецистоки- нина попадают в двенадцатиперстную кишку. Здесь начи- нается путь эмульгации жиров и участия их в липидном обмене. Далее по всей длине тонкой кишки происходит пассивное всасывание незначительного количества ЖК, кроме подвздошной кишки, где всасывается активно 80% ЖК. Невсосавшиеся ЖК (около 16%) проходят ниже (в тол- стую кишку), где подвергаются процессу деконъюгации ферментами кишечной микробиоты. Незначительная часть деконъюгированных ЖК также всасывается, но боль- шая их часть превращается в дегидрохолевую и литохоле- вую кислоты (вторичные ЖК), которые тоже всасываются в толстой кишке (пассивно) и затем попадают в печень, чтобы повторить цикл энтерогепатической циркуляции снова. Потери с калом составляют 2-5% ЖК. В сутки вы- полняется 5-10 циклов энтерогепатической циркуляции (В.А.Алмазов и соавт., 1999), обеспечивающих экономию количества ЖК в организме, так как печень не в состоянии обеспечить синтез суточных норм ЖК (она в норме синте- зирует лишь 0,2-0,6 г ЖК в сутки, в то время как за счет эн- терогепатической циркуляции в желчь выделяется 25-30 г ЖК в сутки). Следовательно, недостаточность ЖК может быть связана: а) с первичным уменьшением их синтеза (заболевания печени); б) с нарушением энтерогепатической циркуляции; в) с нарушением механизмов обратной связи, регули- рующих их синтез. В норме при уменьшении уровня ЖК, участвующих в эн- терогепатической циркуляции, происходит активация их синтеза печенью до достижения нормального уровня. При изучении клинико-нутриционных параллелей установле- но, что при последствиях обширных резекций кишечника не образуются вторичные ЖК в достаточном количестве, не обеспечивая формирование полноценной энтерогепа- тической циркуляции и регуляции (C.Gruy-Kapral, K.Little, J.Fordtran и соавт., 1999; D.Lobo, 2008; P.Jeppesen, 2013; J.Thompson, 2005 и др.). Пул кишечной микробиоты оказы- вается также малоактивным ввиду укорочения кишечной поверхности (М.Д.Ардатская, 2003; Л.Н.Костюченко, 2012; M.Caldarini, S.Pons, D.D’Agostino и соавт., 1996; J.Nicholson и соавт., 2008; H.Jiang и соавт., 2010 и др.). По этой же причине несостоятельной оказывается и обратная связь, регулирую- щая синтез ЖК, так как структуры, участвующие в гормо- нальной регуляции, также могут оказаться в зоне удаленно- го отрезка кишечника (Ю.В.Балтайтис, 1990; В.А.Ривкин, А.С.Бронштейн, С.Н.Файн, 2001; Г.К.Жерлов, С.Р.Баширов, А.И.Рыжов, 2004; М.Д.Дибиров, В.С.Акопян, 2008; S.Christl, W.Scheppacb, 1997; A.Buchman, J.Scolapio и соавт., 2009; H.Ji- ang, Q.Guo, H.Zhang и соавт., 2010 и др.). Учитывая приведенные выше сведения, нами в структуру нутриционной поддержки вводились стимуляторы микро- биоты (мукофальк по 5 г на прием, т.е. по 1 саше 1-2 раза в сутки растворяли и вводили в составе принимаемого ра- циона) и заместительная коррекция ЖК (УДХК до 200 мг/сут, растворенная в объеме суточного рациона). Результаты приведены в табл. 3, в которой дана инфор- мация о пациентах, поступавших в стационар для коррек- ции нутриционных нарушений спустя 1 год после перене- сенной операции. Эти пациенты представляли собой две группы: получавшие традиционную коррекцию (группа контроля) и получавшие усовершенствованную нутри- ционную поддержку, т.е. с введением в структуру нутри- ционной программы мукофалька и УДХК (группа наблю- дения). Как видно из табл. 3, выявлено положительное влияние УДХК на липидный спектр крови в виде нормализации имевшейся дислипидемии, а именно: достоверно (р<0,05) снизились уровни холестерина и триглицеридов, уровни ЛПНП и ЛПВП имели тенденцию к нормализации (р>0,05). Очевидны достоверные преимущества модифицирован- ной схемы и по характеристикам алиментационно-воле- мического диагноза: быстрее восстанавливались парамет- ры общего белка, альбумина, наблюдалась тенденция к ро- сту массы тела. При этом уровень глюкозы оставался в пре- делах физиологических колебаний. Показательно и сохра- нение индекса литогенности желчи на близком к норме уровне (0,9-0,93) в течение 1-го года наблюдения у паци- ентов, длительно получавших модифицированную нутри- ционную коррекцию (наличие сладжа, неоднородности желчи верифицировалось по данным УЗИ). При этом кли- нико-лабораторные параметры оставались в допустимых пределах (табл. 4). Таким образом, при проведении нутриционной коррек- ции у больных, перенесших обширные резекции кишечни- ка, наблюдаются (в зависимости от уровня и объема вмеша- тельства разной выраженности), разные по выраженности, но типичные клинико-нутриционные (метаболические) нарушения (Л.Н.Костюченко, 2013). В результате развив- шихся последствий объемных операций на кишечнике на- рушаются разные виды обмена, в том числе и обмен ЖК, Таблица 4. Клинико-лабораторные параметры пациентов в разные периоды после сочетанной резекции кишечника (M±m) Показатели Норма Сочетанная обширная резекция кишечника Послеоперационный период Спустя 1 год после операции Билирубин, мкмоль/л 3,4-21,0 16,1±1,9 17,6±1,7 Натрий, ммоль/л 136,0-146,0 140,9±0,7 140,8±0,6 Калий, ммоль/л 3,5-5,1 4,2±0,1 4,3±0,09 Кальций, ммоль/л 2,2-2,7 2,4±0,06 2,4±0,03 Железо, мкмоль/л* 10,7-32,2 11,2±1,7 10,3±1,6 Хлор, ммоль/л 98,0-106,0 104,7±1,2 105,9±0,8 Креатинин, мкмоль/л 58,0-96,0 76,2±3,1 90,9±8,1 Общеклинические показатели Гемоглобин, г/л* 12,0-16,0 12,4±4,1 11,3±5,7 Эритроциты, 106/мм3 3,9-4,7 3,9±0,2 3,9±0,2 Гематокрит, % 35,0-47,0 37,8±1,5 38,2±1,9 Лейкоциты,103 /мм3 4,0-9,0 5,8±0,4 6,3±0,3 *p<0,05. связанный с выпадением функционально значимых отрез- ков кишечника. При проведении нутриционного лечения у таких больных целесообразно в его структуру вводить кор- ректоры микробиоты и препараты УДХК в стандартных те- рапевтических дозировках. Это приводит к более полной утилизации липидов и в целом к более быстрому восста- новлению нутриционного статуса даже в отдаленном пе- риоде после обозначенного оперативного вмешательства. При этом механизм действия УДХК, по-видимому, обуслов- лен способностью содержащейся в нем УДХК замещать токсичные эндогенные ЖК на нетоксичные с дозозависи- мым изменением их соотношения в желчи: УДХК становит- ся основным компонентом (более 50%), тогда как содержа- ние хенодезоксихолевой, дезоксихолевой, холевой кислот существенно снижается. Кроме того, известно, что УДХК способствует частичному торможению всасывания ЖК в кишечник, следствием чего является формирование гидро- ксильного (нетоксичного) их пула (Е.В.Голованова, 2012). Обладая способностью хотя бы частично восстанавливать энтерогепатическую циркуляцию путем заместительной коррекции, УДХК таким образом, введенная в структуру нутриционного лечения, способствует удерживанию ин- декса массы тела (ИМТ) на допустимых значениях, способ- ствует нормализации белка, липидных компонентов плаз- мы крови, росту содержания жира в организме. Выводы Совершенствование программы нутриционной коррек- ции для пациентов, перенесших обширную резекцию ки- шечника, требует наблюдения не только за состоянием белково-энергетического обмена, в том числе липидным спектром плазмы, но и за параметрами, характеризующи- ми причины нарушений этого обмена. При выявлении от- клонений в спектре ЖК от нормы целесообразно введение фармаконутриентных добавок в виде корректоров энте- рогепатической циркуляции.

About the authors

L. N Kostyuchenko

Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Department of Health of Moscow

Email: aprilbird@rambler.ru
111123, Russian Federation, Moscow, sh. Entuziastov, d. 86

T. N Kuzmina

Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Department of Health of Moscow

111123, Russian Federation, Moscow, sh. Entuziastov, d. 86

O. A Smirnova

Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Department of Health of Moscow

111123, Russian Federation, Moscow, sh. Entuziastov, d. 86

References

Supplementary files